Manlig hypogonadism
Bakgrund
- Manlig hypogonadism definieras utifrån symtom och tecken på testosteronbrist samt genom påvisande av låg testosteronnivå i blod.
- Den kliniska bilden beror på om tillståndet påvisas i samband med puberteten eller hos den vuxne mannen.
- Hypogonadism kan delas in i tre huvudgrupper:
- Primär hypogonadism (hypergonadotrop hypogonadism):
- Beror på skador i testikeln med minskad testosteronproduktion, insöndring av gonadotropiner från hypotalamus och hypofys är intakt
- Laboratoriemässigt ses lågt S-testosteron med höga S-LH och S-FSH
- Klinefelters syndrom är den vanligaste orsaken
- Sekundär hypogonadism (hypogonadotrop hypogonadism):
- Tillstånd som påverkar hypotalamus och hypofysen, och därmed insöndring av gonadotropiner ger indirekt nedsatt testikelfunktion med nedsatt testosteronproduktion
- Laboratoriemässigt ses lågt S-testosteron med låga S-LH och S-FSH
- Övrig hypogonadism, en kombination av primär och sekundär hypogonadism:
- Hos medelålders och äldre män utgör denna hypogonadism den vanligaste orsaken till testosteronbrist
- Laboratoriemässigt ses ofta ett lågt S-testosteron med normalt till lågt S-LH
- Primär hypogonadism (hypergonadotrop hypogonadism):
Epidemiologi
- I större studier med män med erektil dysfunktion har hypogonadism påvisats hos jämförelsevis 4 % av männen under 50 år och 10 % av männen över 50 år.
- Med diagnoskriterier (minst 3 sexuella symtom och testosteronkoncentration <11 nmol/L och fritt testosteron <220 pmol/L) för övrig hypogonadism som föreslogs i samband med en stor kohortstudie (2010) på 3369 män var prevalensen:
- 0,1% vid 40–49 år
- 0,6% vid 50–59 år
- 3,2% vid 60–69 år
- 5,1% vid 70–79 år
Etiologi och patogenes
Testosteronbrist
- Testosteronbrist ger ofta diffusa symtom och det kan vara svårt att ställa diagnosen enbart utifrån kliniska förhållanden.
- Hos medelålders och äldre män uppfattas ofta hypogonadism som en del av det normala åldrandet, vilket inte är korrekt.
- Testosteronproduktionen minskar långsamt med åldern och hos de allra flesta föreligger inte nivåer som är förenliga med hypogonadism
- Vid medfödd testosteronbrist uteblir oftast den normala pubertetsutvecklingen.
Primär hypogonadism
- Primär hypogonadism beror på skador i testikeln med nedsatt testosteronproduktion. Insöndring av gonadotropiner från hypotalamus och hypofys är intakt:
- Hämmad återkopplingsreglering ökar insöndring av LH och FSH samtidigt som patienten har ett lågt S-testosteron
- Skador på Leydigceller som kan medföra nedsatt testosteronproduktion:
- Viral orkit
- Tumörer
- Trauman
- Strålbehandling
- Läkemedel, till exempel cyklofosfamid, klorambucil, ketokonazol
- Miljögift
- Autoimmun sjukdom
- Njursvikt
- Högt alkoholintag
- Idiopatiska former
Sekundär hypogonadism
- Sekundär hypogonadism beror på bristfällig stimulering av testiklarna på grund av nedsatt funktion i hypotalamus och hypofysen, vilket ger låg testosteronnivå och låga LH- och FSH-nivåer.
- Detta ses bland annat vid prolaktinom, kirurgisk behandling och strålning av hypofys/hypotalamus och vid hemokromatos.
- Sekundär hypogonadism kan uppstå som läkemedelsbiverkning av exempelvis opioider, glukokortikoider, neuroleptika.
Övrig hypogonadism
- Hos medelålders och äldre män utgör övrig hypogonadism den vanligaste orsaken till testosteronbrist:
- Laboratoriemässigt ses ofta ett lågt testosteron med normalt till lågt LH
- Hiv-infektion, levercirros, kronisk njursvikt, cancer med metastaser, dopning och undernäring kan också ge nedsatt testosteronnivå.
- Testosteronbrist vid övrig hypogonadism är associerat med:
- Sexuella symtom:
- Minskad libido:
- Minskad libido är vanligare än erektil dysfunktion
- Minskad förekomst av morgonerektioner
- Erektil dysfunktion
- Minskad libido:
- Fysiska symtom:
- Oförmåga till intensiv/tung fysisk aktiviteter såsom löpning, lyfta tungt och delta i ansträngande sportaktiviteter
- Oförmåga att promenera >1 km
- Oförmåga att böjas sig fram och knäböjning
- Psykiska symtom:
- Minskad energi
- Nedstämdhet
- Trötthet
- Ökat BMI och antal samtidiga sjukdomar
- Symtombilden beror på hur mycket testosteron är sänkt:
- Vid måttlig sänkning ses mer metabola besvär med ökat BMI
- Vid uttalad sänkning är erektil dysfunktion mer förekommande
Medfödda tillstånd
- Noonans syndrom
- Klinefelters syndrom – 47, XXY eller andra mindre vanliga karyotyper
- Kallmanns syndrom
- Isolerad hypogonadotrop hypogonadism
- Prader-Willis syndrom
ICD-10
- E29 Rubbningar i testiklarnas funktion
Anamnes och kliniska fynd
Prepubertal debut
- Puberteten uteblir.
- Utebliven/försenad sekundära könskarakteristika:
- Ingen kroppsbehåring/skägg, liten penis, små testiklar, högt röstläge
- Gynekomasti hos cirka 85 %.
- Utan behandling utvecklas eunuckoid fysionomi.
Postpubertal debut
- Specifika symtom på testosteronbrist:
- Gynekomasti
- Värmevallningar och nattliga svettningar
- Minskad kropps- och ansiktsbehåring
- Små, mjuka testiklar
- Minskad libido
- Minskad förekomst av morgonerektion
- Nytillkomna symtom som eventuellt kan vara relaterade till testosteronbrist:
- Minskad muskelmassa
- Bukfetma, ökad mängd subkutant fett
- Nedsatt energi, trötthet, ökat sömnbehov
- Normokrom, normocytär anemi
- Koncentrationssvårigheter
- Depressiva tankar
- Nedsatt bentäthet
Andra anamnesuppgifter, relaterade till grundorsaken
- Cytostatika, strålbehandling, alkoholmissbruk, smärtsam testikelsvullnad.
- Huvudvärk/synrubbningar (hypofystumör).
- Nedsatt luktsinne (Kallmanns).
Utredning av manlig hypogonadism
- S-testosteron kan tas vid specifika symtom på testosteronbrist.
- Om S-testosteron ska tas vid nytillkomna symtom som eventuellt är relaterade till testosteronbrist får behovet bedömas individuellt:
- Indikation för provtagning är tveksam vid enbart nedsatt erektil dysfunktion eller bukfetma
Blodprover
- S-testosteron:
- Endast 1–2 % av testosteronet i blodet är biologiskt aktivt, resten är bundet till olika transportproteiner, sexualhormonbindande globulin (SHBG) och albumin:
- I de flesta fall ger mätning av totalt testosteron tillräcklig information
- S-testosteron ska tas på morgonen, eftersom nivån varierar under dygnet:
- Tas fastande mellan kl 07–10 efter en normal nattvila
- Ska inte tas i samband med akut sjukdom
- Tolkning:
- >12 nmol/L – sannolikt normalt
- 8–12 nmol/L – gråzon, kan vara förenliga med både normalvärde och brist
- <8 nmol/L – sannolikt brist (dopningspreparat kan ge låga värden)
- Om S-testosteron är <8 nmol/L tas provet om och kompletteras med S-LH och S-SHBG
- Endast 1–2 % av testosteronet i blodet är biologiskt aktivt, resten är bundet till olika transportproteiner, sexualhormonbindande globulin (SHBG) och albumin:
- LH-nivå vid lågt S-testosteron, utvärdering och åtgärd:
- Lågt LH-värde talar för sekundär hypogonadism och utredning av hypofysfunktion bör övervägas, se Andra undersökningar
- Högt LH-värde talar för primär hypogonadism
- Vid normalt LH-värde och S-testosteron är <5 nmol/L bör hemokromatos uteslutas
- S-SHBG vid lågt S-testosteron:
- Testosteron är bundet till SHBG och vid låga nivåer av SHBG är mängden fritt aktivt testosteron högre än vid höga nivåer av SHBG
- När nivåerna av SHBG avviker används kvoten mellan testosteron och SHBG, där kvot mellan 0,3–1,3 anses normalt
- Tillstånd med högt respektive lågt SHGB:
- Högt SHBG:
- Hög ålder
- Höga östrogennivåer
- Leversjukdom
- Hypertyreos
- Akromegali
- Lågt SHBG:
- Fetma
- Hyperinsulinemi
- Vid användning av anabola steroider och kortikosteroider
- Gestagenbehandling
- Hypotyreos
- Njurinsufficiens
- Högt SHBG:
Bedömning och provtagning före behandling
- Före start av testosteronbehandling av vuxna män ska prostatabesvär efterfrågas, prostata palperas och S-PSA bedömas:
- Om PSA är >3 pg/L ska prostata utredas vidare
- Testosteronbehandling är kontraindicerat vid allvarlig och obehandlad prostatacancer
- B-Hb och B-EVF bör tas eftersom testosteronbehandling höjer Hb, vilket kan leda till polyglobuli
- Höga Hb-värden med EVF >53 % utgör en relativ kontraindikation och bör utredas och behandlas innan behandling påbörjas:
- Sömnapné är en relativt vanlig orsak till polyglobuli hos män med eller utan övervikt och bör i dessa fall utredas
Undersökningar i specialiserad vård
- Vid primär hypogonadism kan det vara aktuellt att göra kromosombestämning för att bedöma eventuell Klinefelters syndrom
- Primär hypogonadism ger upphävd eller kraftigt hämmad spermatogenes med nedsatt fertilitet:
- Spermaprov bör tas för att bedöma förekomst av spermier
- Vid sekundär hypogonadism kan utredningen ibland behöva kompletteras med mätning av övriga hypofyshormoner S-GH, P/S-IGF-1, P/S-prolaktin, P/S-ACTH,kortisol, P/S-TSH och FT4 och MR-undersökning eller DT hjärna för att bedöma eventuell hypofystumör.
Differentialdiagnoser
- Depression
- Hypotyreos
- Cushings syndrom
Behandling av manlig hypogonadism
- Primär hypogonadism:
- Testosteronsubstitution
- Sekundär hypogonadism:
- Om målet är att uppnå fertilitet ska patienten behandlas med gonadotropiner enligt ett särskilt schema
- För att uppnå fertilitet måste gonadotropiner tillföras under en längre period, ibland ända upp till två år, i synnerhet om hypogonadism förelåg prepubertalt
- Behandling med testosteron bland äldre män är omdiskuterad, men vid kliniska symtom och fynd och testosteronvärde <10 nmol/L, kan behandling prövas under 3−6 månader.
Egenbehandling
- För medelålders och äldre män med övrig hypogonadism som samtidigt har metabolt syndrom/bukfetma rekommenderas i första hand livsstilsåtgärder.
Läkemedelsbehandling
Testosteronbehandling
- Behandling med testosteron är endast indicerad vid symtom och samtidigt påvisad låg testosteronnivå.
- Behandlingens mål är att återställa en normal hormonnivå och därmed normalisera de testosteronberoende funktionerna i kroppen.
- Testosterontillskott har liten betydelse för erektionen och har ingen plats i behandlingen av män med erektil dysfunktion, frånsett från dem med bevisad låg testosteronnivå och andra symtom på detta som till exempel nedsatt libido.
- Inledande behandling ges trandermalt:
- Testosterongel, startdos 60 mg testosteron, som smörjs in på buken eller på lårens insidor ungefär samma tid varje morgon
- Dosen titreras upp efter nivå på S-testosteron och symtom
- Vid indikation för långtidsbehandling (klar förbättring och önskad långtidsbehandling) är injektionsbehandling aktuellt:
- Testosteron ges intramuskulärt var 10–14 vecka
- S-testosteron mäts i slutet av behandlingsintervallet, och ska ligga i mitten av referensvärdet (20 nmol/L). Samtidigt bör en normalisering av de hypogonadala symtomen ha skett
Kontroller vid testosteronbehandling
- Patienter som substitutionsbehandlas med testosteron:
- Bör regelbundet kontrolleras avseende testosteron, Hb, EVF, PSA och prostatapalpation
- Rekommenderas gå på kontroller var tredje månad under det första året, därefter årligen
- Hos patienter med blodtrycksbehandling kan testosteronbehandlingen göra att behovet av antihypertensiva läkemedel minskar
- Hos patienter med tablettbehandlad eller insulinbehandlad typ 2 diabetes kan behovet av diabetesläkemedel minska och regelbunden kontroll av glukos rekommenderas
Testosteron och potentiell risk
- Prostatacancer:
- Prostatacancer är en kontraindikation mot testosteronbehandling:
- Metastaserad prostatacancer kan progrediera vid ökning av testosteronnivåer
- Dokumentationen är dock bristfällig avseende risker med testosteronbehandling vid hypogonadism och samtidig prostatacancer
- Prostatacancer är en kontraindikation mot testosteronbehandling:
- Kardiovaskulär sjukdom:
- Den europeiska läkemedelsmyndigheten PRAC gjorde en litteraturgenomgång (2014) där man inte fann data som konsekvent visade att testosterontillskott hos män med underproduktion av testosteron medför ökad risk för hjärtsjukdom:
- De rekommenderar att testosteronbehandling enbart ges till män med påvisad testosteronbrist både laboratoriemässigt och kliniskt
- Testosteronsubstitution tycks inte öka risken för hjärt-kärlsjukdom på kort och medellång sikt
- Kan förvärra känd hjärtsvikt, och testosteron ska inte ges till patienter med okompenserad hjärtsvikt
- Behandling av män med testosteron <9,5 nmol/L ger ökad plackbildning i kranskärl
- Den europeiska läkemedelsmyndigheten PRAC gjorde en litteraturgenomgång (2014) där man inte fann data som konsekvent visade att testosterontillskott hos män med underproduktion av testosteron medför ökad risk för hjärtsjukdom:
- Venös tromboembolism (djup ventromos och lungembolism):
- Behandling med testosteron är associerat med ökad risk för venös tromboembolism, särskilt de första tre behandlingsmånaderna
- Kognitiv funktion:
- En studie visade ingen effekt på kognitiv funktion
- Lipidförändringar:
- De flesta studier visar inga förändringar i lipidnivån
- Polycytemi:
- Kliniskt betydelsefull polycytemi är ovanlig och drabbar vid långtidsbehandling cirka 5 % av patienterna med testosteronsubstitution
- Vätskeretention:
- Har sällan klinisk betydelse
- Benign prostatahyperplasi:
- Har sällan klinisk betydelse
- Gynekomasti:
- Sällsynt, vanligtvis reversibelt
- Hudreaktioner:
- Hög incidens vid plåster (upp till 66 %), låg incidens med gel (5 %), sällan vid injektioner
- Testikelatrofi eller infertilitet:
- Vanligt, i synnerhet bland unga män
- Är vanligtvis reversibelt vid avslutad behandling
- Frakturrisk:
- En RCT med median 3 års uppföljning visade ingen minskning av frakturrisk
Annan behandling
- Infertilitet:
- Vid Klinefelters syndrom, som är den största gruppen med primär hypogonadism, finns möjligheten till biologiskt faderskap
- genom isolering av spermier via testikelbiopsi och assisterad befruktning med ICSI (intracytoplasmatisk spermieinjektion)
Komplikationer
- Se under rubriken Testosteron och potentiell ovan.
Prognos
- Vid sekundär hypogonadism beror prognosen på den primära orsaken.
Källor
- Araujo AB, O'Donnell AB, Brambilla DJ, et al. Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5920-5926. PMID: 15579737
- Wu FC, Tajar A, Beynon JM et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010 Jul 8;363(2):123-35. PMID: 20554979
- Testosteronbrist hos män (manlig hypogonadism). Sveriges kommuner och landsting. Nationellt kliniskt kunskapsstöd.(Hämtad 2018-11-23)
- Hypogonadism hos man. Svensk Andrologisk Förening, SAF. Hämtad 2019-11-12
- Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med 2004; 350: 482-92. PMID: 14749457
- Rodriguez KM, Pastuszak AW, Khera M. The Role of Testosterone Therapy in the Setting of Prostate Cancer. Curr Urol Rep. 2018 Jun 30;19(8):67. PMID: 29961247
- Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). European Medicines Agency. PRAC review does not confirm increase in heart problems with testosterone medicines. 10/10/2014
- Resnick SM, et al. Testosterone treatment and cognitive function in older men with low testosterone and age-associated memory impairment. JAMA 2017; 317: 708. doi:10.1001/jama.2016.21044
- Hudson J, Cruickshank M, Quinton R, et al. Adverse cardiovascular events and mortality in men during testosterone treatment: an individual patient and aggregate data meta-analysis. Lancet Healthy Longevity 2022; 3: 381-393. doi:10.1016/S2666-7568(22)00096-4