Leverskador, läkemedelsorsakade

Basfakta

Definition

• Det saknas en internationellt accepterad definition av läkemedelsorsakad leverskada, men tillståndet har beskrivits som en kemisk skada som resulterar i leverskada.¹
• Hepatotoxicitet är en skada på levern som medför nedsatt leverfunktion och som beror på att patienten utsatts för ett läkemedel eller annat icke-infektiöst ämne.²
• Intrinsik versus idiosynkratisk:
  • Intrinsik leverskada är reproducerbar och förutsägbar med relation mellan dos och skada (till exempel paracetamol); vid normala doser är läkemedlet inte hepatotoxiskt
  • Idiosynkratisk leverskada är inte reproducerbar, med olika tider för när skadan debuterar och utan tydlig relation mellan dos och skada. Det är en ovanlig form
• Biokemiska kriterier för läkemedelsorsakad leverskada:³
  • ALAT ≥5 x övre referensvärdet (ULN), eller
  • ALP ≥2 x ULN, särskilt vid samtidig GT-stegring (och därmed äkta stegring, inte från skelett), eller
  • ALAT ≥3 x ULN och bilirubin ≥2 x ULN
• Skademönster:
  • Hepatocellulär skada: ALAT >3 x övre referensvärdet (ULN) och (ALAT/ULN)/(ALP/ULN) >5
  • Kolestatisk skada: ALP >2 x ULN och (ALAT/ULN)/(ALP x ULN) <2
  • Blandform: ALAT >3 x ULN och ALP >2 x ULN och (ALAT/ULN)/(ALP/ULN) >2 till <5
  • I Sverige: cirka 50 % hepatocellulär skada, 30 % kolestatisk skada och cirka 20 % blandbild
• Akut versus kronisk:
  • Tillståndet definieras som akut vid duration kortare än 3 månader och kronisk vid längre duration 

Förekomst

• Incidens:
  • Incidensen rapporteras vara mellan 1 av 10 000 och 1 av 100 000, men den sanna incidensen är svår att fastställa och det förekommer troligtvis en betydande underrapportering^2,4
• Ålder och kön:
  • Vuxna är mer sårbara för hepatotoxicitet än barn, och kvinnor drabbas oftare än män²
• Läkemedelsutlöst leversjukdom står för:
  • 2–5 % av alla fall av ikterus
  • 10 % av alla sjukhusinläggningar under diagnosen akut hepatit
  • 20–40% av alla fall av akut leversvikt⁵. Idiosynkratiska läkemedelsreaktioner står för 15 % av akut leversvikt⁶ 
• Läkemedel:
  • Endast ett fåtal läkemedel orsakar klinisk manifest leverskada hos mer än 1 % av alla som behandlas
  • Isolerad stregring av leverenzymer är en vanlig biverkning hos ett stort antal läkemedel (subklinisk leversjukdom)
  • Mer än 1000 olika läkemedel och naturläkemedel har hittats kunna ge läkemedelsorsakad leverskada, vanligast är paracetamol och olika antibiotika
• I USA:
  • Läkemedelsorsakad leverskada är den vanligaste orsaken till att mediciner dras tillbaka från marknaden i USA, och det utgör mer än hälften av alla fall med akut leversvikt⁷
  • Läkemedelsinducerad hepatotoxicitet är den vanligaste orsaken till akut leversvikt som kräver levertransplantation (vanligtvis paracetamol)⁸

Etiologi och patogenes

• Leverskada är en känd biverkning av en rad olika läkemedel, och varje läkemedel har sitt eget skademönster.^7,9
• Vanligast är leverenzymstegring utan kliniska symtom på leversjukdom.
• Förklaringen är leverns stora kapacitet att läka skada genom utveckling av adaptiv tolerans.

Exponering och skada

• Enstaka fall med akut hepatit och påföljande akut leversvikt har beskrivits efter användning av läkemedel i terapeutiska doser, men sammanhanget är inte alltid väldokumenterat.
• Det är vanligare med lindrig leverpåverkan när läkemedlet används i terapeutiska doser.
• Skadorna kan uppstå efter lång eller kort tids användning, beroende på de mekanismer som ligger bakom.
• Många vanliga läkemedel kan ge leverbiverkningar, men det är sällsynt att läkemedlen utlöser manifest leverskada.
• Beroende på leverskadans förmodade allvarlighetsgrad får man bedöma om det är nödvändigt att avbryta behandling med läkemedlet.

Spektrum av läkemedelsinducerad leverskada¹⁰

• Subklinisk leverskada.
• Akut leverskada:
  • Akut hepatit
  • Kolestatisk skada
  • Blandat mönster
  • Akut steatos
  • Extrahepatiska manifestationer
• Kronisk leverskada:
  • Kronisk hepatit
  • Kronisk steatos
  • Fibros och cirros
  • Fosfolipidos
• Kronisk kolestas:
  • Kronisk intrahepatisk kolestas
  • "Vanishing bile duct syndrome"
  • Biliär skleros
• Vaskulär sjukdom:
  • Trombos i vena hepatica
  • Sinusoidalt obstruktionssyndrom
  • Peliosis hepatis
• Granulomatös hepatit
• Neoplasi:
  • Hepatiskt adenom
  • Angiosarkom
  • Hepatocellulärt karcinom 

Skademekanismer

• Läkemedelsinducerad hepatotoxicitet är en komplex sjukdom, där direkt hepatotoxicitet, det ospecifika och adaptiva immunförsvaret anses spela en roll.¹
• De olika typerna av läkemedelsorsakad leverskada har karakteristiska fynd som kan ge ledtrådar om vilka mekanismer som orsakat skadan.
• Intrinsik (toxisk) leverskada:
  • Påverkan beror på dosens storlek och skadan orsakas oftast av toxiska metaboliter
  • Tillståndet ses hos personer som intar en tillräckligt stor mängd av läkemedlet och skadan kan påvisas efter några dagar vid till exempel akut överdosering
  • Vid kronisk överdosering kan biverkningen uppstå efter månader eller år
• Idiosynkratisk leverskada:
  • Dessa skador är inte dosberoende
  • Det kan föreligga faktorer hos individen (genetiska/icke-genetiska), miljöfaktorer (rökning, alkohol) och exposition till läkemedlet
  • Latenstiden mellan exposition och idiosynkratisk reaktion kan variera mellan 1 vecka till 1 år (vanligen efter 1–3 månader)

Predisponerande faktorer

• Ålder (tilltagande vid stigande ålder), dock ökad känslighet hos barn för valproat och aspirin.
• Narkotikamissbruk, alkoholintag.
• Övervikt och undernäring.
• Graviditet, intag av andra mediciner samtidigt samt tidigare läkemedelsreaktioner ökar känsligheten för hepatotoxicitet.
• Befintlig leversjukdom och annan samtidig sjukdom förefaller ha större effekt på förmågan till återhämtning från leverskadan än på sannolikheten att utveckla skada.¹¹
• Genetisk variabilitet är kanske den starkaste predisponerande faktorn för hepatotoxicitet.¹²

ICD-10

• K71 Toxisk leversjukdom
  • K71.0 Toxisk leversjukdom med kolestas
  • K71.1 Toxisk leversjukdom med levernekros
  • K71.2 Toxisk leversjukdom med akut hepatit
  • K71.3 Toxisk leversjukdom med kronisk persisterande hepatit
  • K71.4 Toxisk leversjukdom med kronisk lobulär hepatit
  • K71.5 Toxisk leversjukdom med kronisk aktiv hepatit
  • K71.6 Toxisk leversjukdom med hepatit som ej klassificeras annorstädes
  • K71.7 Toxisk leversjukdom med fibros och cirros i levern
  • K71.8 Toxisk leversjukdom med andra specificerade sjukdomar i levern
  • K71.9 Toxisk leversjukdom, ospecificerad

ICD-10 Primärvård

• K71-P Toxisk leversjukdom UNS

Diagnos

Diagnoskriterier

• Patologiska biokemiska leverprover hos en patient som använder ett potentiellt hepatotoxiskt läkemedel:
  • Bedöm om det finns ett hepatocellulärt eller kolestatiskt mönster. Olika preparat har olika skademekanismer²
• Eventuellt kan ikterus förekomma.
• Diagnosen är svår att ställa och måste ofta fastställas genom uteslutning. Det är därför rimligt att genomföra biokemisk och serologisk utredning med hänsyn till andra orsaker till leversjukdom, se: Patologiska leverprover
• Diagnosen kan ställas om symtom och laboratorieprover förbättras när patienten slutat ta läkemedlet.

Differentialdiagnoser

• Hepatocellulärt mönster:
  • Hepatit A
  • Hepatit B
  • Hepatit C (mer sällsynt)
  • Alkoholorsakad eller autoimmun hepatit
  • Hjärtsvikt eller kardiogen chock
  • Genetiska och metaboliska störningar, till exempel hemokromatos
• Kolestatiskt mönster:
  • Gallstenssjukdom, kolecystit
  • Pankreascancer

Anamnes

• Symtom:
  • Sjukdomen kan variera från asymtomatisk och upptäckas i blodprover av en tillfällighet till fulminant hepatit⁶
  • Symtomen är ospecifika och kan förekomma vid en rad andra leversjukdomar
  • Ospecifika symtom sjukdomskänsla, trötthet, minskad matlust, illamående, obehag i övre högra delen av magen/epigastriet, ikterus, mörk urin och blek avföring kan vara de första tecknen på hepatotoxicitet
  • Hepatocellulärt mönster medför ofta trötthet, magsmärtor och ikterus; kolestatiskt mönster karakteriseras av ikterus, blek avföring och klåda (som kan vara kraftig)
  • Ibland förekommer symtom på allergisk reaktion, såsom feber, utslag och smärtsamma leder
• Intag av läkemedel:
  • Paracetamol är den vanligaste orsaken till läkemedelsinducerad hepatotoxicitet²
  • Latensperioden från läkemedelsintaget till leverskada är mycket variabel (upp till ett år)
  • Normaliserades leverskadan efter behandlingsavbrott? 
    • Kolestatiska skador kan ta upp till flera månader, medan hepatocellulära skador repareras inom några veckor

Misstanke på läkemedelsorsakad leverskada

• Använder patienten läkemedel, receptfria läkemedel, homeopatiska läkemedel, alternativmedicin, naturläkemedel, kosttillskott?
• Finns det ett klart tidssammanhang? Vid hepatotoxiska skada snabb, vid idiosynkratisk reaktion betydligt längre tid. 
• Är det känt att läkemedlet kan ge leverpåverkan? Ger läkemedlet ofta leverpåverkan?
• Föreligger riskfaktorer som graviditet?
• Stämmer patientens leverenzymmönster överens med det som vanligtvis förekommer för det aktuella läkemedlet?
• Finns det allergiska ytterligare symtom?
• Finns det hållpunkter för andra orsaker till leverskadan?

Kliniska fynd

• Ikterus, ömhet över leverregionen/epigastriet, utslag, feber och ömma leder kan förekomma.

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Utredning för patologiska leverprover görs vid misstanke om läkemedelsorsakade leverskador, eftersom diagnosen ställs genom uteslutning:
  • Se patologiska leverprover
  • Kan begränsas om det finns ett mycket tydligt samband mellan intag av en substans och leverskada (till exempel överdosering av paracetamol)
• Ultraljud eller DT av lever, gallvägar och pankreas ska inte tala för annan sjukdom. 

Andra undersökningar

• Eventuellt leverbiopsi. 
• Eventuellt MR.

När remittera?

• Vid allmänsymtom och/eller ikterus eller andra tecken på leversvikt (lågt NT och albumin) bör kontakt med specialist i leversjukdomar tas, eventuellt direkt remiss till akutsjukhus vid fulminant hepatit/leversvikt.

Behandling

Behandlingsmål

• Hindra ytterligare leverskada.

Behandlingen i korthet

• Vanligtvis går läkemedelsutlösta leverskador tillbaka när patienten slutar ta det aktuella läkemedlet (inom 6–8 veckor).⁶
• Om sjukdomsbilden tyder på akut hepatit bör man sätta ut alla läkemedel utom de som är absolut livsnödvändiga, som till exempel insulin.

Behandlingsavbrott

• Vid behandling med metotrexat, valproat, nitrofurantion eller metyldopa bör läkemedlet sättas ut om leverenzymerna har varit förhöjda i mer än 3–6 månader, oavsett hur stor ökningen har varit, eftersom dessa kan ge leverskador även vid måttligt förhöjda leverenzymer.
• Vid uppfyllda kriterier för läkemedelsorsakad leverskada bör läkemedlet sättas ut.
• Vid lägre värden för ALP och ALAT utan symtom kan behandlingen som regel fortsätta, men med regelbundna kontroller av leverenzymerna.

Läkemedelsbehandling

• Kortikosteroid:
  • Om det finns behov av läkemedelsintervention kan kortikosteroid vara aktuellt, men det finns ingen dokumentation på dess effekt⁷
  • Används ofta vid misstänkt immunologisk process 
• Ursodiol vid kolestatisk skada?
  • Inte heller i detta fall är effekten dokumenterad
• Vid paracetamolförgiftning:
  • Sätt snabbt in N-acetylcystein¹³
• Vid valproatförgiftning:
  • Ge karnitin intravenöst¹⁴
• Vid klåda kan antihistaminer användas.

Annan behandling

• Levertransplantation kan bli aktuellt i vissa fall.

Förebyggande åtgärder

• För att följa progressionen rekommenderas frekventa kontroller av leverenzymer hos patienter som har frisk lever, men som ska börja med ett potentiellt hepatotoxiskt läkemedel.
• Testning bör utföras vid kliniska symtom som magsmärtor, trötthet, nedsatt allmäntillstånd, illamående/kräkningar eller ikterus.
• Testning bör dessutom utföras på särskilda riskgrupper.

Observation

• Biokemisk övervakning:
  • Tillståndet ska följas med prover

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Patienten kan vanligtvis bli helt frisk, men det kan ta flera veckor eller månader.²Framför allt vid ett kolestatiskt mönster kan ett längre förlopp ses (flera år).⁶
• Förbättringen sker inte nödvändigtvis direkt efter att läkemedelsbehandlingen har avbrutits. Ibland förvärras tillståndet och övergår efter en tid i en långvarig återställningsfas.
• Läkemedelsorsakad leverskada kan orsaka kronisk leverskada (med ökad risk för kolestatiskt mönster).¹⁵

Prognos

• Tillståndet är oftast reversibelt om man slutar med det läkemedel som utlöst skadan. 
• Läkemedelsinducerad hepatocellulär skada tillsammans med ikterus har större mortalitet eller behov av levertransplantation än kolestatisk eller blandad skada.^16-17
• Kombinationen ikterus, nedsatt leverfunktion (akut leversvikt) och encefalopati indikerar särskilt allvarlig leverskada och syndromet har dålig prognos utan levertransplantation.^13,18
• Dåliga prognostiska faktorer är alkoholism, diabetes mellitus, annan leversjukdom och övervikt. ⁶

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Läkemedelsorsakade leverskador
• Skrumplever och kronisk leversvikt