Hypofyssjukdomar

Rekommendationer om utredning vid akromegali från Nationellt vårdprogram hypofystumörer

Misstanke

• Misstanke om ökad GH-sekretion bör väckas vid:
  • Symtom och utseendemässiga förändringar typiska för akromegali
  • Samsjuklighet typisk för akromegali – framförallt sömnapné, karpaltunnelsyndrom

Biokemi

• Vid klinisk misstanke och/eller nyupptäckt hypofystumör:
  • Kontrollera insulinliknande tillväxtfaktor-I (IGF-I) i serum (starkt vetenskapligt underlag)
  • Kontrollera enstaka GH i serum (begränsat vetenskapligt underlag)
• Om klinik och laboratorieanalyser inger misstanke om akromegali, remittera till endokrinolog:
  • Oral glukosbelastning (OGTT) om ej helt klar biokemi (endast måttligt förhöjt IGF-I och GH <5 ug/L)(begränsat vetenskapligt underlag)
  • GH-kurva kan i vissa fall utföras som alternativ till OGTT (otillräckligt vetenskapligt underlag)
  • Kontrollera övriga hypofysaxlar för eventuell samproduktion (framförallt prolaktin) samt för att utesluta hypofyssvikt
• Analyser för GH och IGF-I bör uppfylla EMA:s krav.

Bilddiagnostik

• Vid konstaterad akromegali ska MR hypofys med kontrast utföras (måttligt starkt vetenskapligt underlag).
• Vid kontraindikation mot MR-undersökning bör DT hypofys genomföras.

Ögonstatus och synundersökning

• En fullständig syn- och ögonundersökning, inklusive synskärpa och synfält, bör göras i samband med diagnos av ett icke hormonproducerande hypofysadenom som radiologiskt når upp till chiasma.

Nationellt vårdprogram hypofystumörer, RCC (Hämtad 2021-09-20)

Rekommendationer om utredning vid hyperprolaktinemi från Nationellt vårdprogram hypofyssjukdomar

Misstanke

• Misstanke om hyperprolaktinemi bör väckas vid:
  • Oregelbunden eller utebliven menstruation eller infertilitet hos kvinnor
  • Nedsatt libido och potens samt låga testosteronvärden hos män
  • Galaktorré

Biokemi

• Prolaktin ska kontrolleras hos alla patienter med symtom och kliniska fynd som talar för hyperprolaktinemi.
• Prolaktin ska kontrolleras hos alla patienter med nyupptäckt hypofystumör, oavsett orsak till att radiologisk undersökning är utförd, för att bekräfta eller utesluta prolaktinom.
• För att ställa diagnosen hyperprolaktinemi ska prolaktin kontrolleras i serum, om möjligt i ett ostressat tillstånd.
• Patienter med förhöjt prolaktin utan symtom eller kliniska fynd på hyperprolaktinemi bör utredas avseende makroprolaktinemi.
• Hos patienter med hyperprolaktinemi kontrolleras prover för att identifiera gonadotropinsvikt samt hos patienter med prolaktinom ska även övriga hypofyshormonprover kontrolleras för att identifiera tumörer med multipel hormonöverproduktion (vanligast GH).
• Patienter med makroprolaktinom ska screenas för hypofysinsufficiens.

Bilddiagnostik

• Vid konstaterad hyperprolaktinemi och efter övervägande av sekundära orsaker till
  prolaktinstegringen bör patienten utredas med MR hypofys med kontrast.
• Vid kontraindikation mot MR-undersökning bör DT hypofys utföras.

Ögonstatus och synundersökning

• Patienter med suprasellärt växande chiasmanära prolaktinom eller vid ögonmuskelpåverkan bör genomgå fullständig syn- och ögonundersökning vid diagnos.

Patologi

• Efter hypofysoperation av ett förmodat prolaktinom bör PAD utföras.

Nationellt vårdprogram hypofystumörer, RCC (Hämtad 2021-09-20)

Rekommendationer om utredning av Cushings sjukdom från Nationellt vårdprogram hypofystumörer

Initiala frågor

1. Har patienten endogent Cushings syndrom?
2. Om ja på fråga 1 – vad är orsaken till patientens Cushings syndrom?

• Noggrann läkemedelsanamnes avseende exogena glukokortikoider, inklusive hudkrämer, inhalationer, orala och rektala lösningar samt ledinjektioner bör inhämtas:
  • Observera att läkemedel och naturpreparat som hämmar CYP3A4 och/eller 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenas typ 2 (11beta-HSD2) påtagligt kan minska clearance av exogena glukokortikoider och ge Cushings syndrom vid relativt låga kortisondoser

Kliniska karaktäristika

• Den kliniska bilden vid Cushings sjukdom kan variera mycket.
• Vissa av de kliniska fynden har större diagnostiskt värde för Cushings syndrom: blåmärken, blå-lila striae (till skillnad från ljusa striae på buken vid vanlig fetma eller efter graviditet), proximal muskelsvaghet, reducerad muskulatur på lår och överarmar och osteoporos.
• Progress av symtom över tid ger också stöd för Cushings syndrom. Tidigare fotografier (körkort eller annat) ger som regel god hjälp att bedöma tecken på nytillkommet kortisolöverskott.

Biokemi

• Vid klinisk misstanke om endogent Cushings syndrom bör patienten bedömas av endokrinolog, alternativt specialist i invärtesmedicin med erfarenhet av diagnostik av Cushings syndrom.
• Biokemisk screening med dexametasonhämningstest (1 mg), salivkortisol vid sänggåendet eller dygnsurinskortisol bör utföras på alla patienter med misstänkt Cushings syndrom.
• Tolkning av biokemisk screening:
  
  • Vid patologiskt screeningtest bör minst ytterligare ett diagnostiskt test genomföras
  • Vid normalt screeningtest och stark klinisk misstanke om Cushings syndrom bör minst ytterligare ett diagnostiskt test genomföras
  • Patienter med diskordanta tester bör genomgå ytterligare ett test och/eller uppföljning över tid om ingen uppenbar felkälla med falskt högt kortisol påvisats, särskilt vid kliniska tecken och/eller symtom som tyder på Cushings syndrom och/eller misstanke om cyklisk Cushings sjukdom
  • Patienter med två normala tester bör endast utredas vidare vid stark klinisk misstanke om Cushings syndrom eller cyklisk Cushing
  • Vid misstanke om cyklisk Cushing rekommenderas upprepade mätningar av salivkortisol, kortison vid sänggåendet eller nattsamling urinkortisol under en längre tid

Nivådiagnostik

• Vid bekräftat Cushings syndrom bör nivådiagnostik utföras med i första hand bestämning av plasma-ACTH på morgonen, minst två prover. 
• Om P-ACTH är högt eller normalt bör sinus petrosus-kateterisering göras. 
• Vid hypofystumör ≥6 mm på MR och övrig icke-invasiv utredning (inklusive högdosdexametasonhämningstest och CRH-belastning) talar för Cushings sjukdom kan hypofysskirurgi övervägas utan sinus petrosus-kateterisering.

Bilddiagnostik

• Vid bekräftat Cushings syndrom med P-ACTH inom referensområdet eller förhöjt bör MR hypofys göras. 

Sinus petrosus-kateterisering

• Vid bekräftat Cushings syndrom med P-ACTH inom referensområdet eller förhöjt bör sinus petrosus-kateterisering utföras. Hyperkortisolism i samband med sinus petrosus-kateteriseringen måste bekräftas. 

Patologi

• Efter hypofysoperation av ett förmodat ACTH-producerande hypofystumör bör PAD utföras.

Ögonstatus och synundersökning

• Patienter med chiasmanära ACTH-producerande makroadenom i hypofysen bör genomgå fullständig syn- och ögonundersökning vid diagnos.

Multidisciplinär konferens

• Om utredning enligt ovan talar för Cushings sjukdom (ACTH-producerande hypofystumör) bör patienten diskuteras vid multidisciplinär konferens.

Utvärdering av samsjuklighet vid påvisat Cushings sjukdom

• Kontroll av blodtryck, elektrolytstatus, lipidstatus, plasma-glukos, HbA1c och bentäthet bör utföras på samtliga patienter med Cushings sjukdom.
• Psykiatriska och kognitiva symtom samt tecken till nedsatt fysisk förmåga bör aktivt efterfrågas.
• Patienter med Cushings sjukdom bör utvärderas för riskfaktorer avseende venös tromboembolism och blödning.
• Patienter med påvisad Cushings sjukdom bör utvärderas avseende infektionsrisk och behov av vaccinationer, i första hand influensa och pneumokocker.

Nationellt vårdprogram hypofystumörer, RCC (Hämtad 2021-09-20)

Behandlingsrekommendationer akromegali från Nationellt vårdprogram hypofystumörer

Kirurgi

• Alla patienter med nydiagnostiserad akromegali bör diskuteras på multidisiplinär konferens för att få en rekommendation om optimal behandling.
• Behandlingen är i första hand kirurgi.
• Reoperation kan övervägas i fall där en kvarvarande tumörrest huvudsakligen är belägen intra/infra/suprasellärt
• Rutinmässig pre-operativ behandling med somatostatinanaloger i syfte att minska tumörvolymen rekommenderas inte.

Medicinsk behandling

Medicinsk behandling i första hand

• Medicinsk behandling bör ges till patienter med kvarstående högt IGF-I efter operation eller reoperation, samt i fall där operation anses olämplig.
• Patienter som ges medicinsk behandling bör bedömas på universitetsklinik, alternativt i samråd med endokrinolog på universitetsklinik.
• Somatostatinanaloger (SSA) av första generationen (oktreotid, lanreotid) är förstahandsval.
• Kortverkande SSA kan vara aktuellt hos patienter med svår huvudvärk orsakad av akromegali.
• Behandling startas i regel med 10–20 mg (Sandostatin LAR) respektive 60–90 mg (Somatuline Autogel) var 4:e vecka och titreras var 3:e månad tills IGF-I normaliserats.
• MR hypofys bör utföras efter 6–12 månader (beroende på tumörens närhet till chiasma vid behandlingsstart), samt vid stigande GH/IGF-I-nivåer under pågående behandling.
• Till patienter med mild akromegali, IGF-I <1,5 gånger ovan referensområde, kan kabergolin (dopaminagonist) prövas som förstahandsläkemedel.

Medicinsk behandling i andra hand

• Vid otillräcklig effekt av SSA riktade mot sstr2 kan pegvisomant (pegylerad rekombinant GH-analog) ges som singelbehandling eller som tillägg till SSA.
• Pegvisomant startas med 10–15 mg subkutant dagligen (beroende av GH-nivåer och kroppsvikt), titreras var 6:e vecka på basis av IGF-I. Hela dosen kan även ges vid ett tillfälle i veckan eller delas upp på 2 dostillfällen per vecka. GH analyser kan ej användas för att följa effekten.
• MR hypofys bör utföras efter 6–12 månader beroende på tumörens närhet till chiasma före behandlingsstart (med beaktande av en eventuell initial ökning av tumörstorlek till följd av utsättande av SSA), därefter 12 månader senare, samt vid stigande IGF-I nivåer.
• Leverprover (ASAT/ALAT/alkaliska fosfataser) ska kontrolleras före start av pegvisomant, samt var 4–6:e vecka under de första 6 månaderna efter start. Vid ALAT/ASAT stegring >5 gånger ovan referensområdet bör behandlingen utsättas.
• Vid chiasma-nära tumörer där operation ej bedöms vara ett alternativ kan pegvisomant kombineras med SSA.
• Till patienter med kvarvarande mild akromegali efter operation, IGF-I <1,5 gånger ovan övre referensområdet, kan kabergolin prövas i tillägg till SSA.

Medicinsk behandling i tredje hand

• Pasireotid kan prövas till:
  • Patienter med huvudvärk som inte blir bättre av första generationens SSA
  • Patienter som inte får biokemisk kontroll på kombinationen SSA-pegvisomant
  • Fall med chiasma-nära tumörer där operation inte är ett alternativ och där SSA inte ger tumörreduktion
• Behandlingen inleds med 40 mg per månad och titreras därefter varannan till var tredje månad med hjälp av IGF-I.
• Fasteblodsocker och HbA1c bör monitoreras regelbundet under de första månaderna samt vid dosändring.
• I övrigt se rekommendationer för 1:a generationens SSA.

Strålbehandling

• Strålbehandling kan övervägas vid resttumör och biokemisk aktivitet där reoperation inte är möjlig och/eller medicinsk behandling inte är tillräckligt effektiv.
• Tumörens storlek och läge avgör vilken typ av strålbehandling som är bäst lämpad – stereotaktisk strålbehandling eller fraktionerad strålbehandling med fotoner eller protoner.
• Behandling med dopaminagonister och somatostatinanaloger bör sättas ut 1–2 månader före och 1 månad efter strålbehandling.

Nationellt vårdprogram hypofystumörer, RCC (Hämtad 2021-09-20)

Behandlingsrekommendationer prolaktinom från Nationellt vårdprogram hypofystumörer

Generellt

• Målet med behandling av prolaktinom är att normalisera symtom, återställa normal gonadfunktion samt vid stora tumörer att minska tumörvolym och eventuell ögonpåverkan.
• Dopaminagonister är mycket effektiva i att normalisera prolaktin och minska tumörstorlek och är därför ett förstahandsval till patienter med prolaktinom.
• Kirurgi bör övervägas vid utebliven eller otillräcklig effekt alternativt biverkningar av dopaminagonistbehandling samt vid aggressiva eller maligna tumörer.
• Strålbehandling kan övervägas som komplement till kirurgi eller när kirurgi inte är möjlig hos patienter med biverkningar av dopaminagonister, resistenta prolaktinom samt vid aggressiva eller maligna tumörer.

Läkemedelsbehandling

• Dopaminagonistbehandling är förstahandsval till patienter med prolaktinom oavsett prolaktinnivå, tumörstorlek eller förekomst av synpåverkan.
• Kabergolin bör i första hand ges till patienter med makroprolaktinom eftersom den är mer effektiv i att sänka prolaktin och minska tumörstorlek jämfört med övriga dopaminagonister.

Kirurgi

• Kirurgi bör övervägas hos:
  • Symtomatiska patienter som är intoleranta mot dopaminagonister
  • Patienter med resistenta prolaktinom där tumören tillväxer trots maximal tolererbar dos av dopaminagonist
  • Patienter med makroprolaktinom med synpåverkan som inte svarar på dopaminagonistbehandling med förbättring av visus eller synfält och tumörregress
  • Patienter med läckage av cerebrospinalvätska under behandling med dopaminagonist
  • Kvinnor med behandlingsrefraktärt makroprolaktinom med graviditetsönskan

Resistenta prolaktinom

• Behandling av symtomatiska patienter med resistenta prolaktinom:
  • Patienter som står på bromokriptin eller quinagolid bör byta till kabergolin
  • Hos patienter med partiellt svar på dopaminagonistbehandlingen rekommenderas doshöjning till maximalt tolererbar dos under beaktande av biverkningar
  • Vid uteblivet svar på läkemedelsbehandling där tumörkontroll inte uppnås bör kirurgi alternativt strålbehandling övervägas
  • Vid aggressivt växande prolaktinom som tillväxer under behandling med dopaminagonist eller efter kirurgi eller strålning bör behandling med temozolomid övervägas

Nationellt vårdprogram hypofystumörer, RCC (Hämtad 2021-09-20)

Behandlingsrekommendationer Cushings ssjukdom från Nationellt vårdprogram hypofystumörer

Behandling för att normalisera kortisolnivåerna bör erbjudas patienter med Cushings sjukdom

Förstahandsbehandling

Hypofyskirurgi

• Förstahandsbehandlingen för patienter med Cushings sjukdom bör vara transsfenoidalt avlägsnande av tumören av en erfaren hypofyskirurg.

Pre- och perioperativ behandling

• Preoperativ behandling av eventuell hypertoni, hypokalemi samt diabetes mellitus rekommenderas hos alla patienter med Cushings sjukdom för att minska komplikationsrisken under och efter operation.
• Alla patienter med Cushings sjukdom bör ha blodförtunnande profylaktisk behandling perioperativt. Hos patienter med uttalat Cushings syndrom bör blodförtunnande profylaktisk behandling från diagnos till en månad efter operation övervägas.
• Hos patienter med Cushings sjukdom och kraftigt stegrade kortisolnivåer bör preoperativ behandling med steroidsynteshämmande läkemedel starkt övervägas.

Andrahandsbehandling

Hypofyskirurgi

• Förnyad hypofysoperation bör övervägas vid multidisciplinär konferens som ett av flera andrahandsalternativ om patienten inte uppnår biokemisk remission efter primär hypofysoperation eller vid återfall

Strålbehandling

• Strålbehandling eller gammaknivbehandling bör övervägas vid multidisciplinär konferens som ett av flera andrahandsalternativ vid Cushings sjukdom med icke-operabel tumör, om patienten inte uppnår biokemisk remission efter primär hypofysoperation eller vid återfall.
• Eftersom behandlingseffekten ofta tar månader till år efter strålbehandling mot en hypofystumör bör läkemedelsbehandling enligt nedan övervägas fram till dess patienten uppnått biokemisk remission.

Läkemedelsbehandling

• Steroidsynteshämmare bör övervägas i väntan på hypofysoperation, särskilt hos patienter med måttlig och uttalad Cushings sjukdom.
• Kortisolsänkande medicinsk behandling bör övervägas vid multidisciplinär konferens som ett av flera andrahandsalternativ vid Cushings sjukdom med icke-operabel tumör eller om patienten inte uppnår biokemisk remission efter primär hypofysoperation eller vid återfall.
• Steroidsynteshämmare bör övervägas efter avslutad strålbehandling tills effekten av strålbehandlingen uppnåtts.
• Se läkemedel och dosering i tabell 11.5.2.3. Farmakologisk behandling vid Cushings sjukdom i Nationellt vårdprogram hypyfystumörer.

Bilateral adrenalektomi

• Bilateral adrenalektomi bör övervägas vid multidisciplinär konferens som ett av flera andrahandsalternativ vid Cushings sjukdom med uttalad hyperkortisolism där patienten har en icke-operabel hypofystumör, om patienten inte uppnår biokemisk remission efter primär hypofysoperation eller vid återfall.

Behandling av samsjuklighet och komplikationer

• Högt blodtryck, lågt kaliumvärde, nedsatt glukostolerans eller diabetes samt blodfettrubbningar bör behandlas.
• Benskörhet eller nedsatt bentäthet bör utvärderas och vid behov behandlas.
• Psykiatrisk samsjuklighet bör utvärderas och behandlas.
• Vaccination mot influensa och pneumokocker bör övervägas.
• Nedsatt fysisk förmåga bör identifieras och vid behov bör patienten erbjudas kontakt med fysioterapeut.
• Patienter med påvisat Cushings sjukdom bör informeras och utbildas angående sjukdomen och samsjuklighet.

Nationellt vårdprogram hypyfystumörer, RCC (hämtad 2021-09-20)