Typ 2-diabetes mellitus

Definition av typ 2-diabetes

Det finns idag flera olika sätt att diagnostisera diabetes:

1. fP-glukos (kapillärt el venöst) ≥ 7,0 mmol/l vid två tillfällen är diagnostiskt alternativt kan ett patologiskt värde kombineras med högt HbA1c (punkt 2) eller ett högt icke fastande glukosvärde enligt punkt 3A eller 3B nedan
2. HbA1c ≥ 48 mmol/mol vid två tillfällen innebär en diabetes alternativt kan ett patologiskt värde kombineras med fasteglukos (punkt 1) eller ett icke fastande glukos enligt punkt 3A eller 3B nedan
3. förhöjt icke fastande P-glukos alternativt ett förhöjt P-glukos efter en peroral glukosbelastning (oralt glukostoleranstest, OGTT):
4. Icke-fastande P-glukos (kapillärt el venöst) ≥ 11,1 mmol/l och symtom på hyperglykemi
5. Peroral glukosbelastning (OGTT) med 2h kapillärt värde ≥ 12,2 mmol/l, venöst värde ≥ 11,1 mmol/l

Tydligt förhöjda GAD-antikroppar, klen C-peptid (<0,3 nmol/l eller < 0,7 nmol/l 45 minuter efter måltid) eller en uttalad viktnedgång vid debut är tecken som talar för typ 1-diabetes.

Vanligen, men inte alltid, föreligger också en stark hereditet för typ 2-diabetes. Obesitas och fysisk inaktivitet är starka predisponerande faktorer för utveckling av typ 2-diabetes.

Bakgrund och epidemiologi

Cirka 500 000 personer i Sverige lider idag av typ 2-diabetes. Många av dessa löper en ökad risk att dö i förtid till följd av komplikationer till sin diabetes – huvudsakligen på grund av kardiovaskulära sjukdomar (CVD), men njursvikt bidrar också. I USA, där diabetes är den fjärde vanligaste dödsorsaken, svarar CVD för 75 procent av den totala dödligheten hos patienter med typ 2-diabetes. Den kliniska betydelsen och konsekvenserna för folkhälsan av den höga frekvensen CVD hos patienter med typ 2-diabetes är omfattande, och förväntas öka ytterligare när typ 2-diabetes nu nått epidemiska proportioner i hela världen. Den senaste uppskattningen från International Diabetes Federation (IDF Diabetes Atlas, 9:th edition 2019) visar på en ökning av total diabetesprevalens från 463 miljoner (2015) till 700 miljoner (2045).

Personer med typ 2-diabetes har två till fyra gånger ökad risk för CVD jämfört med personer med normal glukostolerans. Det finns studier som likställer risken för CVD och/eller hjärtdöd hos typ 2-diabetiker med risken för icke-diabetiker med genomgången hjärtinfarkt. Fatala CVD-incidenter är upp till 70 gånger vanligare än fatala mikrovaskulära komplikationer hos dessa patienter. Eller omvänt, hela två tredjedelar av alla patienter som inkommer akut till sjukhus med koronarinsufficiens har diabetes eller nedsatt glukostolerans.

Makrovaskulära komplikationer vid typ 2-diabetes utgör en större risk hos yngre individer. Den relativa risken för död i kardiovaskulär sjukdom (diabetiker kontra personer med normal glukostolerans) avtar från ett värde på 3,6 i åldersgruppen 25-44 år till 1,5 i åldersgruppen 65-74 år. Eftersom kardiovaskulär risk således utgör ett tidigt inslag vid typ 2-diabetes, är det möjligt att även individer i början av trettioårsåldern kan ha utvecklat betydande CVD.

UKPDS-studien och senare Steno-2-studien har visat att det inte är tillräckligt att endast behandla hyperglykemin vid typ 2-diabetes för att minska morbiditet och överdödlighet. En multifaktoriell strategi är istället nödvändig, där man samtidigt behandlar övriga riskfaktorer. En viktig studie baserad på data från NDR (Nationella Diabetes Registret) visar att personer med typ 2-diabetes och som samtidigt har en optimal riskfaktorkontroll hade liten eller ingen förhöjd risk för akut hjärtinfarkt, stroke och död jämfört med den allmänna befolkningen. Intressant nog såg man här också att HbA1c var den starkaste prediktorn för stroke och akut hjärtinfarkt. Rökningen däremot var den starkaste riskfaktorn för död.

Etiologi och patogenes

Två grundläggande rubbningar karakteriserar typ 2-diabetes: rubbad insulinfrisättning och insulinresistens. Typ 2-diabetes utvecklas dock inte så länge insulinfrisättningen är tillräcklig omfattande. Genetisk forskning har visat att sjukdomen orsakas av ett samspel mellan ett stort antal gener. De flesta av dessa tycks ha betydelse för beta-celler och deras funktion. Insulinresistens tycks framför allt vara ett resultat av livsstilsfaktorer, såsom låg grad av fysisk aktivitet och högt energiintag, vilka sammantaget resulterar i övervikt. Således, finns både en ärftlig benägenhet för sviktande insulinfrisättning och ogynnsamma miljöfaktorer är risken överhängande för att man skall utveckla typ 2-diabetes.

Ålder är en också en viktig faktor vid utveckling av typ 2-diabetes: insulinfrisättning minskar med ökande ålder. Sannolikt förloras en del av de insulinproducerande beta-cellerna från pankreas, men det kan inte ensamt förklara en minskad insulinproduktion. Forskning har visat förekomst av amyloid i de langerhanska öarna men huruvida detta skadar beta-celler är inte klarlagt. De gener man har kunnat koppla till typ 2-diabetes tycks spela en roll för endogena faktorer i beta-cellen. Det kan röra sig om mitokondriell dysfunktion, rubbning av transkription, förändrade jonkanaler och ändrat svar på hormoner.

Insulinresistens innebär att cellers förmåga att reagera på insulin är nedsatt. Glukosupptag i skelettmuskulatur minskar därmed, liksom leverns förmåga att stänga av glukosproduktion vid fasta. Cirka 80-90 procent av patienter med typ 2-diabetes uppvisar insulinresistens, som också tidsmässigt föregår den kliniska debuten av sjukdomen. Det innebär dock inte att alla insulinresistenta individer utvecklar typ-2 diabetes – en beta-cellrubbning måste också föreligga.

Insulinresistens och nedsatt glukostolerans (ett förstadium till typ 2-diabetes) medför båda ökad risk för kardiovaskulär sjukdom. Insulinresistens har ett nära samband med övervikt och bukfetma. Överviktiga patienter med typ 2-diabetes har ofta uttalad insulinresistens, hyperinsulinemi och inadekvat blodsockerkontroll. Insulinresistens är en varningssignal för hotande manifest typ 2-diabetes och för kardiovaskulär morbiditet. Orsakssambanden mellan övervikt/bukfetma och insulinresistens är ofullständigt kända. Produktion av cytokiner/adipokiner från viscerala fettceller har diskuterats, liksom negativa effekter av en låggradig inflammation i fettvävnaden.

Insulinresistens karakteriseras av:

A. Förhöjda nivåer av fria fettsyror i blodet. Medför (eller speglar) dyslipidemi, det vill säga sänkt HDL-kolesterol, förhöjda triglycerider och förlängd postprandiell hyperlipidemi. Därtill kommer att LDL-partiklarna är mindre och därmed mer oxiderbara och aterogena än hos icke-diabetiker. En direkt toxisk effekt av hyperlipidemi på beta-cellerna i pankreas liksom på skelettmuskelceller har diskuterats. Denna rubbning medför också en ökad glukosproduktion i levern och ett minskat glukosupptag i muskler och fettvävnad.

B. Hyperglykemi. Kronisk hyperglykemi ökar risken för diabeteskomplikationer.

C. Hyperinsulinemi. Innebär en kompensatorisk överproduktion av insulin i pankreas. Ibland ses ökade nivåer av proinsulin i blodet. Trots att basala cirkulerande insulinnivåer är förhöjda, är det specifika svaret på glukos ofta försvagat. Denna stress på beta-cellen kan leda till progredierande beta-cellssvikt och kan möjligen även i sig utöva aterogena effekter på blodkärl. Det finns också tankar om att hyperinsulinemi i sig skulle kunna leda till eller späda på en insulinresistens genom desensitisering av insulinreceptorer.

Klinisk bild av typ 2-diabetes

Patienten är i regel överviktig, framför allt med visceral fettansamling (bukfetma). Ofta ses även hypertoni och dyslipidemi av typiskt "diabetiskt" utseende (det vill säga lågt HDL-kolesterol och höga triglycerider). Övriga uppenbara kliniska symtom saknas i regel. I sällsynta fall ses acanthosis nigricans (hyperpigmentering, ofta kring axiller och nackpartiet). Inte sällan förekommer parallellt ischemisk hjärtsjukdom och mikroalbuminuri.

Diagnostik

I klinisk praxis kontrolleras oftast fasteplasma-glukos och med fördel kontrolleras även ett icke-fastande blodglukos (till exempel en till två timmar efter måltid– postprandiell hyperglykemi?). Sedan utvärderas lipider, mikroalbuminuri (u-albumin/kreatinin-index), blodtryck, rökvanor samt eventuella symtom på ischemisk hjärtsjukdom (till exempel ansträngningsrelaterad bröstsmärta/dyspné). Retinopatiscreening utförs med Ögonbottenfoto. Bestämning av nivån av C-peptid kan i utvalda fall användas för att få en uppfattning om den endogena insulinproduktionen, detta gäller framför allt vid debut om oklart vad gäller diabetesklassifikationen eller vid mer svårbehandlad typ 2 diabetes alternativt ett atypiskt förlopp med exempelvis viktnedgång. Vid ett överraskande lågt c-peptidvärde eller om det finnas andra skäl att misstänka autoimmunitet bör GAD-antikroppar dessutom kontrolleras.

Differentialdiagnoser

Hos yngre individer med typ 2-diabetesklinik skall MODY övervägas, särskilt om en dominant ärftlighet kan misstänkas. Ett genetiskt test krävs för diagnos. Typ 1-diabetes/LADA bör misstänkas vid ett atypiskt insjuknande så som vid en diabetisk ketoacidos, hos yngre patienter (typ 1 vanligare hos personer <35 år), vid avsaknad av hereditet för typ 2-diabetes, vid en mer uttalad viktminskning vid debut eller om det finns positiva autoantikroppar eller en klen C-peptid och så vidare.

Behandling

Diabetesbehandlingen innebär alltid livsstilsåtgärder, det vill säga att försöka förändra patientens kost- och motionsvanor samt rökstopp. Sedan är rekommendationen att dessa livstilsåtgärder i regel kombineras med en läkemedelsbehandling redan från diagnos.

Farmakologisk behandling

Målsättningen med behandling är god metabol kontroll och därmed förebyggande av komplikationer. Målet för glukoskontroll anpassas efter ålder, diabetesduration och eventuell samsjuklighet. Ett individualiserat målvärde för HbA1c sätts i samråd med patienten.

METFORMIN, förstahandsval vid typ 2-diabetes

• Den blodglukossänkande effekten utövas framför allt genom hämning av hepatisk glukoneogenes (delvis genom aktivering av enzymet AMPK). Metformin minskar i viss mån också insulinresistensen. Uppföljningsstudier efter UKPDS visar att det räcker med en tablett 0,5 g metformin per dygn för att minska risken för hjärtkärlproblem med 40 procent. Den glukossänkande effekten av metformin uppvisar dock ett linjärt dos-responsförhållande varför dygnsdoser på upp till 2 g per dygn bör eftersträvas. Preparatet ges före/i direkt anslutning till måltid (x 2–3) eller som engångsdos till kvällsmat/natten. Det kan ofta vara en fördel att undvika lunchdosering med syftet att öka compliance.
• Mycket låg risk för hypoglykemi och viktneutralitet föreligger
• Biverkningar från mag-tarmkanalen (gaser, uppkördhet, diarréer) uppkommer ofta- dosberoende problematik– försiktig dosökning rekommenderas
• Metformin kan förorsaka B12-brist, varför substitution kan behövas.
• Laktatacidos, en biverkan som visserligen är allvarlig men dessbättre sällsynt (1 fall per 100 000 patientår i Sverige). Laktat är ett viktigt substrat för glukoneogenes vid fasta. Eftersom glukoneogenes hämmas av metformin ansamlas laktat. Iakttag således försiktighet vid akut sjukdom, kräkning, diarré, nutritionsproblem etc. Risken för Laktacidos är högre vid en nedsatt njurfunktion och för äldre och där särskilt multisjuka. Metformin bör därför alltid utsättas tillfälligt i samband med akut sjukdom och magsjuka
• Svår leversvikt är en kontraindikation
• Nedsatt njurfunktion är en kontraindikation om GFR är lägre än 30 ml/min. Om GFR ligger mellan 30-45 ml/min bör man ge högst 1 gram Metformin per dygn.
• Röntgenundersökningar med intravaskulärt tillfört kontrastmedel kan leda till en försämrad njurfunktion. Rekommendationen från Svensk förening för Radiologi (2018) är därför att metformin sätts ut inför kontrastundersökning om njurfunktionen är nedsatt med ett skattat GFR lägre än 45 ml/min. För akuta och inneliggande patienter rekommenderas tillfällig utsättning i samband med metforminbehandling oavsett skattad njurfunktion. P-kreatinin ska sedan kontrolleras tidigast två dygn efter röntgenundersökningen inför eventuellt återinsättande av behandlingen

SULFONUREIDER (SU): glimepirid

SU-preparat har funnits på marknaden sedan 1950-talet och har tidigare varit dominerande i den perorala behandlingen av typ 2-diabetes. Verkar genom att öka frisättningen av insulin från pankreas. Mekanismen är en glukosoberoende depolarisering av cellmembranet med exocytos av insulin som resultat. Detta förklarar också varför risk för hypoglykemi finns om preparaten tas i frånvaro av måltid. Vid mångårig diabetes kan emellertid effekten minska (tablettsvikt). Det kan förklaras av en progredierande förlust av de insulinproducerande beta-celler, vilket förekommer vid typ 2-diabetes.

Observera risken för långvarig hypoglykemi. En patient som behandlas med SU och drabbas av en allvarlig hypoglykemi skall därför läggas in för observation på sjukhus, hög risk att det uppstår lågt glukos igen under de närmaste 1-2 dygnen.

Ett annat problem med denna preparatgrupp är att den ger en viss viktökning (drygt ett kilo i genomsnitt). SU bör doseras endast en gång dagligen på morgonen. Dosen bör reduceras vid en nedsatt njurfunktion och dessa preparat bör inte ges vid ett GFR under 30 ml/min.

Det har diskuterats kring eventuella negativa kardiovaskulära effekter vad gäller SU men en stor och välgjord randomiserad multicenterstudie (CAROLINA) som jämförde inkretinpreparatet linagliptin (DPP-4 hämmare) med glimepirid visar att SU (glimepirid) har neutrala kardiovaskulära effekter. Den HbA1c-sänkande effekten var dessutom lika stor med SU som med linagliptin efter 6 år men med en femfaldigt ökad risk för hypoglykemi.

MEGLITINIDER: repaglinid

Stimulerar insulinfrisättning på samma sätt som SU, men har kort duration och ska därför intas till måltiderna för att då förstärka insulinfrisättningen. Om patienten hoppar över en måltid tas inte läkemedlet med tanke på risk för hypoglykemi. Utsöndringen sker övervägande via gallan och därför kan repaglinid ges med försiktighet även vid en mer uttalat nedsatt njurfunktion

GLITAZONER: pioglitazon

Glitazoner verkar genom att reducera insulinresistensen i fettväv, lever och muskulaturen genom att binda till en nukleär receptor (PPAR-gamma) och förbättrar därigenom glukoskontrollen. Pioglitazon är även partiell agonist för PPAR-alfa (samma målprotein som för blodfettsreducerande fibrater). Glitazoner ges peroralt en gång per dag. Hypoglykemirisken är mycket låg men preparaten ger viktökning på flera kilo i genomsnitt samt en tendens till ödembildning och det finns dessutom en ökad risk för biverkningar så som hjärtsvikt, frakturer samt anemi. Detta i kombination med att preparatgruppen är omdiskuterad vad gäller kardiovaskulära effekter har begränsat användningen. Ett besläktat preparat, rosiglitazon, är indraget på marknaden på grund av negativa kardiovaskulära effekter enligt en metaanalys. En större jämförande studie mellan SU och glitazoner (TOSCA IT) visade på neutrala effekter kardiovaskulärt mellan pioglitazon och SU men studien fick avbrytas i förtid och hade relativt få kardiovaskulära händelser.

DPP4-HÄMMARE: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin

DPP4-hämmare minskar nedbrytning av GLP-1 (glukagonlik peptid 1) men även av andra polypeptidhormoner, till exempel GIP. Genom att förlänga halveringstiden för GLP-1 från en till två minuter till flera timmar förstärks effekten av inkretinerna. För effekt förutsätter DPP4-hämmare att patienten har en signifikant kvarvarande egen insulinproduktion och det finns precis som vid GLP-1 patienter som inte alls svarar på denna behandling. Preparaten tas per os och i regel i en-dos på morgonen. HbA1c-effekten är i regel lägre än för GLP-1 agonister och det finns inga fördelar med att kombinera dessa två olika typer av inkretinpreparat.

Risken för hypoglykemi vid monoterapi är försumbar och biverkningar ligger på placebonivå vilket har gjort att användningen ökar allt mer. Denna grupp av läkemedel anses helt neutral ur kardiovaskulär synvinkel och det finns flera välgjorda studier som bekräftar denna bild. I studien med saxagliptin noteras dock ett något ökat antal patienter med hjärtsvikt i den aktiva behandlingsarmen.

DPP-4 hämmare kan ges även vid en nedsatt njurfunktion men dosen bör då i regel reduceras. Linagliptin utsöndras dock inte renalt och kan därför ges i oförändrad dos även vid kraftigt nedsatt njurfunktion (till GFR 15 ml/min).

INKRETINANALOGER: exenatid, lixisenatid, liraglutid, semaglutid, dulaglutid

Inkretiner, glukagonlik peptid-1 (GLP-1) och gastrisk insulinotrop peptid (GIP) är peptidhormoner som frisätts från mag-tarmkanalen efter måltid. Frisättningen är glukosberoende. Inkretiner binder till specifika receptorer på beta-celler och glukagonproducerande alfa-celler (främst GIP). Båda potentierar den stimulerande effekten av glukos på insulinfrisättning verkar dessutom aptitdämpande. Det kan bero på både CNS-effekter och att magsäckstömningen förlångsammas. I djurförsök har man också observerat positiva effekter på beta-cellmassa, men data från människa saknas.

GLP-1-analoger injiceras subkutant och mest framträdande biverkan är illamående men där minskar ofta illamåendet med tiden och relativt få patienter behöver avbryta på grund av detta. För optimal effekt kräver läkemedlen (precis som DPP4-hämmare och SU) i regel en viss egen insulinproduktion, GLP-1-analoger kan dock insättas senare i förloppet vid typ 2-diabetes än DPP4-hämmare och SU. Risken för hypoglykemier vid monoterapi är dessutom mycket liten.

GLP-1 agonister är den läkemedelsgrupp vid diabetes som reducerar vikten mest, i regel ses en viktminskning med flera kilo och detta i kombination med en effektiv HbA1c-reducerande effekt och en kardiovaskulär skyddseffekt har bidragit till en ökande användning. Det är viktigt att följa upp insatt läkemedelsbehandling och en del patienter svarar inte på behandling med inkretinpreparat och då bör läkemedlet sättas ut.

Det verkar vara gynnsamt med en mer långverkande GLP-1 effekt ur kardiovaskulär synvinkel och det finns nu tre olika preparat på marknaden som har visat positiva kardiovaskulära effekter vid typ 2-diabetes och samtidigt en hög kardiovaskulär risk (liraglutid, semaglitud samt dulaglutid). En annan fördel med denna preparatgrupp är att GLP-1 agonister kan användas även vid en nedsatt njurfunktion. Liraglutid, semaglutid samt dulaglutid är samtliga godkända ner till ett GFR kring 15 ml/min. Lixisenatid och exesenatid kan användas ner till ett GFR kring 30 ml/min.

SGLT2-HÄMMARE: dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, kanagliflozin

SGLT-2 är en natrium-glukostransportör i proximala njurtubuli. En hämning av denna mekanism medför en glukosuri vilket leder till en sänkning av blodglukos. Behandlingen är således symtomatisk, då den inte riktar sig mot någon grundläggande patogenetisk mekanism vid sjukdomen. Preparaten är perorala och ges i en-dos på morgonen. Risken för hypoglykemi är mycket låg och dessa läkemedel ger dessutom en viktreduktion med 1-2 kg i genomsnitt.

Vad gäller biverkningar noteras en mild diuretisk effekt och en tydligt ökad risk för genital svamp som framför allt drabbar kvinnor. Det verkar också finnas en viss riskökning för urinvägsinfektion. Sedan diskuteras även en möjlig riskökning för amputation vid typ 2 diabetes och en nedsatt arteriell cirkulation i benen men data är här högst oklara även om försiktighet bör råda i dessa sammanhang. Det föreligger en klar riskökning för diabetisk ketoacidos (inklusive normoglykemisk ketoacidos som är en större diagnostisk utmaning) men risken är ändå sammantaget relativt låg när prepargruppen används vid typ 2-diabetes.

Den första långtidsstudien vid typ 2-diabetes och en samtidigt hög kardiovaskulär risk visade tydliga positiva kardiovaskulära effekter (EMPA-REG, empagliflozin). Därefter har flera andra studier bekräftat denna bild och hela gruppen SGLT-2 anses ha positiva kardiovaskulära effekter vid typ 2-diabetes med en hög risk. Patienter med nedsatt njurfunktion och/eller en ökad albuminuri är en patientgrupp som har särskilt god nytta av dessa preparat (DAPA-CKD och CREDENCE study). Idag rekommenderas därför denna preparatgrupp även vid nedsatt njurfunktion och/eller albuminuri även om inte typ 2 diabetes föreligger.

Den glukosreducerande effekten avtar dock i takt med sjunkande njurfunktion men inte nyttan vad gäller kardiovaskulära utfall och skyddseffekten för njurarna. På grund av dessa positiva effekter rekommenderas nu SGLT-2 hämmare vid en nedsatt njurfunktion med ett GFR> 30 ml/min (riktlinjer från ADA/EASD och KDIGO)
Särskilt god effekt anses dessutom även föreligga vid en etablerad hjärtsvikt och DAPA-HF och EMPEROR study visade att den goda effekten vid hjärtsvikt finns även utan typ 2-diabetes inom en högriskpopulation. SGLT-2 hämmare är i grunden ett diabetespreparat men kommer således att kunna användas inom en bred population av patienter både med hjärtsvikt och kronisk njursjukdom, med eller utan typ 2 diabetes.

INSULIN

Flertalet patienter med typ 2-diabetes behöver förr eller senare komplettera sin behandling med insulin, det första steget där är i regel att lägga till basinsulin. Insulin är i regel det mest effektiva verktyget för att sänka blodglukos. Insulin har som främsta nackdel att det medför risk för hypoglykemi och sedan innebär insulinbehandling ofta en viktökning, insulin är ett anabolt hormon. Måltidsinsulin har där en klart högre risk för både hypoglykemi och viktuppgång jämfört med basinsulin. Utvecklingen idag går mot att skapa ännu mer långverkande och stabila basanaloger och dessutom att ta fram lite snabbare analoga måltidsinsuliner, dessa lite mer snabbverkande måltidsinsuliner kan bättre reducera den postprandiella stegringen av glukos och ses också som en viktig komponent i mer automatiska system med insulinpump.

Det humana NPH-insulinet är fortsatt ett förstahandspreparat bland basinsuliner beroende på kostnadsnivå men vid hypoglykemiproblem bör man överväga ett byte till ett mer långverkande analogt basinsulin. Analoga insuliner med längre duration har som fördel en lägre hypoglykemirisk men ger också en ökad flexibilitet kontra NPH insulin. De mest långverkande och stabila basinsulinerna idag är glargin 300E/ml och degludec (som har allra längst duration på >42 timmar). Fördelen med analoga basinsuliner jämfört med humaninsulin är en lägre risk för hypoglykemi. Idag finns det även enstaka biosimilarer på marknaden, insulin som har en jämförbar effekt och säkerhet med ett redan godkänt biologiskt läkemedel (ett annat insulin). Mixinsuliner är en slags kompromiss mellan basinsulin och en basal bolusregim och kan också övervägas i enstaka utvalda fall, i regel då som tvådos med en dos till frukost och en dos vid middagen. Vid kortisonbehandling ges med fördel NPH-insulin (eller mixinsulin) på morgonen.

Genom att kombinera insulin med till exempel metformin och inkretinpreparat kan dels insulindosen som regel reduceras och ofta kan dessutom negativa vikteffekter begränsas.

Indikationer för insulinbehandling

Det är motiverat att starta insulinbehandling för typ 2-diabetes vid:

1. Behandlingssvikt/kontraindikationer vid peroral antidiabetisk terapi (inklusive GLP-1 agonister).
2. Primärbehandling i anslutning till diagnosen (speciellt vid uttalad hyperglykemi, 15–20 mmol/l, för att snabbt bryta glukotoxiciteten och/eller ketonuri).
3. Tillfällig behandling vid tillstånd med ökat insulinbehov, såsom akut hjärtinfarkt samt per/postoperativ vård eller vid medicinering med höga doser glukokortikoider.
4. Viktnedgång
5. Svår njurinsufficiens
6. Graviditet

Mätning av blodsocker

En apparat för mätning av blodsocker i hemmet är ett nödvändigt hjälpmedel för optimering av diabetesbehandlingen och i princip ett måste om insulinbehandling skall startas, inte bara för att undvika hypoglykemi utan också för att uppnå en adekvat glykemisk kontroll.

Patienter med typ 2 diabetes och måltidsinsulin som har ett samtidigt HbA1c över 70 mmol/mol eller större problem med hypoglykemier kan idag med fördel använda kontinuerlig glukosmätning med isCGM (intermittent scanning CGM). Dosen med basinsulin (och mixdos vid middag) titreras efter fasteglukos på morgonen. Vid mixinsulin på morgonen och när NPH-insulin ges på morgonen (t ex vid kortisonutlst diabetes) titreras dosen efter glukos före middag. Det är ofta värdefullt att monitorera såväl preprandiella nivåer som plasmaglukosnivåer efter måltid (efter cirka 90 min), de senare som ett mått på om insulindosen vid måltid är adekvat.

Insulinresistens kan medföra höga insulindoser och det är viktigt att beakta livsstilen för att minska risken för viktökning i samband med insulininsättning.

Tumregler för basinsulinbehandling av överviktiga patienter

1. För basinsulin är en normal startdos är 8-10E sc, titrera sedan ut en korrekt dos efter fastevärdet som i regel bör ligga mellan 4,5-7 mmol/l (individualisera). Öka med 2E var tredje dag om faste-B-glukos är över 6 mmol/l vid tre mättillfällen, insulinbehovet titreras successivt fram. Om lågt morgonvärde bör basaldosen direkt reduceras.
2. Medellångverkande basinsulin (NPH) ges till kvällen före sänggåendet, långverkande analoga basinsuliner kan däremot ges antingen på morgonen, vid middagen eller på kvällen.

Kirurgisk behandling

Bariatrisk kirurgi är numera en etablerad behandlingsmetod för morbid fetma med indikation BMI >40 alternativt BMI >35 tillsammans med andra riskfaktorer. Överviktskirurgi är idag ett viktigt behandlingsalternativ vid typ 2-diabetes och ett BMI över 35. Patienten bör också vara yngre än 60 år. Tidigt såg man att operationen hade en snabb och varaktig effekt på samtidig diabetesförekomst; >80 procent av alla patienter med diabetes normaliserade blodglukos efter gastric bypass. I många fall sågs effekten långt innan viktreduktion påbörjats. Idag tror flertalet forskare att ingreppet i mag-tarmkanalen har gynnsamma effekter på glukosmetabolismen oberoende av vikt- och energireduktion. Den vanligaste operationen är gastric bypass enligt Roux-en-Y metoden. Ventrikeln kopplas ur, en pouch görs för att härbärgera föda via oralt intag och anastomoseras till tunntarmen. En Y-slynga innehållande duodenum kopplas mera distalt till tunntarmen. Idag blir det också allt vanligare med gastric sleeve som operationsmetod, man gör då om magsäcken ett ”smalt rör” och cirka 75% av magsäcken tas bort och volymen minskar kraftigt. Denna metod har färre bieffekter jämfört med gastric bypass men är sannolikt inte lika effektiv, randomiserade studier pågår.

Vidare information kring diabetes

Nationella riktlinjer för diabetesvården

Guidelines från EASD/ADA

Typ 2-diabetes på eMedicine

ICD-10

E11.0 - Ej insulinberoende diabetes, med koma

E11.1 - Ej insulinberoende diabetes, med ketoacidos

E11.2 - Ej insulinberoende diabetes, med njurkomplikationer

E11.3 - Ej insulinberoende diabetes, med ögonkomplikationer

E11.4 - Ej insulinberoende diabetes, med neurologiska komplikationer

E11.5 - Ej insulinberoende diabetes, med perifera cirkulationsrubbningar

E11.6 - Ej insulinberoende diabetes, med andra specificerade komplikationer

E11.7 - Ej insulinberoende diabetes, med multipla komplikationer

E11.8 - Ej insulinberoende diabetes, med icke specificerade komplikationer

E11.9 - Ej insulinberoende diabetes, utan komplikationer

Referenser

1. Landin-Olsson M, med flera. Diabetes. Första upplagan, Studentlitteratur, 2020
2. Ashcroft FM & Rorsman P. Diabetes mellitus and the β cell: the last ten years. Cell 2012 148: 1160-71.
3. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003; 348:383-93.12.
4. Mulder H. Comeback för beta-cellen i diabetespatogenesen. 2010 Läkartidningen 45: 2796-8000.
5. Mulder, Hindrik: Diabetes mellitus: ett metabolt perspektiv. 3:a uppl. Studentlitteratur, 2016.
6. Savage DB, Petersen KF, Shulman GI. Disordered lipid metabolism and the pathogenesis of insulin resistance. Physiol Rev. 2007; 87:507-20.
7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352:854-65.
8. U.K. Prospective Diabetes Study Group. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1995; 44:1249-58.
9. Rawshani A, et al. Riskfactors, Mortality, and Cardiovascular outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018;379:633-44
10. Läkemedelsbehandling för glukoskontroll vid typ 2-diabetes – behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket 2017;28(4):29–48
11. Socialstyrelsens nationella riktlinjer för diabetesvård www.socialstyrelsen.se /nationellariktlinjer
12. Rosenstock J, et al. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 Diabetes; the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(12):1155-1166
13. Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE, Ali F, Sholley C, Worrall C, Kelman JA. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA. 2010; 304:411-8.
14. Vaccaro O, et al. Effects of the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT); a randomized, multicenter trial. Lancet Diabetes Endo 2017; 5: 887–897
15. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JFE, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER). N Engl J Med. 2016;375(4):311–22
16. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 6). N Engl J Med 2016;375:1834-1844.
17. Gerstein HC, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019;394:121-30
18. Scirica BM, et al. Saxagliptin and Cardiovascular outcomes in patients with type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 369:1317-132
19. Green JB, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:232-242
20. Zinman B, et al.EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015; 373:2117-28.
21. McMurray JJV, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. DAPA-HF Trial. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008.
22. Perkovic V et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. CREDENCE. N Engl J Med 2019; 380:2295-2306
23. Wiviott SD et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 380:347-357
24. Neal B et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:644-657
25. Buse, J.B., et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia (2019).
26. Buchwald H, et al. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am J Med 2009;122:248-256.
27. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease
28. Packer M, et al; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424. doi: 10.1056/NEJMoa2022190. Epub 2020 Aug 28.
29. Heerspink HJL, et al. DAPA-CKD Investigators. Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2020 Feb 1;35(2):274-282. doi: 10.1093/ndt/gfz290.
30. Solomon SD, et al. Effect of Dapagliflozin in Patients With HFrEF Treated With Sacubitril/Valsartan: The DAPA-HF Trial. JACC Heart Fail. 2020 Oct;8(10):811-818. doi: 10.1016/j.jchf.2020.04.008. Epub 2020 Jul 8.