Allt fler behandlingsstrategier för patienter med typ 2-diabetes

Vid typ 2-diabetes beror glukosstegringen på en försämrad effekt av insulin i muskler, fettväv och lever (insullinresistens) i kombination med en nedsatt insulinsekretion från pankreas insulinproducerande cellöar, betacellerna. Studier visar att P-glukosvärdet stiger med en millimol var fjärde år, för patienter med typ 2-diabetes.

– Länge har man ansett att hälften av de drabbade kommer att behöva tilläggsbehandling med insulin inom tio år efter diagnos, säger docent Eva Toft som är överläkare vid Ersta sjukhus i Stockholm.

Metformin har länge varit förstahandsalternativet

Hon påpekar att behandling av typ 2-diabetes vanligtvis startar med att stödja förändring av patientens livsstil, såsom förbättrad kost, viktreduktion, ökad fysisk aktivitet och rökstopp. När det gäller farmakologisk behandling har metformin länge varit förstahandsalternativet. Ett läkemedel som minskar glukosnybildningen i levern via AMP-aktiverat proteinkinas, och som nyligen visades ha effekt på insulinfrisättningen vid måltid.

– Sulfonureider är andrahandsval enligt nationella riktlinjer och ges som tillägg eller i monoterapi vid kontraindikationer mot metformin eller vid svårigheter att fördra metformin. 

Dock finns en risk för hypoglykemier som kan bli svåra hos äldre eller dem med njursvikt.
De senaste tio, femton åren har det kommit flera nya glukossänkande preparat för diabetes typ-2. Merparten fungerar som tilläggsbehandling till metformin eller sulfonureider, men vissa användas även i monoterapi. Några av preparaten är DPP 4-hämmare, alfa-glukosidashämmare, GLP 1-analoger (glucagon-like petide-1) och SGLT2-hämmare.

Kräver viss insulinproduktion

GLP-1 är ett intestinalt peptidhormon, en så kallad inkretin, som insöndras till blodet vid måltid. GLP-1 stimulerar till betacellernas insulinsekretion och hämmar samtidigt glukagonsekretion från alfacellerna i pankreas. Sammantaget leder det till en sänkt glukosnivå. Vid typ 2-diabetes ses vanligtvis en reducerad effekt av peptidhormonet, påpekar Eva Toft.

– Analoger till GLP-1 injiceras subkutant och fungerar som tilläggsbehandling till metformin, sulfonureider och/eller basinsulin. Läkemedlet går att sätta in sent under sjukdomsförloppet, men för bästa effekt behöver patienten ha viss egen insulinproduktion.

Hormonet har en rad effekter utöver den i pankreas. Bland annat hämmas magsäckens tömningshastighet, mättnadskänslan ökar och aptiten minskar.

– Man hoppas även på gynnsamma kardiologiska effekter, säger Eva Toft.

Studier på djur har visat att GLP-1 kan aktivera insulingenen och därmed öka produktionen av insulin. Det finns även forskning som pekar mot att GLP-1 bidrar till större betcellsmassa i pankreas.

– Men om effekten är densamma hos människor är inte klarlagt.

Endogent GLP-1 inaktiveras redan några minuter efter sekretion. Det sker genom att enzymet dipeptidyl peptidas 4 (DPP-4) spjälkar bort två N-terminala aminosyror från peptidhormonet. Enzymet återfinns i många av kroppens vävnader, men effekten på GLP-1 sker främst i tunntarmens kärlbädd.

– Genom hämning av DPP-4 kan plasmakoncentrationen av endogent GLP-1 öka och flera DPP 4-hämmare har utvecklats. Behandlingen är i tablettform och kan kombineras med metformin, SU-preparat eller insulin. Men även här behöver patienten ha kvar viss insulinproduktion för att få bästa effekt av läkemedlet, säger Eva Toft.

Det finns dock biverkningar med inkretinbaserad behandling, främst av GLP-1 analogerna. En del patienter blir illamående, känner aptitlöshet och får diarréer.

– Antikroppsbildning mot GLP-1-agonister har visats. Men signifikansen av detta är fortfarande oklar, säger Eva Toft.

Långsammare glukosupptag

Även alfa-glukosidashämmare verkar specifikt på postprandiell glykemi, det vill säga måltidsreglerad glukosstegring. Behandlingen resulterar i ett långsammare glukosupptag.

– Preparatet hämmar alfaglukosidas, ett enzym som reglerar nedbrytningen av polysackarider till monosackarider vilka absorberas i tunntarmen.  Men när det gäller den HbA1c-sänkande effekten är alfa-glukosidashämmare mindre effektivt, jämfört med inkretinbaserad behandling. Fördelar med såväl alfaglukosidashämmare som inkretiner är den mycket låga risken för hypoglykemi och viktökning.

Det senaste tillskottet bland glukossänkare vid typ 2-diabetes är SGLT 2-hämmare. Här hämmas enzymet som förmedlar återupptaget av glukos till blodet från primärurinen. Plasmaglukossänkningen sker således genom glukosuri, vilket kan leda till ökad urinvolym och viss blodtryckssänkning.

– På grund av glukosurin är den vanligaste förekommande biverkan genitala infektioner. Som för alla nya preparat är uppföljning av effekt och bieffekter av stor vikt, säger hon.

Individanpassade behandlingar för diabetespatienter

Studier har visat att risken för komplikationer, såsom retinopati eller hjärtkärlsjukdom, minskar för varje millimol som HbA1c sänks hos diabetespatienten. En effektiv glukossänkande behandling bör därför sättas in i god tid, betonar Eva Toft.

– Ännu viktigare är dock att beakta sjukdomens samtliga uttryck och behandla blodfettsrubbning, hypertoni och sträva efter rökstopp. 

Hon berättar att mycket sker på forskningsfronten inom diabetes typ-2. Fokus ligger bland annat på att kartlägga sjukdomens olika undergrupper för att på så sätt kunna skräddarsy behandlingen.

– Jag tycker det är väldigt positivt. Fler individanpassade behandlingar behövs eftersom dagens glukossänkare inte har optimal effekt hos alla patienter.