Parkinsons sjukdom

Basfakta

Definition

• Degenerativ sjukdom i hjärnan som bland annat drabbar substantia nigra med gradvis utveckling av symtom på dopaminbrist:^1-3
  • Tillståndet debuterar asymmetriskt och svarar på dopaminerg behandling
  • Den primära patologin är degenerativa förändringar, särskilt förlust av dopaminerga celler i substantia nigra med bildning av inklusionskroppar, så kallade Lewykroppar i de kvarvarande neuronerna
• Parkinsonism:
  • Är en ospecifik beteckning på sjukdomstillstånd i hjärnan som har vissa gemensamma drag med Parkinsons sjukdom⁴
  • Parkinsonism kännetecknas av minst två av kardinalsymtomen vilotremor, rigiditet, akinesi och posturala störningar, men där underlag för specifik diagnos inte föreligger
• James Parkinson beskrev sjukdomen 1817.

Förekomst

• Prevalens:
  • I Sverige har cirka 15 000–20 000 diagnosen Parkinsons sjukdom; sekundära former som läkemedelsutlöst parkinsonism, vaskulära former och atypiska former uppskattas till lika många
  • Prevalensen är 1 % i åldersgruppen 50–70 år, något högre bland personer över 70 år^5-6
  • Åldersjusterad prevalens är 1 % globalt och 1,6 % i Europa
• Ålder:
  • Hos 5–10 % utvecklas tillståndet före fyllda 40 år⁷
  • Medianåldern för debut är mellan 60 och 65 år⁸
• Kön:
  • Förekommer lite oftare hos män i de yngre åren⁹

Etiologi och patogenes

• Symtom av Parkinsons sjukdom är främst relaterade till dopaminbrist och dess effekter.

Etiologi

• Etiologin är okänd i de flesta fall.
• Sannolikt är sjukdomen ett resultat av många samverkande faktorer, däribland åldrande, genetisk predisposition och miljöpåverkan.^10-11

Patologi

• Underliggande patologiska fynd vid Parkinsons sjukdom är skada på de dopaminerga nervbanorna från substantia nigra till nucleus caudatus och putamen (striatum).
• Intraneuronala Lewykroppar (cytoplasmatiska inklusioner) och Lewyneuriter är de patologiska kriterierna för sjukdomen, men kan inte påvisas in vivo.
• Lewykroppar kan också finnas i cortex, amygdala, locus ceruleus, vagala nucleus och i det perifera nervsystemet¹² och kan vara bidragande orsak till många av de icke-motoriska symtomen.
• Demensutveckling?
  • Patienter med Parkinsons sjukdom löper ökad risk att utveckla demens, 2007 kom en definition av demens vid Parkinsons sjukdom (PDD). Andelen som utvecklar demens är omdiskuterat, men prevalensen av PDD är ca 25 %¹³

Patogenes

• Åldrande:
  • Sambandet är oklart
  • Incidensen av Parkinsons sjukdom ökar med åldern men det råder enighet om att tillståndet inte bara är en acceleration av åldrande¹
• Genetisk predisposition:
  • De flesta har ingen familjär predisposition men cirka 15 % har släktingar med sjukdomen¹⁴
  • Fler än tio genetiska loci associerade med autosomal dominant eller recessiv parkinsonism har identifierats. I vissa regioner och områden finns det högre andel med ärftliga orsaker, men i större populationer är det lägre frekvens^1,15
  • Det har visats att mutationer i "parkinsongener" är en central orsak vid familjär Parkinson med tidig debut, och vid juvenil Parkinson, som innebär debut före 20 års ålder¹⁶
  • Mutationer i den gen som kodar för glukocerebrosidas har visats medföra en fyra till fem gånger större risk att utveckla Parkinsons sjukdom, i vissa områden i världen¹⁷
• Miljöfaktorer:
  • Det finns epidemiologiska hållpunkter för att ämnen i miljön kan bidra till att sjukdomen utvecklas¹
  • Rökning, bruk av vissa NSAID preparat och regelbundet intag av kaffe minskar risken för att utveckla sjukdomen
  • Det finns indikationer på att en hög urinsyranivå leder till minskad risk att utveckla Parkinsons sjukdom¹⁸

Predisponerande faktorer

• Ärftlighet^19-20
• Rökning och kaffe:
  • De som röker och dricker kaffe eller har ett regelbundet bruk av ibuprofen, löper cirka 60 % respektive 30–40 % lägre risk att utveckla Parkinsons sjukdom jämfört med dem som inte gör det²¹
  • Det finns ingen dokumentation som kan utgöra grund för en rekommendation om att dricka kaffe – eller röka – för att förebygga Parkinsons sjukdom, eller vid etablerad sjukdom minska progressen

ICD-10

• G20 Parkinsons sjukdom
• G21 Sekundär parkinsonism
  • G21.0 Malignt neuroleptikasyndrom
  • G21.1 Annan läkemedelsutlöst sekundär parkinsonism
  • G21.2 Sekundär parkinsonism av andra yttre orsaker
  • G21.3 Postencefalitisk parkinsonism
  • G21.8 Annan sekundär parkinsonism
  • G21.9 Annan sekundär parkinsonism, ospecificerad
• G22.9 Parkinsonism vid sjukdomar som klassificeras annorstädes

ICD-10 Primärvård

• G20- Parkinsons sjukdom

Diagnos

Diagnoskriterier

• Två eller fler av fyra kardinalsymtom måste påvisas:
  1. Vilotremor (tremor som finns när handen vilar i knäet eller hänger fritt vid gång och som försvinner då aktiva rörelser utförs med handen)
  2. Rigiditet (otillräcklig muskulär agonist/antagonistrelaxation vid passiv rörelse, lika i hela rörelseomfånget)
  3. Hypokinesi/bradykinesi (förminskade eller förlångsammade rörelser)
  4. Posturala störningar
• Effekt av dopaminerg behandling styrker diagnosen.
• Den kliniska diagnosen har en sensitivitet på 80 % och en specificitet på 30 %.⁵

Differentialdiagnoser

• Normalt åldrande.
• Essentiell tremor.
• Läkemedelsutlöst parkinsonism:
  • Utlöses av dopaminblockerande läkemedel. Detta tillstånd är vanligen helt reversibelt och förelåg hos ungefär 20 % av patienterna i en populationsstudie i USA perioden 1976–1990²²
• Atypisk parkinsonism (cirka 30 % av patienterna):
  • Ofta sällsynta neurodegenerativa sjukdomar på vilka dopaminerg medicinering har liten eller ingen effekt^10,23
  • Multipel systematrofi – symmetrisk parkinsonism tillsammans med autonoma störningar (tidig debut av ortostatism, rubbningar i blåsfunktionen), cerebellära symtom:
    • MSA-p – parkinsonistiska symtom dominerar
    • MSA-c – cerebellära symtom dominerar
    • MSA-a - autonoma symtom dominerar
  • Progressiv supranukleär pares (PSP) – symmetrisk parkinsonism med snabb demensutveckling, ofta falltendens bakåt och vertikal blickpares
  • Kortikobasal degeneration – asymmetrisk parkinsonism med uttalade motoriska problem i den ena armen, ofta uttalad apraxi
  • Lewy body-demens – ofta lindrig parkinsonism tillsammans med tidigt insättande kognitiva rubbningar och fluktuerande psykiatriska symtom
  • Vaskulär parkinsonism – kan utvecklas snabbt, eventuellt efter stroke men främst vid småkärlssjuka. Som regel andra vaskulära sjukdomar eller riskfaktorer
• Wilsons sjukdom:
  • En mycket sällsynt sjukdom som ärvs autosomalt recessivt
  • Störd koppartransport leder till levercirrhos och neurologiska symtom varav tremor är vanligast, oftast av grovvågig postural typ
  • Behandling med chelatbildare i tid kan förhindra svår invaliditet
  • Utreds i första hand med analys av total kopparhalt i blodet samt ceruloplasmin. Båda dessa värden brukar vara låga vid Wilsons sjukdom
• Dystonier:
  • Kan ibland presenteras som tremor, framförallt fokala dystonier såsom skrivkramp och torticollis:
    • Vid skrivkramp blir handen krampaktigt darrande vid försök att skriva
    • Vid torticollis har patienten en tremorös dragning av huvudet åt ena sidan
• Ortostatisk tremor:
  • En sällsynt sjukdom med högfrekvent bentremor som enbart kommer i stående:
    • Om patienten börjar gå upphör tremorn och gången ter sig normal
    • Vid uttalade besvär kan patienten bara stå stilla en mycket kort stund
• Holmes tremor:
  • En svårartad tremor av blandad typ som förekommer vid skada på nucleus ruber

Anamnes

• Inledningsvis:
  • Gradvis utveckling av funktionsproblem med långsamma rörelser och klumpighet är typiskt, eller debut av tremor
  • Ofta diffusa symtom, som skakningar, klumpiga fingerrörelser, stelhet i kroppen eller dålig balans. Kan upplevas som åldrande
• Kardinalsymtom:
  • Vilotremor
  • Rigiditet
  • Hypokinesi/bradykinesi
  • Posturala störningar
• Tremor:
  • Vilotremor som är grov och långsam med en typisk frekvens på fyra till sex per sekund (Hz), som försvinner vid aktivitet
  • Vanligen asymmetrisk vid sjukdomens debut
  • Varierar ofta under dagens lopp
  • Tremorn förvärras vid oro, muskulär trötthet, kontralateral motorisk aktivitet, när patienten går
  • Med tiden påverkar tremorn viljestyrda rörelser
  • Tremor förekommer hos cirka 75 % av patienterna med Parkinsons sjukdom, symtomet krävs inte för diagnos
• Rigiditet och hypokinesi/bradykinesi:
  • Gör alla rörelser långsammare än normalt
  • Patienten har svårt med finmotoriken till exempel att knäppa knappar. Handstilen blir liten och ojämn
  • Patienten har problem med att resa sig från sittande och att vända sig i sängen
  • Gången blir hasande och trippande, och patienten tappar lätt balansen
  • Patienten har svårt att starta rörelser, till exempel att börja gå, men när rörelsen väl är igång går det lättare
  • Rösten blir svagare, talet mer monotont och ansiktet uttryckslöst
• Posturala störningar:
  • Balansrubbningar, ospecifik nedsättning av posturala reflexer, föreligger vanligen vid debuten²⁴
  • Falltendens, framåtlutande kroppshållning med böjställning (flexion) i armar och senare i knän
• Ensidiga symtom:
  • Ofta debuterar symtomen på en sida eller mer uttalat på ena sidan, men utvecklas på båda sidor med tiden
  • Parkinsonism orsakad av läkemedel är alltid dubbelsidig redan från början

Autonom dysfunktion

• Manifesteras vanligen som förstoppning, kraftiga och täta urinträngningar (urgency) och ortostatisk hypotoni.²⁵

Neuropsykiatriska och kognitiva symtom

• Neuropsykiatriska symtom, kognitiv nedsättning och demens är tillsammans ett stort problem för patienter med Parkinsons sjukdom och deras anhöriga.
• Symtomen kan vara svåra att skilja från själva sjukdomssymtomen.
• Apati och sviktande impulskontroll ökar i takt med att sjukdomen utvecklas och är en del av sjukdomsbilden.²⁶
• Kognitiva rubbningar och demens:
  • Lindrig kognitiv nedsättning kan påvisas hos cirka en tredjedel redan vid tidpunkten för diagnosen och hos upp till 80 % i sjukdomens sista fas:
    • Exempelvis nedsatt uppmärksamhet och rumsuppfattning
  • Risken för demens beräknas vara fyra till sex gånger större än i den allmänna befolkningen:
    • Ungefär en tredjedel av patienterna har demens och i sjukdomens sista fas har upp emot 80 % utvecklat demens
    • Risken ökar med sjukdomens varaktighet och med de motoriska störningarnas svårighetsgrad
  • Kognitiva rubbningar och emotionella förändringar kan också vara tidiga symtom vid vissa andra former av parkinsonism, särskilt Lewy body-demens
• Synhallucinationer och vanföreställningar:
  • Synhallucinationer är mycket vanliga. Man har funnit att upp till 40 % upplever detta i någon grad under en sjukdomskarriär:
    • Typiskt är synillusioner (omtolkning av synintryck), ofta på kvällen och natten
    • Svåra hallucinationer är mer sällsynt men förekommer särskilt hos patienter med demens och sömnstörningar
  • Dessa symtom är vanligen dosberoende biverkningar, särskilt av dopaminagonister, men läkemedlen kan också vara utlösande faktorer
• Ångest:
  • Förekomsten av ångest anges till 20–40 %, men kan vara ett uttryck för behandlingsfluktuation med anti-parkinsonmedicineringen
  • Det har inte gjorts några behandlingsstudier på isolerad ångest vid Parkinsons sjukdom
• Apati:
  • Förekomsten av apati är 20–40 % bland patienterna med Parkinsons sjukdom, framför allt vid begynnande kognitiv svikt och demens:
    • Minskad eller bristande motivation, svaga emotioner och låg aktivitetsnivå
    • Ofta tillsammans med depression men vid apati är stämningsläget inte sänkt
• Sömnstörning:
  • Insomni är ett vanligt problem (60 %) – kan ingå som en del i sjukdomen men kan också vara en konsekvens av behandlingen
  • Hypersomni är också vanligt, med ökat sömnbehov på dagtid som inte förbättras av sömn
  • Störningar av REM-sömnen anges förekomma hos 15–30 % och manifesteras som fysiskt utagerande av dröminnehåll under sömn
• Depression:
  • Lindrig depression föreligger hos 20–30 %, svår depression hos 10–20 %
  • Det är sannolikt att de biokemiska förändringarna i hjärnan i sig predisponerar för depression 
  • Depression, och andra neuropsykiatriska symtom vid Parkinsons sjukdom, kan också ha utlösts av dopaminagonister eller andra parkinsonläkemedel

Kliniska fynd

• Gör en noggrann observation av utseende, kroppshållning och gångmönster.
• Sök efter kardinalsymtomen:
  • Vilotremor
  • Rigiditet
  • Hypokinesi/bradykinesi
  • Posturala störningar

Tremor²

• Se även filmer på undersökning av tremor.
• Typisk vilotremor:
  • Föreligger särskilt när patienten inte använder händerna, utan exempelvis sitter med dem i knäet
  • Tremor syns ofta tydligt när patienten går över ett öppet golv. Samtidigt ser man bristande medrörelse av armarna
• Skilj vilotremor – kardinalsymtom på Parkinsons sjukdom – från postural tremor och rörelsestremor.
• Postural tremor och rörelsetremor:
  • Tremor uppstår exempelvis när armarna sträcks ut
  • Kan bero på essentiell tremor, överdriven fysiologisk tremor, hypertyreos, läkemedelsinducerad – exempelvis av betaagonister – dyston tremor, är en ovanligare form av tremor som kan vara ensidig, men vanligen postural
  • Vid Parkinsons sjukdom utlöses ofta en asymmetrisk tremor som försvinner när kroppställningen bibehålls
• Rörelsetremor:
  • Tremor som uppstår i samband med utförandet av en uppgift, till exempel finger-till-näs-testet
  • Beror delvis på cerebellära rubbningar utöver de övriga basala ganglierubbningarna

Rigiditet

• Definieras som motstånd mot passiva rörelser, med en minskad relaxation av muskeln. När tremor föreligger samtidigt kan rigiditeten kännas som kugghjulsrigiditet:
  • Påvisas vid långsam passiv flexion–extension i armbågarna eller handlederna
• Ofta lättare att påvisa om patienten rör motsatt arm (kontralateral aktiveringstest).

Hypokinesi/bradykinesi

• Svårigheter både med att sätta igång och genomföra rörelser.
• Patienten rör sig mindre och långsammare än vad som är naturligt
• Mimiken är nedsatt och ger upphov till ett stelt maskansikte.
• Rösten är omodulerad och tonlös.
• Minskade armrörelser vid gång.
• Kan testas genom att man ber patienten att utföra upprepade snabba rörelser: trumma med fingrarna, växelvis pronera/supinera armarna, fingertappning eller fingerspel: med pekfinger mot tummen.²⁷

Posturala störningar

• Ostadighet och falltendens.
• Framåtlutande kroppshållning.
• Personer med Parkinsons sjukdom går typiskt med korta, hasande steg och lätt framåtlutade. De har ofta svårigheter med att komma igång med att gå, till exempel efter att ha rest sig från en stol.

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Ingen av specifikt diagnostiskt värde.

Andra undersökningar

• Praxis för diagnostik vid Parkinsons sjukdom är att göra upprepade, kliniska undersökningar för att bedöma om symtomen är förenliga med diagnoskriterierna.²⁸
• DT eller MR hjärna görs för att utesluta andra orsaker till parkinsonismen, exempelvis tumörer eller en stroke.^28-29
• Undersökningarna kan också användas i differentialdiagnostik gentemot atypisk parkinsonism och kan kompletteras med en undersökning med SPECT eller PET.²⁸
• Ytterligare diagnostiska metoder kan användas, till exempel analys av neurofilament i ryggmärgsvätskan.²⁸
• FP-CIT-SPECT:²⁸
  • Från engelskans "single-photon emission computed tomography"
  • Kan bekräfta om det finns en dopaminbrist, vilket är en förutsättning
    för Parkinsons sjukdom.
  • Kan användas för att särskilja Parkinsons sjukdom från olika kliniska tillstånd med
    otydliga symtombilder, exempelvis essentiell tremor 
  • Kan inte skilja mellan Parkinsons sjukdom och atypisk parkinsonism
  • Kan vara patologisk vid vaskulär parkinsonism
  • Är normal vid läkemedelsutlöst parkinsonism
  • SWEDD (scans without evidence of dopaminergic deficit):
    • Det är omdiskuterat om patienter med klinisk parkinsonism och SWEDD utvecklar genuin Parkinsons sjukdom³⁰
• 18F-FDG-PET:²⁸
  • Mäter omsättningen av glukos i hjärnan
  • Kan särskilja Parkinsons sjukdom från multipel systematrofi
  • Undersökningen är tillgänglig främst på universitetskliniker och används för att komplettera kliniska specialistbedömningar
• Analys av neurofilament i ryggmärgsvätskan:
  • Kan komplettera andra undersökningar vid misstankte om olika former av atypisk parkinsonism²⁸
  • Har tillräcklig sensitivitet och specificitet för att kunna användas som en del i ett sammanvägt beslutsunderlag
• Akut levodopa- och apomorfintest:²⁸
  • Bör inte användas för diagnostisk metod till personer med första symtomet som talar för Parkinsons sjukdom
  • För bedömning av sjukdomsutveckling och för att styra behandlingar senare i sjukdomsförloppet
• Genetisk testning:³¹
  • Rekommenderas på individuell basis:
    • SNCA: I familjer med många drabbade medlemmar i mer än en generation som tyder på autosomalt dominant arv
    • LRRK2: Kliniskt typisk Parkinsons sjukdom och familjehistoria som tyder på autosomalt dominant arv
    • GBA: I särskilda populationer
    • Parkin, PINK1, DJ-1: Typisk Parkinsons sjukdom och familjehistoria som tyder på recessivt arv, särskilt vid tidig debut (< 40 år)
    • ATP13A2, PLA2G6, FBX07: Mycket tidig debut utan mutation i parkin, PINK1 og DJ-1

 

När remittera?

• Vid misstanke om sjukdomen.

Behandling

Nationella riktlinjer

Behandlingsmål

• Fördröja sjukdomsutvecklingen.
• Lindra symtom och förbättra livskvaliteten.
• Begränsa kort- och långsiktiga biverkningar av behandlingen.

Behandlingen i korthet

• Behandlingen är i första hand farmakologisk.³²
• Man skiljer mellan (1) sjukdomsmodulerande behandling och (2) symtomatisk behandling.
• (1) Sjukdomsmodulerande behandling har inget underlag i evidensbaserade undersökningar:
  • Tidigare har MAO-hämmare, typ B: selegilin och rasagelin framförts som eventuellt sjukdomsmodifierande, men den symtomatiska effekten har inte kunnat skiljas från en eventuell modulerande effekt och kan inte längre rekommenderas med denna motivering
• (2) Symtomatisk behandling sätts in när diagnos ställts, och det tidigare synsättet att man ska vänta tills symtomen påverkar livskvaliteten eller funktionsförmågan har övergetts:
  • MAO-B-hämmare och dopaminagonister rekommenderas som förstahandsmedel till yngre patienter, men höga doser bör undvikas:
    • Tillägg av levodopa när behandlingseffekten inte är tillfredsställande
  • Levodopapreparat till äldre patienter:
    • Standardpreparat under dagtid medan depotpreparat är lämpliga till natten
    • Dosering är beroende på ålder och effekt >600 mg rekommenderas inte, lägg hellre till en ren dopaminagonist
• Symtomatisk behandling fördröjer sjukdomens progression, lindrar motoriska och icke-motoriska symtom, förebygger motoriska fluktuationer och akinesi.³³
• Komorbid depression:
  • Behandlingssvaret med antidepressiva som främst påverkar noadrenalin är gott men behandlingen kompliceras av farmakodynamiska interaktioner med bland annat MAO-B-hämmare. Dopaminagonister har också en dokumenterad antidepressiv effekt
• Komorbida psykotiska symtom:
  • Behandlas främst med sänkning av dosen dopaminerga läkemedel men atypiska neuroleptika, quetiapin eller klozapin är de enda som är möjliga att behandla med, kan vara viktiga tillägg
• Kirurgi – djup hjärnstimulering – är aktuell för vissa patienter när läkemedel inte längre ger tillfredsställande symtomlindring, liksom behandling med pumpar för jämn tillförsel av levodopa eller dopaminagonisten apomorfin.

Egenbehandling

• Fysisk aktivitet:
  • Det finns stöd för att patienter med Parkinsons sjukdom har nytta av fysisk aktivitet, som aerob träning och styrketräning:³⁴
    • Olika former av intensiv fysisk träning kan förbättra muskelstyrka, balans och gångförmåga³⁵
    • Måttligt intensiv progressiv motståndsträning (statisk muskelträning) 2–3 gånger per vecka under 8–10 veckor, har visat positiva effekter på styrka, balans och motoriska symtom³⁶
    • Enligt en annan systematisk översikt behöver det dock inte vara så att motståndsträning är överlägsen annan typ av träning när det gäller att öka muskelstyrkan, utan interventioner där motståndsträning kombineras med annan typ av träning kan vara det bästa³⁷
    • Aerob träning har en omedelbar effekt och förbättrar motoriska funktioner, balans och gång – men långtidsstudier för uppföljning av nyttan saknas³⁸
    • Det finns även måttlig evidens för att träning på löpband kan förbättra gånghastighet³⁹
• Proteinfattig kost?
  • Kan i vissa fall minska motoriska fluktuationer hos patienter som behandlas med levodopa och som har ett sent upptag i tarmen och långsam passage över blod hjärnbarriären⁴⁰
  • En sådan omläggning av kosten kan leda till viktminskning, näringsbrist och kognitiva rubbningar och bör endast rekommenderas till patienter som upplever svår behandlingssvikt efter proteinrika måltider och efter dietistkontakt

Läkemedelsbehandling⁴¹

Levodopa

• Indikationer:
  • Levodopa i kombination med perifert verkande dekarboxylashämmare är den effektivaste behandlingen och det initiala förstahandsvalet till äldre¹
• Effekt:
  • Behandlingssvaret är vanligen bra och kvarstår i många år vid Parkinsons sjukdom, men vid atypiska former avtar effekten. Har bättre effekt på motoriska symtom än dopaminagonister²
  • Motoriska fluktuationer:
    • Långtidsbehandling i höga doser medför problem. Motoriska fluktuationer – växling mellan perioder med mobilitet och immobilitet – som med tiden blir oförutsägbara, "on-off-fenomen uppstår i hög andel"⁴²
    • Utvecklas hos 25–50 % efter fem år, snabbare på höga doser.^43-44 Hos yngre med Parkinson drabbas över 90 % efter fem år⁴⁵
  • Dyskinesi:
    • Uppträder efter månader eller år med långtidsbehandling och kan manifesteras på olika sätt⁴⁶ – korea, dystoni
    • Kan minskas med tidigt tillägg av medel som förlänger effekten av levodopa, COMT-hämmare och MAO-B-hämmare med samtidig dossänkning av levodopa
    • Tidig kombination med dopaminagonist, minskar också utvecklingen av dyskinesier
    • Vid dosglapp bör ytterligare dos levodopa ges, eller tillägg av antingen MAO-B-hämmare, COMT-hämmare eller dopaminagonist göras – efterhand bör alla medlen kombineras för optimal effekt om de kan ges utan biverkningar
    • När ett eller flera medel lagts till och dyskinesier består bör remiss avgå till neurolog eller specialistklinik. Tillägg av NMDA-recetprohämmare amantadin, eller liknande medel har ofta effekt; i vissa fall kan avancerade behandlingar med pumpbehandling eller neurokirurgi vara indikerat
• Doseringsråd:
  • All ökning av medicineringen måste ske långsamt
  • Trappa upp medicineringen över veckor eller några månader, justera sedan efter den kliniska effekten
  • Varje dos får allt kortare effektduration med tiden
• Biverkningar:
  • Vanliga biverkningar är illamående och yrsel
  • Låga doser ger mindre biverkningar på längre sikt
  • Ortostatisk hypotension⁴⁷
  • Behandlingen ska initieras av en specialist i neurologi eller geriatrik

MAO-B-hämmare

• Preparat:
  • Selegilin 5 och 10 mg, rasagilin 1 mg (bred indikation, men smalare subventionering)
  • Kan ges i början av sjukdomen, eller som tillägg vid utveckling av levodopa relaterade fluktuationer
  • Förlänger effekten av endogent bildat dopamin liksom dopamin som bildas efter levodopabehandling
  • Har en utjämnande effekt och fördröjer utveckling fluktuationer. För rasagilin är effekten jämnställd med den för COMT-hämmare och det finns en synergistisk effekt
  • Hos vissa patienter förbättras gångförmågan
  • Vid långtidsbehandling med selegilin kan dysautonomier (ortostatism, reflux, sömnrubbningar) uppstå som kopplas till amfetaminliknande metaboliter. Dossänkning eller utsättning kan normalisera detta. Rasagilin har inte denna metabolit och ett byte kan vara effektivt även hos äldre

Dopaminagonister

• Preparat:
  • Förstahandsval – icke ergotbaserade
  • Tropinirol, pramipexol, rotigotin (depotplåster, med begränsad subventionering)
  • Andrahandsval – ergotbaserade
  • Bromokriptin, kabergolin (med krav upp hjärtuppföljningar)
  • Apomorfin (penna respektive pumpbehandling
  • Indikation:
  • Rekommenderas i Sverige som initial symtomatisk behandling till yngre patienter, till exempel under 70 år
  • Används ofta som kombinationsbehandling tillsammans med levodopa efter några år
  • I kombination med levodopa:
    • Som tilläggsbehandling efter start av levodopa – dopaminagonist bör sättas in som kombinationsbehandling när dosen av levodopa fortfarande är låg, gärna under 300–600 mg per dag⁴⁸
• Effekt:
  • Är inte så uttalad som effekten av levodopa
  • Start av behandling med dopaminagonist med senare tillägg av levodopa minskar risken för utveckling av motoriska fluktuationer jämfört med levodopa som monoterapi från behandlingsstart
  • Hos äldre och mycket invalidiserade patienter rekommenderas dock att man startar med levodopa, som har kraftigare behandlingseffekt
• Biverkningar:
  • Illamående, yrsel, ankelödem och impulskontroll rubbningar rubbningar – kräver långsam dosökning^49-50
  • Alla typer av dopaminerg medicinering är förenad med risk för plötsliga sömnattacker. Sömnanamnes och korrektion av sömnbrist innan insättning minskar, men eliminerar inte risken. Patienter med denna typ av besvär bör varnas för symtomet och uppmanas att vara försiktiga med att framföra motorfordon tills dess att symtomet åtgärdas

COMT-hämmare

• Entakapon och tolkapon är registrerade substanser, med entacapon som förstahandsmedel och tolkapon endast med ett kontrollprogram för leverpåverkan
• Ökar biotillgängligheten för levodopa och förlänger effektdurationen
• Kan vara till nytta hos patienter med fluktuationer
• Det finns ett kombinationspreparat med både levodopa och COMT-hämmare i samma tablett:
  • Används i behandlingen av patienter med Parkinsons sjukdom och motoriska "end of dose"-fluktuationer som inte stabiliseras med behandling med levodopa/dekarboxylashämmare

Behandling av depression

• Parkinsonsymtom är överlappade med dem för depression varför diagnostiken är viktig.
• SSRI-preparat:
  • Kan användas för behandling av depression, men negativa studier finns
  • Vissa SSRI-preparat kan användas i kombination med selegilin, men ger en liten risk för serotonergt syndrom
• Tricykliska antidepressiva:
  • Har en säkerställd effekt vid depression vid Parkinsons sjukdom
  • Förefaller ge mer biverkningar och risk förnegativa kognitiva effekter
  • Rekommenderas inte till äldre
• SNRI-preparat:
  • Noradrinerga mekanismer är mer framträdande vid depression vid Parkinsons sjukdom och SNRI har ofta en god effekt⁵¹

Sömnstörningar

• Inbegriper sömnighet på dagtid och sömnattacker, frekventa nattliga uppvaknanden, REM-sömnstörningar, rastlösa ben och periodiska rörelser i armar och ben.⁵²
• Sömnighet på dagtid och sömnattacker:
  • Beror ofta på störd sömn nattetid som kan förstärkas av dopaminagonister. Om nattsömnen regleras först kan behandlingen vanligen fortsätta, i vissa fall bör preparatet sättas ut
  • Tillägg av stimulerande medel saknar stöd i litteraturen och är vanligen inte nödvändigt⁵³
• Nattliga uppvaknanden och rastlösa ben:
  • Kan lindras med en dos långtidsverkande levodopa när patienten lägger sig eller med tillägg av entakapon eller tillägg av en dopaminagonist. I vissa fall orsas symtomen av MAO-B-hämmare, framför allt selegilin som bör sättas ut
• REM-sömnstörningar:
  • Klonazepam i lågdos är effektivt, och vid lindriga fall mianserin 10 mg eller mirtazapin 15 mg⁵⁴

Psykos

• Är vanligen läkemedelsutlöst.
• Dopaminagonister har högre benägenhet att orsaka hallucinationer än levodopa.⁴⁹
• Första åtgärden är att sätta ut agonisten eller det antikolinerga preparatet och pröva med lägsta effektiva dos av levodopa.
• Ibland är det dock nödvändigt med tillägg av ett atypiskt neuroleptikum:
  • Klozapin är effektivt mot synhallucinationer och det enda läkemedlet med en viss dokumentation för effekt. Quetiapin kan också ha effekt. Doser över 100 mg/dygn är sällan nödvändiga och ger inte försämring av behandlingen av Parkinsonsymtom
  • Vid samtidig demens kan behandling med rivastigmin förbättra demensbesvären och även dämpa hallucinationer

Demens

• Kolinesterasläkemedlet rivastigmin har visat sig ha positiv effekt vid demens hos patienter med Parkinsons sjukdom.⁵⁵
• Försök med rivastigmin rekommenderas hos alla med demens och Parkinsons sjukdom.
• Kolinesterashämmare har god effekt vid kognitiva problem och beteendestörningar vid Parkinson. ⁵⁶

Kontinuerlig behandling med levodopa genom jejunalsond

• Kan vara aktuellt vid långt gången Parkinsons sjukdom präglad av komplikationer, särskilt fluktuerande motorisk funktion som är svår att kontrollera med konventionell peroral medicinering.
• Behandlingen kan vara ett bra alternativ för dem som inte kan få neurokirurgisk behandling.

Behandling med stamceller?

• Är teoretiskt en intressant möjlighet.⁵⁷
• Är inte tillgänglig och några försök med stamceller har inte genomförts. Oseriösa vårdgivare i världen har sålt behandlingar som marknadsförts som stamcellsbehandling.

Genterapi

• En rad genterapier har föreslagits eller är under utveckling men inga är etablerade:
  • Behandling som ska återupprätta förmågan att syntetisera dopamin^58-59
  • Terapier som ska skydda mot celldöd med trofiska faktorer⁶⁰
  • Molekyler som interfererar med abberanta proteinansamlingar vid Parkinsons sjukdom⁶¹

Kirurgi, djup hjärnstimulering

• Aktuella indikationer:
  • Djup stimulering av basala ganglier har utvecklats till standardbehandling i utvalda fall av avancerad Parkinson⁶²
  • Om tremor är det dominerande symtomet eller om patienten har svåra motoriska fluktuationer
  • Vid intolerans för dopaminerga läkemedel
  • Inklusions- och exklusionskriterierna är stränga. Behandlingen är inte aktuell för alla i de nämnda kategorierna⁶³
• Implantation av stimulator:
  • Djup hjärnstimulering sker i form av elektrisk stimulering i nucleus subthalamicus, thalamus eller globus pallidus
  • Avancerad bilddiagnostisk teknik i form av CT och MR kombinerad med stereotaktiska kirurgiska principer och datateknik har ökat möjligheterna att placera elektroderna exakt
  • Tekniken möjliggör bilateral operation, behandlingen förstör inte vävnad och är reversibel
• Effekt:
  • Flera studier har påvisat klara behandlingsvinster med djup hjärnstimuerling jämfört med optimal medicinering. Metoden har risker och noggrant urval är viktigt
  • Stimulering i nucleus subthalamus ger god effekt på kardinalsymtomen rigiditet, akinesi och tremor har dokumenterats liksom signifikant minskning av levodopainducerade hyperkinesier och off-perioder
  • God effekt har dokumenterats fem år efter ingreppet och studier med tio års uppföljningar finns med bevarade effekter⁶⁴
  • Behandlingen kan dock även leda till förvärrad dyskinesi, parestesier samt lindriga kognitiva, stämnings-, tal-, fonations- och gångrubbningar, de flesta av dem är beroende av elektrodplacering och programmering; i flera fall kan detta korrigeras⁶⁵
  • Icke-motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom förbättras inte vid operationen, till exempel tal, postural stabilitet och kognitiva funktioner
• Komplikationer:
  • Intracerebral blödning, infektioner, kroniskt subduralhematom⁶⁶
• Thalatomi och pallidotomi kan vara lämpliga ingrepp hos vissa patienter.¹

Annan behandling

• Kognitiv träning:
  • Ett träningsprogram hade positiv effekt på hastighet under utförande av uppgifter, visuellt minne, teoretisering och funktionshinder⁶⁷
  • Kognitiv träning, 1–3 timmar per vecka, i 13 veckor, medförde en liten förbättring av minne och ökad hastighet under utförande av uppgifter – det är oklart om förändringarna är klinisk relevanta⁶⁸
• Fysisk aktivitet rekommenderas.³⁴
• Psykosocialt stöd har betydelse för både patient och familj.
• Rätt kost kan ha betydelse för vissa patienter.
• Det finns begränsat stöd för att kognitiv träning kan förbättra den kognitiva kapaciteten, minnesfunktioner och exekutiv förmåga vid milda till måttliga besvär.⁶⁹

Förebyggande åtgärder

• Inga kända.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Sjukdomen debuterar oftast efter fyllda 50 år och börjar på ena sidan, progredierar mer eller mindre snabbt till den andra sidan.
• Sjukdomen är progressiv och ger gradvis ökande rubbningar i motoriska- och ickemotoriska funktioner samt vissa kognitiva funktioner.
• Riskfaktorer för snabbare progression är hög ålder när diagnosen ställs, och framträdande bradykinesi och rigiditet vid tidpunkt för diagnos³
• Sjukdomsförloppet kan delas in i olika stadier, bland annat enligt Braakmodellen, se figur 1 i artikel i Läkartidningen.

Komplikationer

• Motoriska fluktuationer:
  • En vanlig komplikation efter många års behandling med levodopa.
  • On-off-fenomenet innebär att patienten växlar mellan att fungera och vara rörlig ("on") och stel, parkinsonistisk ("off").
  • "Sudden off" betyder att läkemedelseffekten plötslig försvinner och patienten snabbt blir betydligt sämre.
  • Behandlingsalternativ vid motoriska komplikationer:
    • Tillägg av dopaminagonist
    • Dosera levodopa tätare i mindre doser
    • Ge tillägg av COMT-hämmare
    • MAO-B-hämmare kan bidra till att jämna ut fluktuationer
    • Eventuellt kirurgisk behandling, djup hjärnstimulering
    • Eventuellt behandling med pumpinfusion av apomorfin eller levodopa
• Hyperkinesier:
  • Är ett överdoseringsfenomen i form av koreatiska rörelser
• Hallucinationer:
  • Vissa patienter kan få hallucinationer efter längre tids behandling med levodopa eller dopaminagonister
• Depressioner och sömnproblem:
  • Är vanligt. 60 % av patienterna har omfattande sömnproblem
• Kognitiva rubbningar:
  • Många, kanske de flesta, utvecklar kognitiva rubbningar
  • Enligt en liten populationsstudie var prevalensen av demens hos patienter över 70 år 40 % hos män och 25 % hos kvinnor fem år efter det att diagnosen Parkinson hade ställts
  • Efter tio år var prevalensen 62 % hos män och 45 % hos kvinnor⁷⁰

Prognos

• Sjukdomen varar livet ut.
• Många patienter blir med tiden invalidiserade trots modern behandling, och många behöver plats på ett särskilt boende.
• Mortaliteten är marginellt förhöjd, cirka två års kortare livslängd än utan sjukdomen:^13,71
  • I en studie var sjukdomens genomsnittliga varaktighet till död 9,1 år, då sjukdomen ökar med ökande ålder⁷²
• Behandling kan dämpa symtomen och bromsa progressionen men den ger sällan full kontroll.

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Det är viktigt att patientens anhöriga och eventuellt vårdpersonalen känner till hur sjukdomen manifesteras.
• On-off-fenomenet är svårt att förstå, och det kan tolkas som motsträvighet när en patient som kunde stiga upp och klä på sig själv på morgonen plötsligt behöver hjälp med att dra upp byxorna efter toalettbesök eller med att sätta sig ned.

Skriftlig patientinformation

• Parkinsons sjukdom, översikt
• Parkinsons sjukdom, symtom
• Parkinsons sjukdom, orsaker
• Parkinsons sjukdom, diagnosen
• Parkinsons sjukdom, behandling
• Parkinsons sjukdom, råd
• Sömnhygieniska råd
• Parkinsonguiden

Animationer

• Parkinsons sjukdom

Patientföreningar

• ParkinsonFörbundet
• Neurologisk Handikappades Riksförbund

Uppföljning

Plan

• Samarbete mellan neurolog och allmänläkare.
• Regelbunden kontakt med fysioterapeut.

Referenser