Wilsons sjukdom

Basfakta

Definition

• Hepatolentikulär degeneration.¹
• Autosomalt recessiv sjukdom som karakteriseras av onormal anhopning av koppar i kroppens organ.
• Minskad utsöndring via gallan leder till ackumulering av koppar, till en början i levern och senare i annan vävnad.
• Särskilt lever och hjärna tar skada av kopparavlagringarna.
• Sjukdomen förorsakas av mutation i genen ATP7B som kodar för proteinet copper-transporting ATPase 2.

Förekomst

• 1 av 90 patienter är heterozygota och 1 av 30 000 är homozygota.
• Den registrerade incidensen per år är cirka 1 per 1 000 000:
  • Sett mot bakgrund av genfrekvensen, som är 0,3–0,7 % är det möjligt att en betydlig underdiagnostisering sker
• Sjukdomen diagnostiseras vanligen i åldrarna 5–40 år.

Etiologi och patogenes

Etiologi

• Den genetiska defekten har lokaliserats till kromosom 13.

Patogenes

• Mutationen i ATP7B gör att utsöndringen av koppar från levern till gallan är nedsatt vid Wilsons sjukdom, vilket leder till ansamling av koppar i kroppen.
• De största fysiologiska avvikelserna vid Wilsons sjukdom är ökad absorption av koppar från tunntarmen och minskad utsöndring av koppar i levern, vilket leder till ökad kopparavlagring i vävnaden, samt minskad inbyggnad av koppar i apo-ceruloplasmin vid ceroluplasminblidning.

Patologi

• Kopparanhopningen kommer att ske i störst utsträckning i levern:
  • Kopparn kommer till slut nå en toxisk nivå och orsaka akut eller kronisk hepatit, fibros och cirros
• Avlagring av koppar sker dessutom i:
  • Hjärnan – vilket kan leda till neurologisk och psykiatrisk sjukdom
  • Hornhinnan – vilket kan ge upphov till Kayser-Fleisher-ring
  • Njurarna – vilket leder till ökad utsöndring av koppar i urinen
• Man kan också se en minskning av blodets koppartransporterande protein, ceruloplasmin.

Predisponerande faktorer

• Sjukdomen är ärftlig:
  • Lokaliseringen av mutationen har gjort det möjligt att identifiera släktingar som har sjukdomen i tidig fas och förebygga utveckling av leversjukdom²

ICD-10

• E83 Rubbningar i mineralomsättningen
  • E83.0 Rubbningar i kopparomsättningen

Diagnos

Diagnoskriterier¹

• Diagnosen ställs mot bakgrund av:³
  • Ökad utsöndring av koppar i urinen (>100 µg/24 h)
  • Låg ceruloplasminnivå i serum (<0,2 g/L)
• Förhöjt kopparvärde i leverbiopsi (>250 µg/g torr levervikt eller >0,8 µmol/g).
• Gentest används inte i allmänhet, men kan användas för att identifiera sjukdomen på ett tidigt stadium inom patientens släkt.
• Diagnosen misstänks om patienter mellan 3 och 40 år har:
  • Förhöjda leverprover, kronisk hepatit, fulminant leversvikt eller cirros
  • Neurologiska symtom av okänd orsak
  • Psykiatriska symtom och samtidigt tecken på leversjukdom och/eller neurologisk sjukdom
  • Kayser-Fleischer ring
  • Förvärvad Coombs-negativ hemolytisk anemi

Differentialdiagnoser

• Andra orsaker till hepatit och toxisk leverskada.
• Basalgangliesjukdomar.
• Psykiatrisk sjukdom.

Anamnes

Tidig debut

• Asymtomatisk tills akut sjukdom inträder i form av hepatit eller leversvikt eller hemolys på grund av stötvis frigöring av koppar till plasman.

Senare debut (ungdomar och uppåt)

• Neuropsykiatriska symtom.
• Svårigheter med finmotorik och koordination.
• Personlighetsförändringar förekommer hos cirka hälften.

Kliniska fynd

Tidig debut

• Fulminant leversvikt.
• Hepatit.
• Splenomegali.
• Hemolytisk anemi (Coombs-negativ).
• Portahypertension.
• Neurologiska och/eller psykiatriska manifestationer:
  • Finns hos upp till 35 % av patienterna med Wilsons sjukdom¹
  • Kan uttrycka sig som parkinsonsliknande tremor, rigiditet, svårt att gå, sluddrande tal, opassande eller okontrollerbara ansiktsgrimaser (risus sardonicus) och salivering

Sen debut

• Dyskinesi, tremor, koordinationssvårigheter, talstörningar.
• Kayser-Fleischer ring:^1,4
  • Ringen är en kopparavlagring i kanten av hornhinnan, i Descemets membran. Den framträder uppifrån och är mest uttalad i övre och nedre pol
  • Den ses bäst i spaltlampa, men ses oftast inte hos yngre patienter
  • Brun eller grågrön färg
  • Den är en stark indikator på neuropsykiatrisk sjukdom, men finns ofta inte vid enbart hepatiska manifestationer
  • Kayser-Fleischer-ringarna försvinner gradvis vid effektiv medicinsk behandling för Wilsons sjukdom eller efter levertransplantation

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Kopparutsöndringen i urinen är förhöjd, men den totala serumkopparnivån är låg.
• ALAT är förhöjt vid akut eller kronisk hepatit. Graden av ökning korrelerar dåligt med grad av histologisk skada.⁵
• Ceruloplasminet är lågt hos två tredjedelar av patienterna:
  • Värden under 0,2 g/L hos en patient med Kayser-Fleischer-ringar anses diagnostiskt¹

Andra undersökningar

• Genetisk diagnostik.⁶ 
• Leverbiopsi kan visa steatos, akut eller kronisk hepatit, fibros eller cirros.
• För övrigt kvantifieras kopparinnehållet i leverbiopsin.

När remittera?

• Vid misstanke om tillståndet (oftast lågt ceruloplasmin).⁶

Behandling

Behandlingsmål

• Förebygga neurologisk sjukdom och leverskada.
• Förebygga vidare sjukdomsprogression.

Behandlingen i korthet¹

• Behandling hos specialist.
• Patienter med Wilsons sjukdom behöver livslång behandling. Om behandlingen avbryts kan det leda till fulminant leversvikt.¹
• Behandlingen bör ske i två faser:
  1. Få bort ackumulerad koppar ur vävnaden
  2. Förhindra återackumulering
• Asymtomatiska patienter:
  • Behandling med kelerande preparat som penicillamin eller trientin – det sistnämnda föredras – eller med zink
  • Kopparinnehållet i kroppen bör följas upp regelbundet med 24 timmars urinprover och beräkning av icke ceruloplasminbundet koppar
• Symtomatiska patienter:
  • Dessa ska behandlas med kelerande preparat som penicillamin eller trientin. Det sistnämnda föredras möjligtvis
  • Patienten behöver vanligen ett till fem års högdosbehandling. Därefter kan man gå över till underhållsbehandling
• Graviditet:
  • Penicillamin förefaller säkert vid graviditet, medan det bara finns begränsat med data på trientin
  • Dosen bör minskas i graviditetens tredje trimester till 25–50 % av dosen

Egenbehandling

• Avstå från att äta mat som är rik på koppar.

Läkemedelsbehandling

• Penicillamin:
  • Penicillamin kelerar koppar och bidrar till ökad utsöndring i urinen
  • Pyridoksin (vitamin B6) bör också tillföras eftersom penicillamin är en antimetabolit till detta vitamin
• Trientin:
  • Preparatet är en annan kopparkelator som används bland patienter som inte tål penicillamin eller som primärbehandling⁷
• Peroralt zink:
  • Zink stör absorptionen av koppar
  • Men det är möjligtvis inte lika effektivt som de ovan nämnda kelatorerna

Annan behandling

• Levertransplantation är nödvändig vid fulminant leversvikt:
  • Plasmaferes, utbytestransfusioner, hemofiltration eller dialys kan behövas under väntan på transplantation

Förebyggande åtgärder

• Undvika mat som är rik på koppar.
• Alla syskon ska screenas:
  • Serum ceruloplasmin, leverprover och undersökning med spaltlampa
  • Även asymtomatiska homozygoter ska behandlas

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Obehandlad sjukdom är progredierande och dödlig.
• Progressionen kan stoppas med behandling.

Komplikationer

• Fulminant leversvikt.
• Levercirros.
• Andra organskador, särskilt skador på basala ganglier.

Prognos

• Prognosen är bra för patienter som startar behandling innan lever- och hjärnskador uppstår.
• Prognosen för fall med fulminant leversvikt är mycket dålig utan levertransplantation. Svår diagnos vid akut insjuknande. Även bland behandlade fall med kronisk hepatit dör uppemot hälften.

Patientinformation

• Skrumplever och kronisk leversvikt