Autoimmun hepatit

Basfakta

Definition

• Autoimmun hepatit (AIH) är en kronisk, inflammatorisk leversjukdom. Kronisk hepatit är av okänd orsak karakteriserad av en typisk histologisk bild, hypergammaglobulinemi och leverassocierade autoantikroppar.^1-2
• Tillståndet beskrevs för första gången omkring 1950, och även om många olika benämningar har använts för tillståndet är "autoimmun hepatit" en accepterad beteckning.
• Diagnosen måste baseras på uteslutning av andra leversjukdomar med liknande sjukdomsdrag.
• Autoimmun hepatit klassificeras antingen som typ 1 eller typ 2, där typ 1 är den vanligaste med cirka 80 % i Västeuropa.

Klassificering av autoimmun hepatit, typ 1¹

• Karakteristiska autoantikroppar:
  • Antinukleära antikroppar (ANA), glattmuskelantikroppar (SMA, smooth muscle antibodies), LKM-1 (liver-kidney-microsomal antigen-2), dessutom ibland antikroppar mot lösligt leverantigen (SLA soluble liver antibodies)
• Geografi:
  • Sjukdomen finns över hela världen
• Debutålder:
  • Alla åldrar
• Kön:
  • Kvinnor står för 75 % av fallen.
• Association med andra autoimmuna sjukdomar:
  • Förekommer hos cirka 40 %
• Klinisk allvarlighetsgrad:
  • Ett vitt spektrum förekommer. Sjukdomen debuterar akut hos 40 %, men blir sällan fulminant
• Histopatologiska drag vid debut:
  • Ett vitt spektrum förekommer. 25 % av patienterna har cirros vid presentation
• Behandlingssvikt:
  • Sällan
• Recidiv efter avslutad behandling:
  • Varierar
• Behov av långvarig underhållsbehandling:
  • Varierar

Klassificering av autoimmun hepatit, typ 2¹

• Karakteristiska autoantikroppar:
  • Antikroppar mot lever-njure-mikrosom 1 (LKM-1), antikropp mot levercytosol 1
• Geografi:
  • Sjukdomen finns över hela världen, men är sällsynt i Nordamerika
• Debutålder:
  • Oftast i barn- och ungdomsåren
• Kön:
  • Kvinnor står för 95 % av fallen
• Association med andra autoimmuna sjukdomar:
  • Vanlig
• Klinisk allvarlighetsgrad:
  • Typ 2 är vanligtvis allvarligare och med snabbare förlopp än typ 1
• Histopatologiska drag vid debuten:
  • Generellt avancerade
• Behandlingssvikt:
  • Vanligt
• Recidiv efter avslutad behandling:
  • Vanligt
• Behov av långvarig underhållsbehandling:
  • Nära 100 %

Variantsyndrom

• Överlappande syndrom med ganska lika kliniska, histologiska och serologiska profiler omfattar tillstånd som autoimmun hepatit med primär biliär cirros eller primär skleroserande kolangit.¹
• Det finns många olika beteckningar på sjukdomen.^3-4
• Det finns ingen entydig internationell konsensus om hanteringen av dessa tillstånd.

Förekomst

• Sällsynt sjukdom.
• Incidens och prevalens:^5-6
  • Incidens på ca 1/100 000 invånare och år och en prevalens kring 16–18/100 000 invånare
• Ålder och kön:⁵
  • En topp i sena tonåren (mest män), senare topp efter 50 års ålder (mest kvinnor)
  • Autoimmun hepatit är vanligare bland kvinnor (75 %) än män, men förekommer globalt både hos barn och vuxna av båda kön inom olika etniska grupper

Etiologi och patogenes

• Autoimmuna mekanismer, men den exakta bakomliggande mekanismen är inte helt känd.
• Möjliga utlösande faktorer:
  • Det är inte känt exakt vilken miljöfaktor som orsakar autoimmun hepatit, möjligtvis är ett virus inblandat⁷
  • Vissa läkemedel och örter kan också ge hepatocellulära skador som påminner om autoimmun hepatit⁸
• Genetisk predisposition:
  • HLA-gener förefaller spela en dominerande roll när det gäller predisposition för autoimmun hepatit⁹
• Mekanismen bakom autoreaktiviteten:
  • Kunskapen om autoantigener som initierar kaskaden av händelser vid autoimmun hepatit är ofullständig
  • Det ser inte ut som autoantikroppar spelar någon roll i patogenesen¹

ICD-10

• K75 Andra inflammatoriska leversjukdomar
  • K75.4 Autoimmun hepatit

ICD-10 Primärvård

• K76-P Annan leversjukdom

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen är ofta svår att ställa.
• Diagnosen baseras på kliniska fynd, karakteristiska biokemiska fynd (förhöjd nivå av leverenzymer och hypergammaglobulinemi, cirkulerande autoantikroppar) och typiska histologiska fynd, samt uteslutande av andra leversjukdomar.
• Poängberäkning för att bedöma sannolikheten för autoimmun hepatit:^5-6

Poängberäkning vid diagnostik av autoimmun hepatit

Parameter/variabel	Poäng
IgG >16 g/L IgG >18 g/L	1 2
ANA, SMA eller LKM-1 >1:40 ANA, SMA eller LKM-1 >1:80 eller SLA/LP positivt	1 2
Leverhistologi förenlig med AIH Leverhistologi typisk för AIH	1 2
Negativa markörer för hepatit A-C	2
Evaluering:	6 poäng talar för möjlig AIH 7 poäng eller mer talar för definitiv AIH

 Differentialdiagnoser

• Se: Patologiska leverprover.
• Andra kroniska hepatiter, hepatit B och hepatit C.
• Alfa-1-antitrypsinbrist.
• Läkemedelsinducerad leversjukdom.
• Icke-alkoholorsakad fettleversjukdom.
• Hemokromatos.
• Wilsons sjukdom.
• Kolestatisk leversjukdom.
• Primär biliär cirros.
• Primär skleroserande kolangit.

Anamnes

• Autoimmun hepatit framträder på olika sätt och förloppet kan präglas av perioder med ökad eller minskad aktivitet.
• Debut:
  • Ungefär 1/3 av patienter debuterar med akut och allvarlig sjukdom. Dessa har sannolikt haft en subklinisk sjukdom under längre tid¹
  • Ungefär 1/3 av patienter debuterar med komplikationer av cirros och portahypertension¹⁰
• Symtom:
  • Spektrumet varierar från inga symtom till fulminant leversvikt
  • Vanligast är trötthet, ikterus och/eller klåda. Ospecifika symtom av varierande intensitet är svaghet, , förlorad matlust, illamående och magsmärtor
  • Artralgi i små leder är vanligt
• I samband med graviditet:
• I vissa fall visar sig tillståndet under graviditet eller tidigt efter förlossningen
• Hos patienter där tillståndet förbättrats under graviditeten kan det förvärras efter förlossning^10-12
• Andra autoimmuna sjukdomar:
  • I vissa fall har patienten andra autoimmuna sjukdomar som autoimmun tyreoidit, Graves sjukdom, vitiligo, nefrit, ulcerös kolit, typ 1-diabetes, reumatoid artrit och celiaki^13-14

Kliniska fynd

• Patienten kan förefalla normal vid fysisk undersökning, men man kan se hepatomegali, splenomegali, ikterus, ascites samt andra symtom och tecken på kronisk leversjukdom.

Kompletterande undersökningar

• Aminotransferaser och bilirubin:
  • ASAT och ALAT är ofta de prover som visar starkast utslag, särskilt hos patienter med symtom
  • Bilirubinet är ofta förhöjt, men sällan mer än tre till fyra gånger över referensvärdet
• Alkalisk fosfatas, ALP:
  • Är vanligtvis lätt (under två till tre gånger referensvärdet) förhöjt
  • Vid högre värden bör kolestatisk leversjukdom misstänkas (se differentialdiagnoser)
• Serum-gammaglobuliner:
  • IgG är vanligtvis förhöjt
• Autoantikroppar:¹
  • ANA och SMA (glattmuskelantikroppar; ibland SLA-antikroppar) är de serologiska huvudmarkörerna för typ 1¹⁵men är inte specifika för AIH
  • Anti-LKM-1 och anti-LC-1 är typiska för typ 2^16-17men kan även förekomma vid hepatit C
  • Specifika för AIH är soluble liver antigen/liver pancreas (SLA/LP)
  • Anti-mitokondrieantikroppar (AMA) förekommer ibland. Överväg diagnosen primär biliär cirros
  • Cirkulerande antikroppar saknas hos 10 %
  • Autoantikroppar kan finnas vid olika leversjukdomar och fynd av autoantikroppar är inte diagnostiskt för autoimmun hepatit

Andra undersökningar

• Ultraljud.
• Leverbiopsi.

Histologi

• Histologi vid autoimmun hepatit är densamma som vid kronisk hepatit, och det finns inga specifika fynd för AIH.
• Histologiskt finns interfashepatit, panacinär inflammation, plasmacellsrik infiltration, hepatocytär degeneration, rosetting, nekros och rundcellsinvandring i hepatocyterna.
• Avgränsningen mot primiär biliär cirros, primär skleroserande kolangit, hepatit C och läkemedelsorsakad leverskada kan svårt. 

När remittera?

• Vid misstanke om sjukdomen.

Behandling

Behandlingsmål

• Tid, komplett och stadig remission av inflammationsprocessen i levervävnaden.

Behandlingen i korthet

• Prednison:
  • Är huvudbehandlingen för både typ 1 och typ 2
• Individualiserad behandling:
• Eftersom sjukdomen är så pass varierande måste behandlingen anpassas individuellt för såväl vuxna som barn^18-19
• Livslång behandling är ofta nödvändig för patienter med autoimmun hepatit typ 2, samt hos patienter som har cirros när diagnosen ställs
• Absoluta indikationer för behandling (men dessa gränser är lägre vid symtom):²
  • ALAT/ASAT >10 x övre normalvärdet
  • S-gammaglobulin >2 x övre normalvärdet tillsammans med ALAT/ASAT >5 x över normalvärdet
  • Vissa histologiska fynd
  • Oacceptabla symtom
  • Behandling bör inte startas hos patienter med minimalt aktiv eller inaktiv sjukdom, eller hos patienter med cirros som har blivit inaktiv
• Behandlingens effekt:
  • I en studie (2001) såg man en komplett eller partiell respons hos 90 % av patienterna inom loppet av ett år och en överlevnad i linje med den övriga befolkningen²⁰
  • När sjukdomen har övergått i remission är underhållsbehandling med endast azatioprin framgångsrikt hos cirka 80 % av patienterna²¹
  • 20 % svarar otillräckligt och dessa patienter ska hänvisas till en högspecialiserad hepatologisk enhet tidigt i förloppet
• Respons på behandling:
  • Är bra för att bekräfta diagnosen, även om responsen på standardbehandling är ungefär 80 %. Dålig effekt utesluter inte diagnosen
• Även om optimal behandling förlänger överlevnaden, ger bättre livskvalitet och minskar behovet av levertransplantation, kvarstår betydliga terapeutiska utmaningar vid behandlingen av tillståndet¹⁸

Läkemedelsbehandling

Standardbehandling

• Prednison och azatioprin:^1-2
  • Initialt prednison (eller prednisolon) enbart i doser från 30 mg mg dagligen till 1 mg/kg/dag + osteoporosprofylax
  • Vid tydligt behandlingssvar läggs azatioprin 1 mg/kg/dag som underhållsbehandling till²
  • Behandlingen bör pågå i minst ett till två år. Leverbiopsi bör utföras innan behandlingen avslutas, för att säkerställa att sjukdomen är i remission
  • Kombinationsbehandling med azatioprin rekommenderas till en början för att undvika höga kortikosteroiddoser:
    • Eventuellt kan man vänta tills remission har uppnåtts innan man påbörjar kortikosteroidsparande behandling med azatioprin eller mercaptopurin
  • Behandlingen bör pågå tills remission är uppnådd, behandlingen misslyckas eller om det uppstår toxiska reaktioner
• Biverkningar:
  • Överkänslighet mot azatioprin, mercaptopurin eller både och är ett problem
  • Vissa patienter kan få livshotande komplikationer
• Underhållsbehandling:
  • Även om vissa patienter förblir i remission när den initiala behandlingen har avslutats kommer de flesta att behöva underhållsbehandling under lång tid/livslång
  • I allmänhet ger behandlingen bättre respons hos patienter med lindrigare sjukdom
  • Vuxna och barn som har cirros när den första biopsin tas – särskilt barn med typ 2-sjukdom – förblir sällan i remission när behandlingen avslutas. Livslång behandling är oftast indikerat hos sådana patienter
  • Azatioprin enbart eller i kombination med en kortikosteroid bör övervägas. Patienter som behandlas med azatioprin får ofta artralgi
• Suboptimala kortikosteroiddoser kan vara aktuellt hos patienter som reagerar på höga doser, för att delvis få kontroll över sjukdomen.²²

Annan behandling

• Budesonid rekommenderas hos icke-cirrotiska patienter med allvarliga biverkningar av prednison/azatioprin²³
• Dokumentationen på effekten av andra läkemedel är bristande men aktuella preparat kan vara cyklosporin, takrolimus, metotrexat, cyklofosfamid, budesonid, ursodeoxicholsyra och mykofenolatmofetil.¹
• Det finns heller ingen dokumentation på hur överlappningssyndromen behandlas effektivt, men i regel rekommenderas behandlingen mot den dominerande typen och här kan kombination av prednison och ursodeoxykolsyra vara aktuell.

Kirurgi

Levertransplantation

• 10 % av patienter med AIH kommer att behöva levertransplantation.⁵
• Levertransplantation är nödvändigt hos patienter med akut, fulminant debut som inte svarar på medicinsk behandling, och där leversjukdom utvecklas i slutstadiet.
• Överlevnaden för patienter och transplantat efter fem år är 80–90 %, överlevnaden efter tio år är cirka 75 % och recidivandelen rapporteras vara 20–40 %.^24-27
• Histologiska tecken på recidiv kan föregå kliniska och biokemiska symtom och tecken.²⁷

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Autoimmun hepatit är en progredierande kronisk sjukdom.
• Förloppet kan vara pendlande, präglat av perioder med ökad eller minskad sjukdomsaktivitet.¹
• Först efter 15 år är skillnad av överlevnaden mellan patient med AIH och övrig befolkning signifikant.⁶

Komplikationer

• Komplikationerna är desamma som vid alla fortskridande leversjukdomar: cirros och karcinom.¹
• Primärt hepatocellulärt karcinom är en känd komplikation av autoimmun hepatit.

Prognos

• Tioårsöverlevnaden är bland behandlade patienter 80 % medan den obehandlad är cirka 50 %.²⁸
• Vid obehandlad sjukdom utvecklas ofta leversvikt och/eller -cirros.
• Levercirros vid diagnos är en dålig prognostisk faktor medan kraftigt förhöjt ALAT/ASAT var en gynnsam prognostisk faktor.
• 10 % av patienter med behandling får levercirros trots behandling.

Uppföljning

• Patientens förlopp följs genom att nivåerna av serum-aminotransferaser och cirkulerande gammaglobuliner övervakas.
• Den histologiska responsen ligger vanligtvis tre till sex månader efter den biokemiska, varför en klinisk respons inte nödvändigtvis innebär att det föreligger histologiska bevis för att sjukdomen har gått tillbaka.
• Ny leverbiopsi?
  • Innan behandlingen avslutas bör en ny biopsi tas för att avgöra om sjukdomen är i histologisk remission
  • Rimligt intervall för nya leverbiopsier är ett år efter att nivåerna för ASAT och ALAT har normaliserats eller nästan två år efter sjukdomsdebuten¹
• Några patienter kan vara i remission i månader eller år innan sjukdomen blossar upp igen. Tillståndet bör därför övervakas var tredje till sjätte månad, så att behandlingen kan återupptas om sjukdomen blir aktiv igen.

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Autoimmun hepatit

Illustationer

Animation

• Leverinflammation, hepatit