Kongressrapport från årets EACS-möte

Årets EACS-möte (European AIDS Clinical Society) samlade över 3 500 delegater från totalt 93 länder. Under kongressen talade man om att life expectancy för välbehandlade HIV-positiva fortfarande är något lägre än för HIV-negativa, men ökar.

Samsjuklighet och åldrande är dock viktigast att fokusera på för
att life expectancy skall närma sig normalbefolkningen.

Årets ”milestone”, the big news of the year, var START-studiens avblindande i maj 2015 som efter tre års resultat visar att tidig antiretroviral behandling (ART) minskar risken för allvarlig sjukdom och död (såväl AIDS som non-AIDS orsakad) med cirka 60 procent. Mortaliteten för gruppen som startade vid CD4 350
var 1,77 gånger högre. START-studien har därmed slutligen
slagit fast att alla HIV+ har nytta av behandling.

I START-studien randomiserades över 4 600 patienter i 35 länder med CD4>500 till att antingen starta ART omedelbart eller vänta tills CD4 sjunkit till 350.
Dessa resultat ändrar nu ”guidelines” i hela världen. Tidigare guidelines har rekommenderat ART först när CD4 sjunkit under 500, eller i vissa länder (exempelvis UK) så lågt som till 350. Det nya i år är att såväl WHO som ECAC (guidelines 8.0; www.eacsociety.org) rekommenderar ART till alla HIV-positiva oavsett CD4-värde, så fort diagnosen är ställd.
WHO:s mål för 2020 i ”behandlingskaskaden” är 90-90-90, det vill säga 90 procent av alla HIV+ skall ha upptäckts, 90 procent av dessa ska ha startat ART och 90 procent ska ha ”icke mätbart” HIV i blodet, vilket innebär att 73 procent av alla HIV+ har icke mätbart virus i blodet. Det är viktigt att varje land tar reda på sin behandlingskaskad, och Sverige är ett av få länder (eventuellt det enda) som redan uppnått 90-90-90.

Epidemiologi

Idag är bedömningen att det finns drygt 37 miljoner HIV+ i världen, varav cirka hälften inte känner till sin infektion - det vill säga bara 50 procent är diagnosticerade. 80 procent av nya infektioner kommer från icke diagnosticerade och 50 procent från icke diagnosticerade med primärinfektion som har hög smittsamhet.
15 miljoner står på ART och två miljoner startar ART varje år, men samtidigt upptäcks cirka 1,5-2 miljoner nya HIV-fall varje år.
I 76 länder är ”same sex practices” kriminaliserat, i sju länder med dödsstraff. I Östeuropa dominerar ”unsafe injections” som smittoorsak, i Västeuropa sex mellan män som har sex med män (MSM). Bedömningen är att endast 23 procent av alla HIV+ får ART i östra EU (att jämföras med 50 procent i SubSahara).

I Ryssland är fortfarande tillgången till ART skrämmande låg och man bedömer att endast nio procent av alla HIV+ har effektiv behandling. Man hade 723 000 kända HIV-fall i slutet av 2014 och HIV-prevalensen kan vara så hög som en procent eller ännu högre. Antal HIV-tester minskar dock. Den som testas positiv riskerar att förlora sin bostad och arbetet, men kan ändå inte räkna med att få ART. Det sker en undertestning och underrapportering bland MSM. Tuberkulos är ett stort problem i Ryssland och Östeuropa med multiresistens hos närmare 50 procent av isolaten.
Välbehandlad HIV bedöms idag som försumbart smittsam, under förutsättning att det inte finns någon annan sexuellt överförd infektion (STD).

Även om andelen ”late testers”, (def: CD4 under 350 vid HIV-diagnos) har minskat, utgör dessa fortfarande nästan hälften av alla nya HIV-fall i Europa. Äldre kvinnor är överrepresenterade i denna grupp. Ingen tänker på HIV i denna grupp (”grandmothers don´t have HIV”).

Co-morbiditet

Även välbehandlad HIV innebär högre risk för hjärt- och kärlsjukdomar (CVD), leversjukdom, nedsatt njurfunktion, osteopeni/osteoporos, icke AIDS orsakad cancer och CNS-sjukdomar. HIV skadar tidigt tarmens immunsystem och orsakar ”leaky gut” med mikrobiell translokation och toxiska produkter i blodet som aktiverar monocyter, makrofager och CD8-lymfocyter. Detta orsakar en kronisk låggradig inflammation med immunaktivering. HsCRP, en mycket god markör för (men inte orsak till) låggradig inflammation, är kopplad till hjärtinfarktrisken hos friska män. Statiner sänker hsCRP och CVD risken. Ju lägre CRP desto lägre risk.

Det föreligger cirka tvåfaldig ökning av risk för CVD vid HIV. Framingham algoritmen underestimerar risken bland HIV+. I cohortstudier har man funnit en kumulativt ökad risk för hjärtinfarkt med tiden på proteashämmare och en on/off ökad risk vid behandling med abakavir. Abakavir påverkar endotelet och ökar trombocytaggergationen genom att GP6 (glucoprotein 6, en receptor för kollagen på trombocterna, som har stor betydelse för kollagenorsakad trombocytaggregation) fastnar på trombocyterna. Inga andra HIV-läkemedel har kopplats till överrisken för CVD. Ökad förekomst av traditionella riskfaktorer i kombination med den låggradiga kroniska inflammationen bidrar också till den ökade risken, som finns även vid obehandlad HIV.

Huruvida CVD-risken kan minskas genom primär prevention med en statin kommer att undersökas i en stor amerikansk NIAID-sponsrad, randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad femårsstudie (REPRIVE) av 6 500 lågriskpersoner. Det pågår vidare studier med lågdos metotrexat för att minska IL6/CRP pathway. Man har noterat skyddseffekt mot hjärt-kärlsjukdom med metotrexat hos reumatiker.

Den välgjorda Holländska agehiv-studien fann att hypertoni var kopplat till HIV (OR 1,6) men sambandet blev svagare när man korrigerade för W/H ratio. Lägre höftomfång var kopplat till tidigare behandling med det toxiska läkemedlet Zerit (d4T), som inte används längre, men vars lipoatrofiska effekt förefaller finnas kvar under många år efter utsättandet. Även endstage leversjukdom är kopplad till tidigare behandling med Zerit (d4T).

”Frailty”, det vill säga allmän skröplighet, är överrepresenterat hos HIV+ och predikterar fallolyckor, sjukhusvård och mortalitet.
Ett multidisciplinärt synsätt rekommenderas vid vård av den åldrande HIV-patienten. En viktig målsättning är att förebygga ”frailty”.  Även depression är vanligt och viktigt att screena för.

STD hos MSM

Såväl HIV som andra sexuellt överförda infektioner ökar bland MSM i Västeuropa. Mindre rädsla för AIDS/HIV och ökat användande av droger (crystal methamphetamine; GHB/GBL och mephedrone) i samband med sex (så kallad ”chemsex”) bidrar till denna utveckling i Europas storstäder. Droger släpper hämningar och tar bort förmågan till sexuell försiktighet. Ju mer droger desto mer riskabelt sex. Modern STI/HIV prevention bland MSM bör ha fokus på droganvändande. Vissa HIV-läkemedel interagerar med drogerna och kan till exempel göra GHB mer toxiskt.
Den berömda ”helautomatiserade” STI-mottagningen på 56, Dean Street i London, som ger provsvar inom sex timmar på mobilen, testar 400 MSM/dag och upptäcker cirka 500 nya HIV+ varje år, fem procent av besökarna har en aktuell STI.

EACS nya guidelines 8.0

2014 års EACS-guidelines innehöll tretton olika rekommenderade kombinationer vid behandlingsstart, nu rekommenderas bara sex kombinationer, varav fyra innehåller en integrashämmare. Efavirenz, där patentet nyligen gått ut, rekommenderas inte längre på grund av CNS-biverkningar. Detta kan te sig märkligt eftersom efavirenz fungerar ypperligt om patienter med anamnes på depression och annan psykiatrisk problematik selekteras bort från början.

Det pågår också lovande studier där man minskar efavirenzdosen till 400 mg, vilket preliminärt verkar ge bibehållen effekt med mindre CNS-biverkningar.
Det enda läkemedlet ur NNRTI-gruppen som finns med i 2015 års guidelines är Eviplera, men endast till patienter med HIV-RNA200. Något märkligt kan tyckas eftersom svikt på Eviplera gör att hela NNRTI-gruppen blir ”körd”.  Den enda proteashämmaren i 2015 års guidelines är Prezista, i kombination med Truvada. 
Det behövs mer data avseende integrashämmarna när det gäller graviditet.
José Gatell, conference co-chair, presenterade en cost-effectiveness undersökning som visade att Kivexa + efavirenz hörde till de mest kostnadseffektiva kombinationerna, men den var således inte med i årets guidelines.

Första studien för enbart kvinnor

Den så kallade WaVE-studien har jämfört Stribild (integrashämmare) med Atazanavir + Truvada till läkemedelsnaiva kvinnor. Denna Gileadsponsrade, randomiserade, dubbelblind, 48 veckors, fas 3 studie är den första som riktas enbart till kvinnor. 575 kvinnor deltog. Det gick bättre för Stribild-armen med 87 procent (vs 81 procent för Atazanavir-armen) hade icke mätbart HIV-RNA. Ingen utvecklade resistens i Stribild-armen, tre i Atazanavir-armen. 1,7 procent vs 6,6 procent avbröt på grund av biverkningar, fler i Atazanavir-armen.

Nya läkemedel

Ett problem med tenofovir (som ingår i Truvada) är långtidstoxicitet på njure och skelett. En prodrug till tenofovir, tenofovir alafenamide fumarat (TAF), ackumuleras inte i njurceller och ger lägre plasmanivå. En 96 veckors fas 3 studie har visat mindre påverkan på njure och skelett med bibehållen antiviral effekt med TAF.
TAF kommer först att bli tillgängligt i den fasta kombinationen med integrashämmaren elvitegravir, Stribild-TAF. I pipeline finns en del andra nya läkemedel, till exempel CCR5-blockaren Cenicriviroc, maturation inhibitors och CD4 attachment inhibitors.

Möjlig "new strategy"

Hos naiva patienter finns nu flera studier som visar att en proteashämmare + 3-TC (det vill säga endast två läkemedel till skillnad mot den traditionella ”trippelbehandlingen”) är tillräcklig, exempelvis Kaletra+3-TC (Pedro Kahn) med 88,3 procent vs 83,7 procent effekt efter 48 veckor i dual resp trippelgrupperna som innefattande totalt over 400 patienter.
Fördelen är att man slipper monitorera njure och skelett. Kanske en möjlig ”new strategy”.
I PADDLE-studien har samma grupp studerat integrashämmaren dolutegravir + 3-TC i små öppna pilotstudier till patienter med RNA
Studier av välbehandlade patienter har visat att byte till Atazanavir + 3-TC fungerar lika bra som fortsatt trippelbehandling.
Byte till monoterapi med proteashämmaren Darunavir hos patienter på effektiv ART har inte visat lika bra effekt. I den så kallade PROTEA-studien var monoterapi sämre än fortsätt trippelbehandling (86 procent vs 95 procent hade icke mätbart HIV-RNA efter 24 veckor). För patienter med CD4 nadir >200 gick det dock lika bra i bägge grupperna: 95 procent vs 94 procent. Man såg inga primära proteashämmar-mutationer hos dem med mätbara virusnivåer.

I den engelska så kallade PIVOT-studien omfattades 587 välbehandlade patienter som randomiserades till antingen monoterapi med proteashämmare eller fortsatt trippelbehandling. Här var behandlingssvikt mycket vanligare i mono-armen: 35 procent vs tre procent efter i snitt 44 månader. Alla patienter med svikt svarade bra på tillägg av två nukleosidanaloger. Ett observandum är att fler patienter avled i mono-armen.

Byte till integrashämmaren dolutegravir tillsammans med 3-TC eller som monoterapi visade lovande resultat. Endast 1 av 33 patienter hade låggradig viremi, cirka 100 cop/ml, dock utan att utveckla resistens, efter byte till dolutegravir som monoterapi. Toleransen var god och blodfetterna förbättrades. Dolutegravir monoterapi till behandlingserfarna med nedtryckt RNA fungerade således och bör studeras vidare i väl utvalda grupper. Det framhölls att vi bör förfina metoderna för att välja ut lämpliga patienter till sådan förenkling (till exempel med superkänsliga mätningar av cellbundet HIV-DNA).

Injektionsbehandling var fjärde vecka med depotpreparat (integrashämmaren cobategravir + rilpivirin) studeras men inga resultat har presenterats ännu.

PrEP (pre-expositionsprofylax)

Efter att tre studier (i allmänhet Gileadsponsrade) har visat över 80 procent skydseffekt hos HIV-negativa med Truvada, taget innan sex (under förutsättning att man verkligen tar tabletterna) råder stor entusiasm på många håll för detta sätt att bedriva HIV-prevention bland högriskgrupper. PrEP har funnits i USA i tre år, men är ännu inte godkänt i EU. Kontinuerligt intag och intag ”on demand” (två tabletter 2-24 timmar före sex och en tablett 24 och 48 timmar efteråt) verkar lika effektivt. I senaste WHO- och EACS-guidelines rekommenderas PrEP till MSM med många partner som fortsätter att ta risker.

För oss i Sverige är detta ett nytt, och något provocerande, sätt att tänka när det gäller HIV-prevention som kräver nytänkande (”PrEP is not for life. Buys time for behaviour change. Not for life”) och en annorlunda diskussion (som någon talare uttryckte sig:”What´s wrong with condoms?”).
Europeiska myndigheter utreder PrEP, eventuellt blir detta klart under 2016. Till dess köper många PrEP lagligt via internet.