Insulinom

Basfakta

Definition

• Insulinom är neuroendokrin pankreastumör som huvudsakligen utgår från Langerhanska cellöar.
• Tumörcellerna har egen insulinproduktion och orsakar episodisk hypoglykemi hos i övrigt friska och välnärda personer.¹

Förekomst

• Incidensen är cirka 1–4/1 000 000 invånare per år.²
• >90 % av insulinomen är benigna, cirka 10 % är multipla och cirka 5–10 % är hereditärt associerade med multipel endokrina neoplasi typ 1 (MEN-1).³
• Insulinom är något vanligare hos kvinnor.⁴
• Insulinom kan uppträda i alla åldrar, men är vanligast i 50-årsåldern.⁴
• Vid MEN-1 är medianåldern för insjuknande i insulinom 23 år.⁵

Etiologi och patogenes

• Gemensamt för alla insulinom är att de producerar insulin mer eller mindre oberoende av serumglukos.
• Insulin:
  • Insulinet bildas från den inaktiva prekursorn proinsulin
  • Vid spjälkning av proinsulin bildas insulin och C-peptid
  • Hos friska personer utgör proinsulin mindre än 20 % av det totala insulinet som frisätts till cirkulationen
• Sekretion:
  • Insulinutsöndringen från tumörcellerna kan vara stabil eller komma i korta "ryck" så att glukosnivån stiger plötsligt
  • Dessutom frisätter insulinomceller en förhållandevis stor mängd proinsulin så att proinsulin utgör 30–90 % av det totala insulinet
• Hypoglykemi:
  • Personer med normal insulinproduktion tål förhållandevis uttalad hypoglykemi på grund av en kompensatorisk ketonproduktion
  • Ohämmad insulinproduktion hindrar ketonbildning och patienter med insulinom får därför symtom redan vid subnormal glukosnivå
• Produktion av andra hormoner:
  • I likhet med andra neuroendokrina tumörer kan vissa insulinom producera andra hormoner än insulin
  • Vanligast är gastrin, ACTH, glukagon, hCG och somatostatin
• Patologi:
  • De allra flesta insulinom är benigna och uppstår av okänd anledning
  • De tycks uppstå i det duktala/acinära systemet i pankreas⁶
  • 5–10 % är maligna
  • Histologiskt är det svårt att skilja mellan benigna och maligna insulinom
  • De maligna tumörerna är oftast större än de benigna
  • En tredjedel har metastaserat till levern vid tidpunkten för diagnos
  • I cirka 10 % av fallen hittar man multipla insulinom i pankreas
• MEN-1:
  • MEN 1 är en autosomalt ärftlig sjukdom som beror på en defekt i tumörsupressorgenen menin på kromosom 11 långa arm (11q13)
  • Cirka 50 % av patienterna med multipla insulinom har MEN-1
  • Cirka 20 % av patienterna med MEN-1 utvecklar insulinom
• Mindre än 1 % av insulinomen är ektopiska (vanligast i ventrikel, duodenum, Meckels divertikel, gallgångar och oment).

Predisponerande faktorer

• Ärftlig förekomst av MEN-1.

ICD-10

• E15 Icke diabetiskt hypoglykemiskt koma (djup medvetslöshet på grund av glukosbrist)
• E16 Andra rubbningar i bukspottkörtelns inre sekretion
  • E16.1 Annan hypoglykemi

ICD-10 Primärvård

• E16-P Annan rubbning i glukosreglering och bukspottkörtelns inre sekretion

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen misstänks utifrån anamnesen.
• En slutgiltig diagnos förutsätter att man i samma prov påvisar både hypoglykemi, förhöjd insulinnivå och förhöjd C-peptidnivå.

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnoser vid hypoglykemi

• Idiopatisk postprandial hypoglykemi.
• Missbruk av insulin eller sulfonylurea:
  • Är en inte ovanlig orsak hos personer som utreds för hypoglykemi
  • Exogen tillförsel av insulin avslöjas lätt genom att man i samma prov mäter hög insulinnivå och supprimerad C-peptid i plasma (förhållande insulin:C-peptid >1)
  • Missbruk av sulfonylurea är svårare att påvisa eftersom preparatet ökar både insulin- och C-peptidnivån
• Psykomotorisk epilepsi.
• Psykiatriska tillstånd.
• Autoimmun hypoglykemi:
  • En mycket sällsynt orsak⁷
  • Tillståndet förekommer huvudsakligen hos personer med japansk bakgrund
  • Autoimmun hypoglykemi kan orsaka allvarliga neuroglykopena symtom
  • Ofta behövs immunsuppressiv behandling
• Andra orsaker till hypoglykemi kan vara leversjukdom, extrapankreatiska insulinproducerande tumörer och vissa andra endokrina sjukdomar.

Andra pankreastumörer

• Bara hälften av tumörerna i pankreas cellöar är insulinom. Differentialdiagnostiskt måste andra endokrina tumörer utvärderas:
  • Gastrinom utgör cirka 30 %
  • VIPom utgör 10–15 %
  • Andra former (bland annat glukagonom och somatostatinom) utgör 5–10 %

Anamnes

• Ålder:
  • Medianåldern vid tidpunkten för diagnos är 50 år
  • Vid insulinom i ung ålder (<30 år) ska MEN-1 misstänkas
• Hypoglykemi:
  • Vanligtvis uppstår hypoglykemin flera timmar efter måltid (75 %), men en retrospektiv studie fann att cirka 20 % av patienterna angav både fastande och postprandiella symtom och 6 % angav endast postprandiella symtom⁸
  • Typiska symtom vid hypoglykemi är svettning, takykardi, palpitationer och hungerskänslor
  • Andra symtom kan vara synpåverkan förvirring, personlighetsförändringar, medvetanderubbningar och amnesi
  • Epileptiska anfall (vanligen generaliserade motoriska anfall) uppträder hos vissa
  • Hypoglykemisymtomen är oftast mest uttalade på morgonen
• Faktorer som kan förvärra symtomen är fysisk aktivitet, alkohol, överhoppade måltider, bantning och behandling med sulfonylurea.
• Många av patienterna går upp i vikt.
• Om patienten dessutom har menstruationsrubbningar, erektil dysfunktion, njursten i anamnesen eller förhöjt s-kalcium måste man utreda med hänsyn till MEN-1.

Kliniska fynd

• De klassiska fynden vid insulinom är Whipples triad:³
  • Symtom som orsakas av, eller sannolikt orsakas av, hypoglykemi
  • Lågt glukos (blod eller plasma) uppmätt vid tidpunkten för symtomen
  • Lindring av symtom när glukosnivån höjs tillbaka till det normala

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Vid anamnes talande för insulinom tas B/P-glukos och eventuellt andra prover utifrån anamnes och kliniska fynd i differentialdiagnostiskt syfte.
• Observera att B/P-glukos inom referensvärden inte utesluter insulinom eftersom hypoglykemin vid insulinom är episodisk.
• Hypoglykemi som uppmäts vid samtidiga symtom talande för hypoglykemi talar för insulinom.

Andra undersökningar på sjukhus

Fasteprovokation

• Görs inneliggande på sjukhus, och patienten kan övervakas kontinuerligt med beredskap att ge att ge 30 %-glukoslösning intravenöst om fastan måste avbrytas i förtid
• Under testet mäts glukos, insulin, C-peptid och eventuellt proinsulin med vissa intervall.
• Glukos och insulin mäts efter fastställt schema och vid symtom på hypoglykemi
• Diagnosen är sannolik om man i samma prov påvisar både hypoglykemi, förhöjd insulinnivå och förhöjd C-peptidnivå
• Vid signifikant hypoglykemi avslutas testet när blodproverna har tagits
• I de flesta fall är 2 dygns fasta tillräckligt för att upptäcka diagnosen⁹
• Om ingen hypoglykemiepisod har uppstått inom 72 timmar kan man avsluta med att provocera med fysisk aktivitet
• Negativt 3-dagars fasteprovokation har hög specificitet

Multipla insulinom eller misstanke om MEN-1

• Vid multipla insulinom eller symtom på andra endokrina besvär bör man utreda med hänsyn till MEN-1 och utesluta följande:
  • Hyperprolaktinemi på grund av hypofysadenom
  • Hyperparatyreoidism på grund av paratyreoideahyperplasi
  • Hypergastrinemi på grund av gastrinom

Bilddiagnostiska undersökningar

• Lokalisering av tumören och bedömning av eventuella metastaser görs med DT-undersökning, alternativt endoskopisk ultraljud eller MRT.³
• Perioperativ palpation och ultraljud med sond direkt på pankreas är en bra metod för tumörlokalisering.³
• PET-DT med särskilda spårsubstanser (exempelvis GLP-1R eller 68Ga-NOTA-exendin-4) för att visualisera insulinom är lovande ny teknik, men som än så länge bara är tillgänglig på vissa sjukhus.^3,10

När remittera?

• Remiss till endokrinolog för utredning vid misstanke om insulinom.
• Sedan våren 2022 ingår behandling av neuroendokrina tumörer och avancerade binjuretumörer i Nationellt Högspecialiserad Vård (NHV-uppdrag), och utförs på fyra orter i Sverige – Akademiska sjukhuset, Karolinska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Skånes Universitetssjukhus.

Behandling

Behandlingen i korthet

• Tumörresektion är kurativ behandling vid benigna insulinom.⁸
• Vid maligna insulinom med metastaser är behandlingen vanligtvis symtomatisk.

Egenbehandling

• I väntan på operation kan kolhydratrika måltider med frekventa intervall (2–3 timmar) dämpa hypoglykemiepisoderna.

Läkemedelsbehandling

• Symtomatisk behandling i väntan på operation eller som palliativ behandling:¹⁰
  • Glukosinfusion, kortison, glukagoninjektion, diazoxid, kalciumblockerare, eller somatostatinanalog (oktreotid eller lanreotid) för att upprätthålla blodsockernivån
  • Vid användning av diazoxid måste hydroklortiazid ges samtidigt för att undvika ödem och hyperkalemi och för att potentiera den hyperglykemiska effekten³
• Hos patienter med inoperabla låggradiga metastaserande maligna insulinom kan sandostatinanalog ges i selekterade fall för kontroll av tumörtillväxt.³
• Maligna insulinom kan behandlas med cytostatika och/eller mTOR-hämmaren everolimus:
  • Everolimus kan användas som första linjens behandling eftersom effekten på hypoglykemin är påtaglig.^3,10

Kirurgi

• Vid ett enstaka solitärt insulinom görs tumörresektion:
  • Det är viktigt med noggrann övervakning av glukosnivån preoperativt
  • Enukleation av tumören och bevarad pankreas räcker normalt
  • Vid särskilda lokalisationer eller multipla tumörer kan det vara nödvändigt att ta bort stora delar av pankreas
• Kirurgisk tumörreduktion ger ofta god palliativ vård även vid metastaserande insulinom.
• Patienter med MEN 1 har ofta hyperkalcemi på grund av hyperparatyreoidism och paratyreoidektomi måste göras före insulinomresektion.
• Levermetastaser kan resekteras eller behandlas med transarteriell embolisering (TAE), radioembolisering (SIRT), radiofrekvensablation (RFA), mikrovågs- ​​och kryoablation, högintensivt fokuserat ultraljud (HIFU), laser, brachyterapi och irreversibel elektroporation (IRE) beroende på lokal tillgänglighet.³

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Tiden från symtomdebut till tidpunkten för diagnos varierar från ett par få veckor till tiotals år.

Komplikationer

• Om insulinom inte behandlas kan det ge svår hypoglykemi och i allvarliga fall irreversibel hjärnskada.
• Övervikt/fetma kan uppstå på grund av ett kompensatoriskt för stort matintag.
• Postoperativ morbiditet och mortalitet varierar i olika studier.
  • Lokala komplikationer dominerar, bland annat fistelbildning, abscesser och pankreatit
  • Om en stor del av pankreas måste tas bort kan patienten utveckla diabetes

Prognos

• 5-årsöverlevnaden för radikalt opererade icke-metastaserade insulinom är nära 100 %.¹⁰

Uppföljning

• Efter radikal operation av sporadiskt kliniskt benignt insulinom bör patienten följas upp en gång, därefter endast om det finns särskilda skäl:¹⁰
  • Vid en endokrin pankreastumör bör man alltid överväga risken för MEN1

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Insulinom