Infertilitet

Basfakta

Definition

• Ofrivillig barnlöshet.
• Infertilitet:
  • Definieras som avsaknad av befruktning efter ett år med oskyddade samlag och regelbundet samliv ¹
  • Primär infertilitet innebär att kvinnan aldrig har fått biologiska barn eller har varit gravid
  • Sekundär infertilitet innebär att man tidigare uppnått en graviditet, men inte lyckats igen
• Infertila par inkluderar de som är sterila (och som aldrig kommer att kunna uppnå en naturlig graviditet) och de som är subfertila (som till sist kommer att kunna bli gravida).

Förekomst

• Prevalens:
  • Infertilitet och subfertilitet drabbar 10–15 % av befolkningen i perioder eller permanent

Etiologi och patogenes

• Kvinnans ålder:²
  • Fertiliteten minskar väsentligt när kvinnan når 35 års ålder
  • Fertiliteten är låg vid 40-årsåldern
• Det finns många orsaker, de viktigaste är:³
  • Rubbningar vid ägglossning (27 %)
  • Skador på äggledarna (14 %)
  • Endometrios (5 %)
  • Försämrad spermiekvalitet eller färre antal spermier (19 %)
  • Andra orsaker (5 %)
• Cirka en tredjedel av alla fall med infertilitet är oförklarliga.⁴

Fertilitet

• Hos unga, friska par är sannolikheten för befruktning under en menstruationscykel 20–25 % och inom ett år cirka 90 %.⁵
• Allt eftersom åren går avtar kvinnans fertilitet och antalet missfall ökar.⁶
• Efter 35-årsåldern minskar andelen framgångsrika behandlingar av barnlöshet markant.

Orsaker till anovulation som lämpar sig för behandling för att inducera ägglossning⁷

• Hypothalamiska:
  • Låga mängder gonadotropin releasing hormone (hypogonadotrop hypogonadism)
  • Vikt- eller träningsrelaterad amenorré
  • Kallmans syndrom
  • Stress
  • Idiopatisk
• Hypofysära:
  • Hyperprolaktinemi
  • Hypofyssvikt
  • Sheehans syndrom
  • Kraniofaryngiom eller hypofysektomi
  • Cerebral strålbehandling
• Ovariella:
  • Polycystiska ovarier
• Övriga endokrina:
  • Hypotyreos
  • Medfödd binjurebarkhyperplasi

Predisponerande faktorer

• Vaginala faktorer – mycket ovanligt.
• Cervikala faktorer.
• Faktorer i corpus uteri.
• Tubarfaktorer.
• Ovariella faktorer.
• Immunologiska faktorer.
• Endometrios.
• Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS).
• Psykogena förhållanden.
• Vikt:⁷
  • Undervikt och/eller extrem fysisk träning, leder till hypogonadotrop hypogonadism (hypothalamisk/hypofysär svikt) och amenorré
  • Övervikt i kombination med polycystiska ovarier ökar sannolikheten för anovulation
• NSAID-preparat:⁸
  • Kan ge reversibel infertilitet hos kvinnor
  • Hämning av prostaglandinsyntesen kan leda till hämning eller fördröjning av ägglossningen

ICD-10

• N97 Kvinnlig infertilitet (ofruktsamhet)
• N97.0 Kvinnlig infertilitet med anovulation
• N97.1 Kvinnlig infertilitet beroende på störd funktion i äggledarna
• N97.2 Kvinnlig infertilitet beroende på störd funktion i uterus
• N97.3 Kvinnlig infertilitet beroende på störd funktion i livmoderhalsen
• N97.4 Kvinnlig infertilitet beroende på faktorer hos mannen
• N97.8 Kvinnlig infertilitet av annan specificerad orsak
• N97.9 Kvinnlig infertilitet, ospecificerad

ICD-10 Primärvård

• N97-P Kvinnlig infertilitet

Diagnos

Diagnoskriterier

• Utredning, och därmed användning av diagnosen infertilitet, är normalt inte aktuellt förrän efter ett till två års ofrivillig barnlöshet.
• Ägglossning, spermiekvalitet och anatomiska förhållanden hos kvinnan måste utredas före beslut om behandling.

Differentialdiagnoser

• Först och främst inriktat på orsaken till infertiliteten.

Anamnes

• Avgörande för utredningen är hur problemet upplevs. Finns det indikation för fortsatt utredning och behandling?

Hos kvinnan

• Tidigare graviditeter.
• Tidigare underlivsinfektioner eller bukoperationer.
• Regelbunden menstruation eller tecken på anovulation.
• Smärtor inklusive dysmenorré som kan tyda på endometrios.
• Andra sjukdomar, läkemedelsanvändning, psykosociala förhållanden:
  • OBS! NSAID-preparat
• Sexualfunktion.
• Användning av preventivmedel.
• Användning av tobak, alkohol eller narkotikamissbruk.

Hos mannen:

• Ej nedvandrade testiklar.
• Tidigare urogenital kirurgi (penis, testiklar, scrotum).
• Tidigare underlivsinfektioner – orkit, epididymit, prostatavesikulit.
• Användning av tobak, alkohol eller narkotikamissbruk.
• Exponering för giftiga ämnen i form av läkemedel eller på arbetsplatsen.
• Sexualfunktion.
• Tidigare skador på yttre genitalia.
• Underliggande sjukdom:
  • Hypotyreos
  • Hypertyreos
  • Diabetes typ 2
  • Hypogonadotrop hypogonadism
• Möjlig genetisk orsak
• Användning av anabola steroider

Kliniska fynd

• Det är som regel normala kliniska fynd både hos kvinnan och hos mannen.
• Hos kvinnan:
  • BMI
  • Midja-höft-kvot med tanke på androgen eller feminin fettfördelning
  • Behåring, hirsutism, akne
  • Gynekologisk undersökning med cytologi och klamydiaprov efter indikation
• Hos mannen bedöms yttre genitalia. Var särskilt uppmärksam på testiklarnas placering och storlek.

Kompletterande undersökningar i primärvården

Relevanta prov på kvinnan

• Avvikande tyreoideafunktion är vanligt. Därför är det en stor fördel om TSH, eventuellt FT4 och TPO-ak kontrolleras och att kontakt tas med endokrinolog vid behov.
• Övriga prover kan beställas av en intresserad allmänläkare:
  • FSH, LH, östradiol:
    • Bör mätas i tidig follikelfas, det vill säga dag 2–5 i menstruationscykeln
  • Prolaktin:
    • Bör mätas om menstruationen är oregelbunden, har korta eller långa intervall.
    • Bör mätas vid amenorré. 
  • Testosteron och SHBG:
    • Mäts vid tecken på hyperandrogenism
  • Progesterontest:
    • Ersätts numera ofta av att kvinnan själv kontrollerar ägglossning med ägglossningstest
    • Mät progesteron för att fastställa om ägglossning skett
    • Bör utföras i mittluteal fas, dag 21 eller sju dagar före förväntad menstruation
    • Värden över cirka 20 nmol/l ger sannolikhet för att ägglossning skett
• Transglutaminasantikroppar?
  • Vid misstanke om celiaki tas transglutaminasantikroppar. Provet ingår dock inte i den rutinmässiga utredningen av infertilitet
  • Kvinnor med oförklarad infertilitet har högre risk att ha celiaki, som inte är diagnosticerad och därmed obehandlad, jämfört med den övriga befolkningen (OR 5,1)⁹

Temperaturmätningar

• Ger indirekt information om ägglossning.
• Daglig mätning av morgontemperaturen i minst två månader. Vid ägglossning stiger temperaturen med cirka 0,5 grader och ligger kvar där fram till menstruationen.
• Numera rekommenderas kvinnan att själv kontrollera ägglossningstest i stället för temperaturmätning och progesterontest.

Hos den specialiserade vården

• En lång rad undersökningar är möjliga, beroende på vilka fynd man gör under utredningen.
• Eventuellt omfattande hormonutredning av kvinnan – se ovan.
• Spermieundersökning:
  • Lämnas efter två till tre dagars abstinens
  • Ejakulatets volym, spermiekoncentration, spermiernas motilitetsgrad och penetrationsförmåga och eventuellt andra undersökningar
  • Spermiekvaliteten kan variera över tid, vid dålig kvalitet bör provet upprepas efter några veckor
• Vaginalt ultraljud:
  • För att studera uterus, äggledare och ovarier, folliklar:
    • Tecken på polycystiska ovarier?
    • Säcktuba?

Förslag på undersökningar²

• Hos kvinnan:
  • Bedöm tubarstatus och uteruskaviteten – är eventuellt onödigt vid påvisad nedsatt spermiekvalitet:
    • Vätskescanning av uteruskaviteten. Vid intrakavitära förändringar görs hysteroskopi inklusive eventuell åtgärd
    • Hysterosalpingo-Contrast-Sonography (HyCoSy) – ger information om livmoderhålan och passagen genom äggledarna
    • Eventuell laparoskopi med färggenomspolning – ger bedömning av äggledarna och påvisar eventuellt endometrios samt ger möjlighet till intervention
    • Testerna bör utföras under de tio första dagarna av en cykel för att undvika att skada en eventuell graviditet
• Hos mannen:
  • Om det föreligger azoospermi eller grav oligozoospermi (<5 x 10⁶spermier/ml) ska utredning göras för att säkerställa orsaken:
    • FSH, LH, testosteron och SHBG – eventuellt också prolaktin, TSH
    • Kromosomanalys:
      • Analys deletioner i Y-kromosomen
      • Screening cystisk fibros (CF) mutation
    • Testikelbiopsi eller exploration

Tolkningar av resultat och eventuella åtgärder hos kvinnan

• Negativ ägglossningstest indikerar behov av ovulationsstimulerande behandling:
• Kontrollera att de andra endokrina proven tagits
• Ultraljud är värdefullt för att påvisa polycystiska ovarier om anovulation bekräftas vid förhöjt LH- och/eller testosteron
• Rekommendera att kvinnans vikt ligger i området BMI=20–30. Det är av betydelse för en framgångsrik behandling
• Förhöjt FSH:
  • Tas i tidig follikelfas, är en dålig prognostisk indikator på sannolikheten för befruktning
  • Det indikerar en minskad ovariereserv av folliklar och risk för begynnande prematur ovariesvikt
  • Tillståndet är svårt att behandla eftersom responsen på ovariestimulation sannolikt är dålig
  • Äggdonation kan bli aktuellt
• Onormal HyCoSy:
  • Eventuell ytterligare bedömning med laparoskopi
  • Eventuell åtgärd består i kirurgi (oftast laparoskopisk), eller in vitro fertilisering

När remittera?

• När graviditet inte uppstått efter minst ett års försök.

Faktorer som indikerar tidig remittering eller undersökning²

• Hos kvinnan:
  • Ålder >35 år
  • Tidigare ektopisk graviditet
  • Känd tubarsjukdom eller tidigare bäckeninfektion
  • Tidigare tubar- eller buk/bäckenkirurgi
  • Amenorré eller oligomenorré
  • Närvaro av större myom
• Hos mannen:
  • Ej nedvandrade testiklar eller orkidopexi
  • Tidigare cellgiftsbehandling eller strålbehandling
  • Tidigare urogenital kirurgi
  • Tidigare könssjukdom
  • Varikocele

Checklista vid remittering

Behandling

Behandlingsmål

• Hjälpa paret att få barn.
• Eventuellt hjälpa till att acceptera barnlösheten om behandlingen misslyckas eller inte är möjlig.

Behandlingen i korthet

• Informera om när kvinnan är mest fruktsam – från cirka fem dagar före till en dag efter ägglossning.
• Sätt ut eventuell NSAID-behandling.⁸
• Fortsatt behandling är en specialistuppgift.
• Eventuell specifik behandling av predisponerande faktorer som måste kartläggas.
• Assisterad befruktning:
  • Insemination
  • In vitro fertilisering (IVF):
    • Eventuellt med intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI)

Egenbehandling

• Samlag när chansen för befruktning är som störst – från cirka fem dagar före till en dag efter ägglossning.

Kvinnor

• Livsstilsförändring och viktminskning:
  • Viktminskning om man har ett BMI >30
  • Rökstopp
• Livsstilsförändring och viktminskning vid eventuell PCOS
  • Effekter:
    • En viktminskning på cirka 5–10 % av kroppsvikten kan i sig ge spontan ägglossning och graviditet hos cirka 20–60 %¹⁰
    • Förlust av abdominellt fett, som hör ihop med insulinresistens, verkar vara avgörande för att återställa ägglossning hos PCOS-kvinnor¹¹
  • Metod:
    • Remiss till dietist bör övervägas
    • Viktminskningen bör ske långsamt och bör genomföras genom införande av en sund livsstil som patienten kan fortsätta med livet ut
    • Regelbunden motion
    • Regelbundna måltider
    • Intag av kolhydrater med lågt glykemiskt index
    • Minskat intag av fett och sötsaker
    • Kalkylator för BMI-uträkning
• Sluta med eventuell NSAID-behandling

Män

• Rökstopp
• Begränsa varma bad/bastu

Läkemedelsbehandling

Subklinisk hypotyreos

• Behandla eventuell hypotyreos eller subklinisk hypothyreos med tyroxin.

 Anovulation

• Letrozol hämmar östrogenproduktionen i ovarierna och kan användas för att inducera ovulation:
  • Ökar sannolikheten för graviditet
  • Något ökad incidens av tvillinggraviditeter
  • Är aktuellt när man inte har påvisade ägglossningar
• Efter misslyckad behandling med letrozol kan gonadotropiner vara aktuellt.

Manlig infertilitet

• Behandling utförs av specialister. Vid till exempel Kallmans syndrom behandling med gonadotropiner.

In vitro fertilisering

• Olika hormonstimuleringar är aktuella.

Annan behandling

Tubarkirurgi

• Numera sällan ett alternativ till IVF.
• Möjligen refertilisering efter tidigare tubarsterilisering kan vara framgångsrik, beroende på vilken steriliseringsmetod som använts.

In vitro fertilisering (IVF)

• Är aktuellt vid tubarskada, endometrios, nedsatt spermiekvalitet, oförklarlig infertilitet.
• Paret genomgår först en standardutredning.
• Proceduren innebär ovariestimulering, utplockning av ägg, fertilisering (det utplockade ägget sammanförs med ett stort antal spermier som "tävlar om" att befrukta ägget), embryoodling och överföring av embryo till uterus.⁶
• Vid första behandlingstillfället uppnås cirka 28–30 fullgångna graviditeter per 100 behandlingsförsök. Bland kvinnor under 35 år är lyckandefrekvensen 40–49 %. Efter 35-årsåldern minskar lyckandefrekvensen med 2–6 % per år. I 43-årsåldern är lyckandefrekvensen endast 5 %.
• Samtidigt ökar förekomsten av missfall med åldern och i 43-årsåldern slutar hälften av IVF-graviditeterna i missfall.
• Vid användning av donatorägg från unga kvinnor är lyckandefrekvensen hög och varierar mindre med åldern på den kvinna som bär fram barnet.
• Återföring av mer än ett embryo får endast göras i undantagsfall. Bakgrunden till detta är risken för komplikationer vid flerbördsgraviditeter. Om flera "fina embryon" finns, kan dessa frysas. De kan sedan återföras i senare cykler.

Intrauterin insemination (IUI)

• Inseminationen med partnerns spermier eller donatorspermier.
• Inseminationen sker genom naturlig eller hormonstyrd ägglossning.
• Inseminationen har inte visat sig ge mer levande födda eller tvillingfödslar än ägglossning kontrollerad samlag.¹²
  • Men hormonstyrd cykel ger bättre resultat än det naturliga kretsloppet

Intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI)

• Samma procedur för kvinnan som vid IVF utan ICSI. Skillnaden är att en spermie injiceras direkt in i äggcellen med hjälp av en mikropipett.
• Metoden är särskilt värdefull vid nedsatt spermiekvalitet.
• Man kan ”plocka upp” spermier från säd, bitestiklar eller testiklar.
• Antalet födda barn efter IVF med ICSI skiljer sig inte nämnvärt från antal födda barn efter IVF-behandling utan ICSI.
• Det tycks inte föreligga väsentligt ökad risk för kromosomfel eller missbildningar.¹³

Behandling av azoospermi

• Infertila män kan få hjälp att bli pappor genom att spermier hämtas från testiklarna eller bitestiklarna. Behandlingen genomförs då genom intracytoplasmatisk spermieinjektion.
• Detta har hittills inte lett till att det föds fler barn med missbildningar.
• Det kan finnas ökad risk för missfall och det finns behov av fortsatt kontroll och forskning kopplat till metoden i Sverige och internationellt.

Äggdonation

• Kvinnan som donerar ägg genomgår IVF-behandling med uthämtande av ägg, som befruktas med mannens sperma.
• Kvinnan som ska bära graviditeten får hormonell behandling så att livmoderslemhinnan blir mottaglig för det befruktade ägget.
• Donerat ägg befruktat med mannens sperma överförs till uterus på den kvinna som ska bära graviditeten.

Lagstiftning (Sverige 2017)

• Vid donation måste endera könscellen (ägg eller spermie) tillhöra paret eller om det är en ensamstående kvinna, så måste det vara hennes ägg som befruktas med donerad sperma.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Hos par utan fertilitetsproblem kommer 25–30 % att vara gravida inom en månad, 80–90 % inom ett år och 90–95 % inom två år.³
• För många är infertilitet ett tillfälligt problem och hälften av dem som söker hjälp blir gravida, utan hjälp.
• I vissa fall sker en spontan förbättring efter att patienterna har ”gett upp”.

Komplikationer

• Infertilitet kan påverka parets eller individens samliv.¹⁴
• Ovariellt hyperstimuleringssyndrom/OHSS är en potentiellt livshotande komplikation efter assisterad befruktning.
• Infektioner eller blödningar efter IVF.
• Något ökad förekomst av preeklampsi och placenta previa/abruptio placentae efter IVF.¹⁵

Prognos

• Möjligheten för att bli gravid varierar mot bakgrund av infertilitetens orsak och varaktighet, kvinnans ålder, parets tidigare graviditetshistoria och tillgängligheten för olika behandlingsmetoder.^16-17
• För de första 2–3 åren med oförklarlig infertilitet är den ackumulerade konceptionsfrekvensen 27–46 %, men avtar med stigande ålder hos kvinnan och infertilitetens varaktighet.
• Med moderna fertilitetsbehandlingar är prognosen relativt god.
• Andelen som får barn efter genomförd IVF-behandling är cirka 50 %¹

In vitro fertilisering och barnets prognos

• Tidigare var det vanligt med flerbördsgraviditet efter IVF-behandling, eftersom mer än ett embryo överfördes till uterus. Flerbördsgraviditet kan påverka barnens hälsa. Numera, i Sverige, överförs ett embryo. Endast i undantagsfall två embryon. Barn födda efter IVF-graviditeter har därför, i allmänhet, lika god hälsa, som barn födda efter naturlig befruktning. Den skillnad som kan ses beror sannolikt på föräldrarnas subfertilitet.
• Inget tyder på ökad risk för allvarliga missbildningar vid graviditeter genom IVF och ICSI.
• Det tycks finnas en något ökad risk för vissa sällsynta cancerformer bland barn som som blivit till genom IVF.¹⁸

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Infertilitet

Animationer

• Nedsatt befruktningsförmåga

Uppföljning

Plan

• Utredning, behandling och uppföljning leds av specialutbildad sjukvårdspersonal.