Primär biliär kolangit

Basfakta

Definition

• Primär biliär kolangit är en kronisk–progressiv autoimmun kolestatisk sjukdom i de intrahepatiska gallgångarna med inflammation, fibros och till slut cirros med leversvikt och levercancer:^1-2
  • Sjukdomen kallas också för primär biliär cirros, men byter namn till primär biliär kolangit i ICD-11 (DB96.1)
• Sjukdomen kan kompliceras av osteoporos och och associerade autoimmuna sjukdomar såsom Sjögrens syndrom.
• Det är viktigt att påvisa sjukdomen tidigt eftersom medicinsk behandling med ursodeoxicholsyra kan bromsa sjukdomsförloppet och förlänga överlevnaden utan levertransplantation hos ungefär två tredjedelar av patienterna.

Förekomst

• Incidens och prevalens:
  • Varierar runt om i världen och är högst i norra Europa³
  • Incidens 3–58 (i Sverige 2,1) per en miljon per år
  • Prevalens 19–402 (i Sverige 285) per en miljon⁴
• Kön och ålder:
  • Cirka 80–90 % av patienterna är kvinnor, oftast i medelåldern (40–60 år)^1,5
  • Tillståndet är sällsynt före 30-årsåldern

Etiologi och patogenes

• Tillståndet uppfattas som en autoimmun sjukdom, men den primära orsaken är okänd.
• Miljöfaktorer tycks bidra till sjukdomsutvecklingen.^6-7
• Antimitokondrieantikroppar:
  • Ett kännetecken för primär biliär kolangit är antimitokondrieantikroppar som finns hos > 90 % av patienterna
  • Det är oklart om dessa antikroppar är involverade i sjukdomens patogenes eller om de bara är markörer för den inflammatoriska processen⁷

Patologi

• Sjukdomen kännetecknas av inflammatorisk nedbrytning av de små intrahepatiska gallgångarna. Detta leder till gallstas, portal inflammation, progressiv fibros och cirros med och leversvikt och levercancer.
• Andra konsekvenser av primär biliär kolangit är hyperlipidemi samt nedsatt benbildning med utveckling av osteoporos.
• Tillståndet kan ha ett samband med andra autoimmuna sjukdomar, främst, Hashimotos tyroidit, Sjögrens syndrom, celiaki och systemisk skleros.⁵

Histologisk klassificering

• Stadium I:
  • Portal inflammation
• Stadium II:
  • Inflammation som påverkar leverparenkymet
• Stadium III:
  • Septal eller övergripande fibros
• Stadium IV:
  • Cirros med regenerativa knutor

Predisponerande faktorer

• Ärftlig komponent:
  • Verkar ha liten betydelse
  • Ökad förekomst bland släktingar i första led. Samband med vissa HLA-haplotyper^8-10
• Det kan finnas ett samband med autoimmuna sjukdomar som sklerodermi, Sjögrens syndrom och hypotyreos.
• Rökning.

ICD-10

• K74 Leverfibros och levercirros
  • K74.3 Primär biliär cirros

ICD-10 Primärvård

• K76-P Annan leversjukdom

Diagnos

Diagnoskriterier

• Två av följande kriterier krävs för diagnosen primär biliär kolangit:
  • Förhöjda alkaliska fosfataser (ALP) under mer än sex månader
  • Förhöjda antikroppar
  • Leverbiopsi med bild som vid primär biliär kolangit
• Diagnosen bekräftas/stöds med hjälp av histologisk utvärdering av biopsi.
• Histologin kan också klargöra vilket stadium sjukdomen är i.

Differentialdiagnoser

• Kronisk hepatit (autoimmun kolangiopati).
• Primär skleroserande kolangit.
• Gallstenssjukdom.
• Andra orsaker till kolestas och kronisk leversjukdom.
• Sarkoidos.
• Läkemedelsreaktion (även naturläkemedel)

Anamnes

• Hos enskilda patienter (20–60 %) upptäcks sjukdomen av en slump i ett asymtomatiskt stadium på grund av tillfälliga fynd i laboratorieprover:¹¹
  • De flesta utvecklar symtom allteftersom sjukdomen progredierar
• Tidiga tecken:
  • Orkeslöshet (65–85 %), besvärande klåda (25–70 %) och oförklarlig hyperlipidemi (upp till 85 %) är de vanligaste tidiga symtomen och tecknen
• Senare tecken:
  • Symtom på levercirros och portal hypertoni uppstår sent under förloppet – blödande esofagusvaricer och osteoporos
  • Ikterus, hyperpigmentering och xantelasmer ses i det sena stadiet

Kliniska fynd

• Hepatosplenomegali.
• Hyperpigmentering.
• Xantomatösa lesioner kan förekomma på huden, i senor eller runt ögonbrynen (< 10%).
• Ikterus förekommer eventuellt, men detta är ett sent insättande tecken.
• Sekundära förändringar vid levercirros:
  • Typiska fynd är ikterus, spindelnevus, palmarerytem, ökad venteckning på buken och symtom på encefalopati
• Keratokonjunktivitis sicca förekommer i cirka 7–34 % av fallen.
• Sklerodermi kan förekomma i 1–2 % av fallen.

Kompletterande undersökningar

• Albumin, ALP, GT, ASAT, ALAT, bilirubin, AMA, IgM, kolesterol, protrombintid.
• Kolestatiskt mönster:
  • ALP och GT kan vara kraftigt förhöjda (två till tio gånger)¹²
  • ASAT och ALAT är i regel något förhöjda
  • Bilirubin stiger vid progredierande sjukdom
• Andra prover:
  • Förlängd protrombintid kan indikera malabsorption av vitamin K
  • Hyperkolesterolemi kan föreligga i upp till 85 % av fallen:¹¹
    • Både serumkolesterol och triglycerider kan vara förhöjda
    • Det finns inget klart samband mellan hyperkolesterolemi och ökad kardiovaskulär risk¹¹
• Antikroppar:¹¹
  • AMA (antimitokondrieantikroppar) tycks ha mycket hög sensitivitet (98 %) men specificiteten är ganska låg:
    • Under förutsättning att ALP är förhöjt så har 90–95 % av dem med en AMA-titer på minst 1/40 primär biliär kolangit, varför inte längre leverbiopsi rekommenderas¹¹
  • Anti-M2 har en sensitivitet på cirka 90 % och en specificitet på cirka 95 %
  • Hos 35 % ses förhöjda nivåer av antinukleära antikroppar, ANA, varav anti-sp100/anti-gp210 är specifika för primär biliär kolangit

Andra undersökningar

• Ultraljud:
  • Görs för att utesluta obstruktion i ductus choledochus och gallsten
  • Transient elastografi för bedömning av fibrosgraden¹³
• CT och MR/MRCP kan vara av värde.
• Leverbiopsi:
  • Kan ge diagnos och klargöra vilket stadium sjukdomen är i, men rekommenderas inte längre vid klar diagnos (förhöjtALP och AMA-M2 positivitet)¹¹
• Bentäthetsmätning:
  • För bedömning av osteporos, ska upprepas efter 5 år

När remittera?

• Vid klinisk och biokemisk misstanke om tillståndet.

Checklista vid remittering

Behandling

Behandlingsmål

• Bromsa sjukdomsförloppet.

Behandlingen i korthet

• För samtliga patienter med primär biliär kolangit rekommenderas ursodeoxicholsyra (UDCA) som förstahands behandling.
• För UDCA non-responders finns en registrerad andrahands behandling med obeticholsyra (OCA).
• Symptomatisk behandling av klåda och osteoporos.

Läkemedelsbehandling

Ursodeoxicholsyra (UDCA)

• Verkningsmekanism:
  • Är en gallsyra med färre hepatotoxiska egenskaper än endogena gallsyror. Den konkurrerar med de endogena gallsyrorna om absorption i terminala ileum¹⁴
  • Vid kontinuerlig behandling blir detta den dominerande gallsyran och utgör ≥50 % av den totala gallsyrapoolen¹⁵
  • Verkningsmekanismen består sannolikt av flera faktorer⁵
• Effekt:
  • Vid den rekommenderade dosen av 10–15 mg/kg kroppsvikt förbättras ALP hos ca 60 % av alla patienterna till <1,67 gånger över normalt värde
  • Flera studier har visat att en respons på UDCA förbättra prognosen så pass att normal överlevnad uppnås
• Indikation:
  • Rekommenderas för samtliga patienter med säkerställd primär biliär kolangit
• Dosering:
  • 13–15 mg/kg dagligen i en eller flera doser⁵
  • Det kan vara aktuellt att öka dosen gradvis under en till två veckor för att undvika obehag som klåda och lös avföring⁵
• Nackdelar:
  • Den största nackdelen med behandlingen är kostnaden och behovet av långtidsbehandling⁵
  • Eventuellt kan behandlingen ge en mindre viktökning, drygt 2 kg under de första ett till två åren

Obeticholsyra (OCA)

• Verkningsmekanism:
  • Är ett gallsyraderivat som mycket kraftig stimulerar kärnreceptorn FXR (farnesoid X receptor) som reglerar syntesen och omsättning av gallsyror
  • Visade i en stor RCT med patienter med primär biliär kolangit som var UDCA non-responders eller som inte tålde behandling med UDCA respons hos ungefär hälften¹⁶
• Dosering:
  • 5>10mg/dygn med upptrappning beroende på ALP minskning
• Nackdelar:
  • Klåda som gör att 1–10 % av patienter avbryter behandling. Inträffar mindre ofta vid upptrappning 5>10 mg/dygn
  • LDL-kolesterol stegring
  • Leversvikt vid avancerad cirros. Hos patienter med leversvikt ska 5 mg/vecka ges
  • Inga långtidsstudier varför registrering är under förbehåll
  • Subvention saknas i Sverige och flera andra länder

Annan läkemedelsbehandling

• Positiv effekt:
  • Fibrater (främst Bezafibrat, 200–400 mg/dygn, men även Fenofibrat 250 mg/dygn) förbättrar ALP och klåda enligt ett flertal små studier
  • Bekräftades 2017 i en RCT med 100 patienter med primär biliär kolangit.
  • Biverkningar är kreatininstegring (<10%) och muskelvärk¹¹
• Dålig effekt:
  • Immunsuppressiva och antiinflammatoriska läkemedel har inte visat någon betydande effekt
  • Steroider verkar inte påverka sjukdomsförloppet på ett fördelaktigt sätt
  • Budesonid (3–6 mg/dygn) har testats med blandade resultat. Verkar bara av värde hos patienter med överlapp primärbiliär kolangit och autoimmun hepatit (8–10 % av alla primär biliär kolangit)¹¹
• Huvudproblemen är ofta klåda, orkeslöshet och svår trötthet:
  • Kolestyramin 2–4 g x 2–3 kan ha effekt mot klåda¹⁷
  • Antihistaminer är värt ett försök
  • Rifampicin 150–600 mg dagligen kan användas i refraktära fall och ger snabb lindring, men kan vara hepatotoxiskt och kan i sällsynta fall ge benmärgsaplasi^17-18
  • Ingen framgångsrik behandling finns mot orkeslöshet ochsvår trötthet
• Vid kolestas:
• Det kan vara aktuellt med tillskott av fettlösliga vitaminer, i synnerhet vitamin K före kirurgiska/endoskopiska ingrepp, vitamin D och eventuellt vitamin A
• Hyperlipidemi:
  • Kan minskas med statiner om det finns ökad för kardiovaskulär sjukdom, till exempel stark heriditet för kardiovaskulär sjukdom¹⁹
• Vid osteoporos och osteomalaci:
  • Patienten bör få kalktillskott och en potent vitamin D-analog (alfakalcidol 0,5–1 mikrogram per dygn), eventuellt kalcitriol), eventuellt bisfosfonat vid påvisad osteoporos²⁰

Annan behandling

Levertransplantation

• Transplantation blir nödvändigt hos en del av patienterna som utvecklar leversvikt eller hos dem som har terapirefraktär klåda.
• Överlevnaden efter 1 år och 5 år bland patienter med långt framskriden primär biliär kolangit som har genomgått en levertransplantation har visats vara 92 % och 85 %.²¹
• Klådan går vanligtvis tillbaka medan orkeslösheten ofta kvarstår varför orkeslöshet inte gäller som transplantationsindikation.
• Den kumulativa risken för recidiv är 15 % efter tre år och 30 % efter tio år.
• Ursodeoxicholsyra anses fördröja recidiv.²²

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Sjukdomen är asymtomatisk i flera år innan diagnosen ställs:
  • Bara en av sex patienter med positiv AMA och normal ALP utvecklar primär biliär kolangit under fem år
• Förloppet kan numera ganska bra förutsägas vid bedömning av svaret till UDCA behandling med Paris-1/Toronto samt UK-PBC/GLOBE kriterier
  • Binära responskriterier (ja/nej efter ett års behandling med UDCA) beroende på nedgång av ALP definierades i fem olika studier:^23-27
    • Mest lämpligt är Paris–1 definition of UDCA respons: ALP <3 x ULN (upper limit of normal), ASAT < 2 x ULN samt normalt bilirubin
    • Enklast är Toronto definition av UDCA respons: ALP <1,67 x ULN
  • Kontinuerliga scoringsystem kan beräkna prognosen utifrån ett flertal parametrar:
    • UK-PBC: albumin och trombocyter vid start av UDCA; bilirubin, ALP och ALAT (eller ASAT) efter ett års behandling²⁸
    • GLOBE: ålder vid start av UDCA; bilirubin, ALP, albumin och trombocyter efter ett års behandling²⁹

Komplikationer

• Leversvikt.¹⁷
• Blödande esofagusvaricer.¹⁷
• Osteoporos.¹⁷
• Malabsorption.
• Ökad risk för andra autoimmuna sjukdomar som Sjögrens syndrom, sklerodermi, tyreoidit.
• Fyrfaldigt risk för hepatocellulärt karcinom.³⁰
• Trots en påfallande ökning av lipidvärdena finns det inga belägg för en ökning av prevalensen av aterosklerotisk sjukdom och kardiovaskulär mortalitet vid primär biliär kolangit.^11,31

Prognos

• Vissa personer får aldrig symtom (1/4), medan sjukdomen kan ha ett mycket aggressivt förlopp hos andra.
• Prognostiska markörer:
  • Paris-1/Toronto samt UK-PBC/GLOBE kriterier
  • Hög ålder, stigande bilirubin, lågt albumin, hög protrombintid-INR, ascites och gastrointestinal blödning tyder på en dålig prognos
• Överlevnad:
  • Den genomsnittliga överlevnaden efter symtomdebut var tidigare tio år
  • Effektiv behandling har minskat behovet av transplantation och förbättrat överlevnaden¹¹
  • Idag närmar sig överlevnaden en normal livslängd om patienten svarar på behandling med UDCA¹¹

Uppföljning

• Tillståndet övervakas genom uppföljning av leverfunktionsproverna.⁵
• Förbättring:
  • UDCA respons ses redan efter sex månader
  • Vid UDCA non-respons rekommenderas transient elastografi för bedömning av fibrosutveckling¹³
  • Vid cirros ska ultraljudskontroller för levercancer göras var 6–12:e månad

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Primär biliär kolangit