Feokromocytom

Basfakta

Definition

• Feokromocytom och paragangliom omtalas ofta tillsammans och kallas PPGL.¹
• Feokromocytom:
  • Katekolaminproducerande neuroendokrin tumör som utgår från kromaffina celler i binjuremärgen, utgör 80–85 % av PPGL¹
• Paragangliom:
  • Katekolaminproducerande neuroendokrin tumör som utgår från kromaffina celler i ganglier i den sympatiska gränssträngen, utgör 15–20 % av PPGL¹
  • Paragangliom uppstår i 3 av 4 fall i buken²
  • Paragangliom kan också utgå från parasympatiska ganglier på huvud och hals (HHPGL), då ofta utan produktion av katekolaminer
• 90 % av tumörerna är benigna och runt 10 % maligna (vanligast vid paragangliom).³

Förekomst

• Incidensen av feokromocytom är 2–8 per 1 000 000 årligen.⁴
• Vid hypertoni:
  • Feokromocytom har påvisats hos 0,1–0,6 % av alla fall med hypertoni på öppenvårdsmottagningar²
• Fördröjd diagnos:
  • Även om det ofta letas efter tumörerna så diagnostiseras 50 % först postmortem^5-7
• Incidenatalom:
  • En metaanalys (2019) visade att feokromocytom fanns hos 1 av 1 000 av accidentellt upptäckta binjuretumörer med benignt utseende⁸
•  Ålder:
  • Sporadiska former diagnostiseras oftast i 40–50-årsåldern
  • Ärftliga former diagnostiseras ofta före 40-årsåldern⁹
  • PPGL är sällsynt hos barn, men är då vanligtvis extraadrenala, multifokala och ofta förbundna med ärftliga syndrom¹⁰
• Malignitet:⁴
  • Feokromocytom uppskattas vara maligna i 10 % av fallen
  • Malignitetsgraden varierar i ärftliga fall:
    • < 5 % för von Hippel Lindau (VHL) och MEN 2
    • >20 % för SDHB-associerade tumörer
  • HHPGL uppskattas vara maligna i 5–20 % av fallen

Etiologi och patogenes

• Flera olika hormoner produceras normalt i binjuremärgen:
• Katekolaminerna adrenalin, noradrenalin, dopamin och flera vasoaktiva substanser
• Sjukdomsbilden vid feokromocytom präglas därför av:
  • Ökad mängd cirkulerande katekolaminer
  • Ökad mängd vasoaktiva ämnen
  • Stimulering av renin-angiotensinsystemet

Ärftligt feokromocytom och paragangliom

• Man uppskattar att cirka en tredjedel av personer med PPGL har en ärftligt bakomliggande orsak.^2,4
• Germinalcellsmutationer i flera gener har identifierats:^1,4
• Generna som kodar för det mitokondriella enzymet succinatdehydrogenas subenheter A–D (SDHA, SDHB, SDHC och SDHD)
• TMEM127
• MAX
• • VHL som är associerad till von Hippel-Lindaus syndrom
  • RET om är associerad till multipel endokrin neoplasi typ 2
  • MEN 1 som är associerad till multipel endokrin neoplasi typ 1
  • NF1 som är associerad till Recklinghausens sjukdom
  • FH som är associerad till hereditär leiomyomatos och renalcellskarcinom

Predisponerande faktorer

• Ärftliga mutationer och syndrom:
  
  • Se risk för feokromocytom/paragangliom vid olika mutationer och syndrom i tabell 8 i Nationellt vårdprogram binjuretumörer⁴

ICD-10

• D35.0 Benign tumör i binjure
• E27.5 Binjuremärgshyperfunktion

ICD-10 Primärvård

• E279P Annan sjukdom i binjurarna
• D35- Benign tumör i annan endokrin körtel

Diagnos

Diagnoskriterier

• Vid symtom som tyder på feokromocytom, se anamnes nedan, eller incidentalom, det vill säga accidentellt upptäckt binjuretumör >1 cm vid bilddiagnostisk undersökning, undersöks metoxikatekolaminer i plasma (alternativt i dygnsmängd urin).⁴

Differentialdiagnoser

• Essentiell hypertoni
• Endokrina sjukdomar:
  • Hypertyreos
  • Karcinoid
  • Hypoglykemi
  • Medullär tyreoideakarcinom
  • Mastocytos
  • Menopausala symtom
• Kardiovaskulärt:
  • Hjärtsvikt
  • Arytmier
  • Ischemisk hjärtsjukdom
  • Baroreflexsvikt
• Neurologiskt:
  • Migrän
  • Stroke
  • Diencefalisk epilepsi
  • Meningiom
  • Posturalt ortostatiskt takykardisyndrom
• Diverse:
  • Porfyri
  • Panikångest
  • Läkemedel
  • Narkotikamissbruk

Anamnes

• Feokromocytom kan visa sig på många olika sätt, och kan likna många andra tillstånd, se Differentialdiagnoser ovan.
• De flesta kliniska tecken och symtom tillskrivs direkta effekter av olika katekolaminer:²
  • De första symtomen är ofta ospecifika och det tar vanligen runt 3 år innan diagnosen ställs
  • Anfallsvis intensivt tryckande huvudvärk (60–90 %), svettning (55–75 %), hjärtklappning (50–70 %), blekhet (40–45 %), illamående (20–40 %), psykologiska symtom som ångest/panik (20–40 %) och flush (10–20 %)
  • Om de tre vanligaste symtomen huvudvärk, svettning och hjärtklappning finns samtidigt är specificiteten för feokromocytom 90 %
  • Anfallen varar vanligtvis från några minuter till en timme
  • Blodtryck:
    • Manifest, ofta behandlingsresistent, hypertoni ses hos 50–60 %
    • Paroxysmal hypertoni ses hos 30 %:
      • Kan vara allvarliga episoder med hypertensiv kris
    • Många personer med feokromocytom är normotensiva, framförallt om feokromocytom upptäckts som ett incidentalom eller på grund av screening för ett ärftligt syndrom
    • Normalt eller lågt blodtryck är vanligt bland personer med dopaminproducerande paragangliom
    • Vissa patienter har oförklarlig ortostatisk hypotoni trots manifest hypertoni
    • Ett fåtal patienter, framförallt med epinefrinproducerande tumörer kan drabbas av hypotoni och till och med cirkulatorisk chock
  • Andra symtom är viktnedgång (20–40 %), trötthet (25–40 %), hyperglykemi (40 %) och ortostatisk hypotoni (10–50 %)
• Cirka 25 % av feokromocytomdiagnoserna ställs hos symtomfria personer med incidentalom, det vill säga accidentellt upptäckt binjuretumör >1 cm vid bilddiagnostisk undersökning.
• 75 % av patienter med HHPGL debuterar med knöl på halsen.⁴

Kliniska fynd

• Se anamnes ovan.

Misstanke och utredning enligt nationellt vårdprogram

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Metoxikatekolaminer i plasma (i första hand):
  • Är mer tillförlitligt än motsvarande analys i urin¹¹
  • Sensitiviteten är 99 % och specificiteten 89 %, vilket innebär att ett normalt värde i princip utesluter feokromocytom¹¹
  • Provet tas efter 20 minuter i vila liggande
  • Värden som ligger >3 gånger över det övre referensområdet anses vara bevisande för feokromocytom eller funktionellt paragangliom:
    • Förhöjda värden av både metoxiadrenalin och metoxinoradrenalin talar för tumör i binjuren, det vill säga feokromocytom
    • Isolerat förhöjda värden av antingen metoxiadrenalin eller metoxinoradrenalin kan finnas vid både feokromocytom och vid paragangliom 
  • Vissa läkemedel/droger kan påverka utfallet:¹²
  • Särskilt tricykliska antidepressiva, monoaminoxidashämmare, amfetamin och kokain
  • Efedrin och betablockerare ger lättare påverkan
  • Andra felkällor är ökad aktivitet, stress och smärtor som kan ge lätt ökning av katekolaminer
• Katekolaminer i dygnsurin (i andra hand):
  • Sensitivitet cirka 86 %, specificitet 88%¹¹
• Kromogranin A i serum:
  • Kan vara ett komplement till ovanstående provtagning vid lätt förhöjda värden och osäker diagnos
  • Ska, enligt Standardiserat vårdförlopp för neuroendokrina buktumörer inklusive binjurecancer tas vid misstanke, se ovan
• Biokemisk screening är inte indicerat för asymtomatiska patienter med hypertoni eftersom det skulle ge en betydande andel falskt positiva svar.

Undersökningar på sjukhus

• Utvidgad biokemisk diagnostik, exempelvis:²
  • Klonidin hämningstest:¹³
    • Hämmar sympatikusaktiviteten, men påverkar inte utsöndringen av katekolaminer från feokromocytom
    • Kan användas för att skilja falskt positiva test från sant positiva test, exempelvis vid misstanke om stressrelaterat förhöjda värden vid mätning av metoxikatekolaminer i plasma eller katekolaminer i dygnsurin

• Punktion av misstänkt feokromocytom eller funktionellt paragangliom ska inte göras eftersom patienten då kan utveckla hypertensiv kris.⁴

När remittera?

• Remittera till mottagning med neuroendokrin kompetens vid bekräftad eller misstänkt diagnos.
• Inför remiss till utredning (filterfunktion eller vid välgrundad misstanke), informera om:
  • Att det finns anledning att göra fler undersökningar för att ta reda på om patienten har eller inte har cancer
  • Vad ett standardiserat vårdförlopp innebär och vad som händer i den inledande fasen
  • Att patienten kan komma att kallas till utredning snabbt och därför bör vara tillgänglig på telefon
  • Att sjukvården ofta ringer från dolt nummer
• Ge informationen vid ett fysiskt möte om ni inte har kommit överens om annat. Patientinformation på olika språk om utredning av misstanke om cancer.
• Försäkra dig om att patienten har förstått innehållet i och betydelsen av informationen.

Checklista vid remittering

Behandling

Behandlingsmål

• Avlägsna tumören och behandla eventuella komplikationer.

Behandlingen i korthet

• Kirurgisk behandling:
  • Komplikationer under operationen måste minskas till ett minimum genom optimal preoperativ medicinsk behandling
  • Postoperativ noggrann övervakning. De viktigaste postoperativa komplikationerna är hypotoni och hypoglykemi²
• Läkemedelsbehandling:
  • Preoperativ behandling har minskat mortaliteten under operationer till under 3 %^14-15
• Strålning:
  • Vid HHPGL väljs ibland strålning som behandling⁴
• Onkologisk behandling, radionuklidterapi och cytostatika, kan ges vid metastaserad sjukdom⁴

Läkemedelsbehandling

• Förbehandling med blodtryckssänkande, i första hand alfa-receptorblockerare, exempelvis doxazosin, i 7 dagar inför kirurgi eller start av onkologisk behandling.⁴

Kirurgi

• Laparoskopiskt avlägsnande av intraadrenala och extraadrenala feokromocytom är idag den föredragna kirurgiska metoden.¹⁶
• Eftersom många har bilateral sjukdom rekommenderas binjurebarkssparande kirurgi (partiell adrenalektomi) för att förhindra permanent glukokortikoidbrist.¹⁷

Förlopp, komplikationer och prognos

Komplikationer

• Hypertoni
• Hjärtinfarkt¹⁸
• Stroke¹⁹
• Hypotoni och chock²⁰
• Metabola komplikationer:²¹
  • Glukosintolerans, diabetes mellitus
  • Laktatacidos
  • Hyperkalcemi
  • Hypokalemisk alkalos
• Katekolaminerg kris:
  • Anestesi och tumörmanipulation är de mest kända stimuli som kan utlösa en katekolaminerg kris

Prognos

• Långtidsprognosen efter resektion av ett ensamt feokromocytom är utmärkt, även om hypertoni kan kvarstå efter kirurgi hos nära 50 %.²²
• Recidiv:
  • I en långtidsuppföljning sågs en recidivfrekvens på 17 %, där hälften hade tecken på malign sjukdom²³
  • Recidiv är vanligare bland dem med extraadrenal sjukdom.
• Med adekvat medicinsk förbehandling är operationsmortaliteten mindre än 1 % om ingreppet utförs med hjälp av en erfaren anestesiolog och kirurg.^24-25
• Malign sjukdom:
  • Det är omöjligt att förutsäga övergången till malign sjukdom baserat på histologi²⁶
  • Endast fynd av metastaser med kromaffin vävnad där sådan vävnad inte ska finnas ger diagnosen malignt feokromocytom¹⁰
  • Paragangliom har en särskilt hög förekomst av malignitet
  • Vid påvisad malignitet uppvisar det naturliga förloppet kraftig variation och prognosen för femårig överlevnad är 50 %²⁶

Uppföljning

Plan⁴

• Patienter med misstänkt sporadisk sjukdom och utan tecken på metastaser eller riskfaktorer för lokalt eller metastatiskt återfall bör följas i 10år.
• Enstaka HHPGL (radikalt opererade utan genetiska avvikelser eller sequelae från operationen) behöver inte följas upp alls.
• Patienter med konstaterat metastaserat feokromocytom eller paragangliom, eller med markörer som ger misstanke om risk för återfall eller metastasering, bör följas i minst 10 år.

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Feokromocytom