Allergenspecifik immunterapi, ASIT

Definition

• Allergenspecifik immunterapi, ASIT, kallades tidigare för hyposensibilisering.
• Innebär att en allergisk patient får subkutana injektioner eller tabletter med gradvis ökande mängd specifika allergener:¹
  • Dosökningen pågår tills man nått en dos, så kallad underhållsdos, som ökar patientens tolerans mot allergenet över tid och därmed begränsar symtomen på allergisk sjukdom

Allergenvaccin

• Proteinerna och glykoproteinerna som används vid immunterapi med allergener har extraherats från material som pollen, mögel, päls och insektsgift och därför kallas dessa för allergenextrakt.
• Det finns också allergenprodukter mot gräspollen och husdammskvalster som kan ges peroralt.
• WHO har föreslagit att ersätta beteckningen allergenextrakt med allergenvaccin, eftersom allergenimmunterapi är en behandling som påverkar immuniteten på samma sätt som vaccin gör.²

Aktuella indikationer

• Allergisk rinit, konjunktivit eller astma hos patienter med träd- och gräspollen, hund-, katt- och husdammskvalsterallergi:^3-4
  • Om patienten inte uppnår tillräcklig symtomlindring med exponeringsreducerande åtgärder och optimal antiinflammatorisk behandling
• Överkänslighet mot insektsstick:⁵
• Bör erbjudas barn och vuxna med allmänna reaktioner som omfattar andnings- och cirkulationsorganen
• Kan erbjudas vuxna med allmän reaktion i form av urtikaria, i synnerhet vid känd eller misstänkt koronar hjärtsjukdom
• Effekten vid atopisk dermatit är motstridig.¹

Kontraindikationer

• Baseras på patientens förmåga att överleva en systemisk allergisk reaktion:
  • Kronisk lungsjukdom med FEV₁ <70 % av förväntat värde
  • Behandling med betablockerare
  • Allvarlig hjärt-kärlsjukdom ger en ökad mortalitet vid anafylaxi
  • Okontrollerad hypertoni
  • Svikt i ett vitalt organ
• Patienter som inte kan följa behandlingsupplägget.
• Allvarlig atopisk dermatit eller astma som inte är under kontroll.⁶
• Mångårig astma med irreversibla förändringar i bronkerna.
• Immunologiska sjukdomar (till exempel autoimmunsjukdomar, immunbristtillstånd).
• Malignitet.
• Graviditet:
  • Att påbörja immunterapi under graviditet rekommenderas inte⁷
  • Underhållsbehandling kan fortsätta men man ska inte öka dosen

Relativa kontraindikationer

• Individuell bedömning där konsekvenserna av att inte ge specifik immunterapi måste vägas mot risken för biverkningar från specifik immunterapi.

Verkningsmekanismer

• Den biologiska effekten visas genom minskad bronkial, nasal, okulär och kutan reaktivitet.
• Det innebär att den mängd av allergenet som behövs för att utlösa en allergisk reaktion ökar:
  • Frisättningen av allergiska mediatorer minskar och tillströmningen av inflammatioriska celler avtar
• Effekterna är allergenspecifika och beror sannolikt på flera förhållanden.
• Blockerande IgG4-antikroppar verkar kunna binda antigenerna innan de når IgE-molekylerna på mastcellernas och de basofila granulocyternas yta. På så sätt blockeras den allergiska reaktionen.
• Allergivaccineringen verkar ge en förskjutning i balansen mallen CD4-positiva Th1- och Th2-celler till fördel för de förstnämnda.
• Th1-celler hämmar syntesen av IgE-molekyler genom att det bildas interferon-gamma och interleukin-2, -3 och -12.
• Det bildas IgE-modulerande CD8-positiva T-celler.
• Antalet mastceller och eosinofila granulocyter minskar. Det gör även deras frisättning av medierande ämnen.
• Toleransutveckling i perifera T-celler:
  • Sannolikt en central del i en framgångsrik allergivaccinering
  • Det innebär en hämmad respons i form av minskad celldelning och minskad cytokinrespons efter kontakt med huvudallergenet
  • I det sammanhanget har man påvisat en T-cellsubtyp som är olik Th1 och Th2. Den har fått benämningen Treg-celler
  • Tillsammans med Th1-cellerna kan Treg-cellerna hämma en allergisk Th2-cellsrespons
  • Ökad produktion av interleukin-10 och transformerande tillväxtfaktor-ß (TGF-ß) i antigenspecifika T-celler är centralt⁸

Effekter

• Allmänt:
  • Minskar allergisymtomen och läkemedelsanvändningen^9-11
  • Gör patienten mindre känslig för allergener i hud, ögon, näsa och bronker, och ger mindre specifik och ospecifik hyperreaktivitet i luftvägarna och färre sena astmatiska reaktioner¹²
  • Bland patienter som inte uppnådde effekt med läkemedelsbehandling gav subkutan gräspollenimmunterapi över 60 % minskning av symtomen och läkemedelsanvändningen efter mindre än ett års behandling¹³
  • Sublingual immunterapi har visat god effekt på allergisk rinit¹⁴ och en något mindre säker effekt på allergisk konjunktivit:¹⁵
  • En metaanalys från 2015 visade också statistiskt signifikant effekt, men denna effekt bedöms som kliniskt irrelevant¹⁶
• Förhindrar progression:
  • Fynd i studier indikerar att immunterapi för allergisk rinit kan minska risken för senare utveckling av astma hos barn^17-18
  • Tidig behandling av barn som bara var allergiska mot husdammskvalster ledde till en minskad utveckling av allergi mot andra allergener:¹⁹
    • Tidig behandling med immunterapi kan alltså påverka sjukdomens naturliga förlopp i en gynnsammare riktning, något som gör att en del allergologer rekommenderar immunterapi tidigt i förloppet
• Kostnader:
  • Kostnaderna med en behandlingsregim som är baserad på immunterapi (i USA) har beräknats vara mycket lägre än med en regim som är baserad på enbart läkemedel²⁰
• Effektens varaktighet:
  • En studie visade bestående effekt i minst tre år efter avslutad injektionsimmunterapi som pågick i tre till fyra år⁹, medan andra studier har påvisat effekt i upp till sex år efter avslutad behandling²¹
  • Varaktigheten av den efterföljande kliniska effekten står i relation till själva behandlingstiden
  • Efter hand har det även kommit studier som visar på bestående effekt av peroral immunisering^22-23

Vaccinerna

• Standardisering:
  • Det ideala är om vaccinet är standardiserat med en definierad potens²⁴
  • Icke standardiserade vacciner varierar mycket i biologisk aktivitet
• Stabilisering av vaccinerna:
  • Förvaring i 4–8 ºC är också avgörande för att bevara den biologiska aktiviteten
• Hållbarhet:
  • Utgångsdatumet är viktigt att följa
• Beredningar:
  • Dessa extrakt är partiellt renade, biologiskt standardiserade och med definierat innehåll av huvudallergen
  • I huvudsak används i dag depåberedningar med tillsats aluminiumhydroxid, som också har en adjuvanseffekt
• Blandning av vacciner:
  • Om flera allergenkällor blandas i samma extrakt får bara extrakt från korsreagerande arter användas, till exempel en blandning av olika gräspollen

Sublingual terapi:

• Gräspollenallergi
  • Allergen, Phleum pratense pollen, för behandling av gräspolleninducerad hösnuva (rinit och konjunktivit) vid kliniskt relevanta symtom och dokumenterad diagnos (positivt hudpricktest och/eller specifikt immunglobulin) både för barn och vuxna^25-26
  • Dosering:
    • Munsmältande tablett som stoppas under tungan där den löses upp omedelbart
    • Behandlingen bör starta minst åtta veckor före förväntad pollensäsong för att kunna ha effekt, och fortsätter med en tablett dagligen i tre år
• Husdammskvalsterallergen:
  • Allergen, Dermatophagoides farinae och Dermatophagoides pteronyssinus, för behandling av ihållande måttlig/svår allergisk rinit mot husdammskvalster trots användning av symtomlindrande läkemedel hos vuxna (18–65 år) och ungdomar (12–17 år)

Förundersökningar

• Hudtester:
  • För att fastställa att patienten har allergi, utförs ett pricktest på IgE-medierad, så kallad typ 1-överkänslighet
  • Det sker genom att man för in små prickar med allergen under hudytan
  • En positiv pricktestsreaktion visar på förekomst av specifika IgE-antikroppar mot det testade allergenet och om detta stämmer med anamnesen är diagnosen klar
• Påvisning av antikroppar i serum:
  • Allergenspecifika in vitro-immunanalyser för påvisning av IgE-antikroppar är mindre känsliga än hudtester
  • Men de kan användas vid hudsjukdomar som kan störa hudreaktionen eller för patienter som inte kan göra ett uppehåll i medicineringen med exempelvis antihistaminer och perorala kortikosteroider som påverkar hudreaktionen
• Föreligger bronkial astma och/eller bronkial hyperreaktivitet?
  • Detta måste alltid dokumenteras
  • Förutom den kliniska undersökningen genomförs en lungfunktionsundersökning före och efter användning av beta-2-agonist
  • Dessutom bör man vid behov göra ett bronkreaktivitetstest med histamin eller metakolin eller indirekta bronkreaktivitetstester som mannitol- eller torrluftsprovokation på eller utan löpband
• Exponeringsreducerande åtgärder:
  • Dessa åtgärder ska ha genomförts så långt det är praktiskt möjligt innan man påbörjar den här typen av behandling
  • Under behandlingen måste man förhindra eller begränsa exponering av det aktuella allergenet och andra allergener som patienten eventuellt kan vara sensibiliserad mot i så hög grad som möjligt
  • Grundlig information om syfte, genomförande och säkerhetsåtgärder är nödvändigt för att säkerställa bästa möjliga patientefterlevnad

Vaccinering

• Vem vaccinerar?
  • Läkare med erfarenhet och kompetens inom allergologi, allergivaccinering, övervakning och behandling av komplikationer ska ha de formella ansvaret och bör finnas på plats där behandlingen ges
  • Det praktiska genomförandet kan eventuellt delegeras till en sjuksköterska med motsvarande intresse, erfarenhet och kompetens
  • Man bör ha ett noggrant standardiserat protokoll för att minimera risken för systemreaktioner
  • Patienten tillfrågas om pågående infektion, exponering för allergener, biverkningar efter föregående injektion samt göra en kontrollmätning av PEF (peak expiratory flow) inför varje behandlingstillfälle. Efter given injektion ska patienterna observeras minst 30 minuter
• Uppdosering:
  • Målet är att på ett säkert sätt nå högsta möjliga tolerabla dos, i regel motsvarande 100 000 SQ-E eller 100 µg allergen
  • Det finns två uppdoseringsscheman i Sverige: rush-uppdosering och konventionellt schema.
  • Rush-uppdosering:
    • Rekommenderas som standardmetod för uppdosering av pollen- och insektsallergi
    • Det innebär att man ger injektioner med halvtimmesintervall vid polikliniska konsultationer
    • Uppdoseringstiden är sju veckor
    • Alutard SQ-extrakt används
  • Konventionell uppdosering:
    • Används i de flesta fall i Sverige och är ett schema på 15–17 veckor.
    • Detta är lämpligt att använda om fler än ett allergen doseras upp, till exempel vid pälsdjur och kvalster, då risken för biverkningar är större.
  • Övergången från uppdoseringsbehandling till underhållsbehandling sker genom att underhållsdosen ges med gradvist ökande intervall – två, fyra och åtta veckor:
    • Efter det ges underhållsdosen var sjätte vecka (± 2 veckor)
• Underhållsdos:
  • Underhållsdosen är den vaccindos som uppfattas som terapeutiskt effektiv för var och en av de aktuella allergenerna
  • Den uppnås efter att man har administrerat elva doser med ökande koncentration med veckovisa intervall, vilket innebär att de flesta uppnår underhållsdosen efter cirka sju veckors behandling med rush-uppdosering
• Vaccinintervall:
  • Varje vecka fram till att underhållsdosen har nåtts
  • Underhållsdosen ges var sjätte vecka och maximal effekt nås inom tre till fem år
• Symtomförbättring:
  • Vissa patienter upplever tidigt en förbättring av symtomen men långtidseffekten verkar vara relaterad till den kumulativa dosen av vaccin som ges över tid
  • Efter ett år på underhållsdos bör en klinisk förbättring vara uppenbar²⁷
• Vaccinjusteringar:
  • Om intervallet mellan vaccineringarna blir för långt eller om patienten har symtom under allergisäsongen måste dosen minskas
• Vaccineringsställe:
  • Utsidan av överarmen i mitten mellan axel och överarm rekommenderas
• Upphöra med vaccinering:
  • När det gäller inhalationsallergener kan behandlingen i regel avslutas efter tre års underhållsbehandling. För insektssticksallergi rekommenderas minst fem års behandling⁹

Uppföljning

• Årlig utvärdering hos behandlande allergolog rekommenderas.
• Kontrollen bör omfatta följande:
  • Monitorera biverkningar
  • Bedöma effekten
  • Stärka patientens motivation att fullfölja behandlingen
  • Bedöma behovet av dosjusteringar

Säkerhetsåtgärder

• Biverkningar:
  • Även om risken är mycket låg kan det förekomma biverkningar
  • Amerikanska siffror visar att allvarliga systemiska reaktioner uppstod hos färre än 1 % och mortalitetsincidensen var lägre än 1 per miljon injektioner^6,28
• Lokaler och utrustning:
  • Allergivaccinering ska utföras i lokaler där patienterna kan övervakas
  • Det måste finnas omedelbar tillgång till akutrum med adrenalin för intramuskulärt (1 mg/ml = 0,1 %) och intravenös (0,1 mg/ml = 0,01 %) injektion, klara vätskor för intravenös infusion med övertryck, beta-2-agonister via nebulisator, dosspray med spacer eller pulverinhalator, glukokortikosteroider för peroral och/eller intravenös administrering och antihistaminer för peroral och/eller intravenös administrering
  • Det måste också finnas utrustning för intubation, syrgasmask och kanyler och sprutor för injektion av läkemedel
• Anafylaxiberedskap:
  • Nödvändig utrustning måste finnas tillgänglig och proceduren måste vara väl inövad²⁹
  • De allra flesta systemiska reaktionerna inträder inom 30 minuter efter injektionen och därför bör patienten inte lämna kliniken innan det har gått minst 30 minuter

Biverkningar

Lokal reaktion

• Förekomst:
  • Är vanlig, förekommer på injektionsstället, är IgE-medierad
• Symtom och tecken:
  • Yttrar sig som urtikaria, rodnad och klåda
  • Kommer i regel 20 till 30 minuter (akutreaktion) efter injektionen, men kan också komma cirka sex timmar (senreaktion) efter injektionen
• Behandling:
  • Om reaktionen återkommer ska man överväga premedicinering med ett antihistamin
  • Överväg dosjustering, särskilt vid sena reaktioner

Knutor

• Förekomst:
  • Uppträder på injektionsstället till följd av granulombildningen kring deponerat aluminium/allergen
• Symtom och tecken:
  • Yttrar sig som klåda, smärta, ömhet och hård svullnad
• Behandling:
  • Antihistamin

Systemisk akutreaktion

• Förekomst:
  • Sällsynt (<0,05–3,5 %)
• Symtom och tecken:
  • Yttrar sig bland annat som klåda i händer, fötter och hårbotten, urtikaria, angioödem, ökade respitoriska symtom (nasalt eller pulmonellt) och hypertoni
• Behandling:
  • Se tabell 2 och 3 i Svenska Föreningen För Allergologi (SFFA). Anafylaxi - Rekommendationer omhändertagande och behandling. 2015.

Systemisk fördröjd reaktion

• Symtom och tecken:
  • Astma, obehagskänslor, feber, led- och muskelsmärtor med mera från 6 till 24 timmar efter injektionen
• Behandling:
  • Diskutera med ansvarig allergolog
• Överväg:
  • att avsluta behandlingen om orsaken inte kan korrigeras
  • Vid återkommande feber, led- och muskelsymtom avslutas behandlingen

Patientinformation

• Vaccinering mot allergi

Animation

• Allergivaccinering