Klimakteriet

Basfakta

Definition

• Menopaus:
  • Tidpunkten för den allra sista menstruationen, kan fastställas först ett år efteråt
  • Används också som beteckning av perioden före och efter att menstruationen har upphört
• Klimakteriet omfattar perioden före och efter menopaus.
• Klimakteriet delas in i faser:¹
  • Premenopaus:
    • Regelbunden menstruation med 3–5 veckors intervall
  • Perimenopaus:
    • Tidig: Mer än 7 dagars avvikelse från tidigare cykel
    • Sen: Frånvaro av menstruation under mer än 60 dagar
  • Menopaus:
    • Sista menstruation (används också som beteckning på hela klimakteriet)
  • Postmenopaus:
    • Tiden efter menopaus

Förekomst

• De flesta kvinnor i Sverige får menopaus vid 40–58 års ålder, medianåldern är 52 år.²
• Prematur ovariell insufficiens beskriver menopaus före 40 års ålder:
  • <40 år hos cirka 1 % av befolkningen³
  • <35 år hos cirka 1 ‰ av befolkningen
• Vasomotorsymtom (värmevallningar, svettningar) är vanligast sent i perimenopaus och tidigt postmenopausalt och varar i genomsnitt i 5,2 år för kvinnor utan hormonbehandling:²
  • Prevalensen varierar i olika studier:²
    • 15–50 % hos premenopausala kvinnor
    • 35–50 % hos perimenopausala kvinnor
    • 30–80 % hos postmenopausala kvinnor:
      • Hos cirka 9 % av postmenopausala kvinnor fortsätter symtomen upp i 70 års ålder

Etiologi och patogenes

• Fysiologiskt förklaras tillståndet dels genom förbrukade primärfolliklar i ovarierna med bortfall av östrogenproduktion och möjligen åldersbetingade neuroendokrina förändringar.
• Orsaken till vasomotorsymtom som värmevallningar, svettningar och dålig nattsömn är inte helt klarlagd, men symtomen är relaterade till fall i östrogennivån.
• Urogenitala symtom beror på mindre östrogen.
• Klimakteriet inträffar akut efter kirurgiska ingrepp där båda ovarierna tas bort.
• Behandling med cytostatika kan påverka ovariefunktionen övergående eller permanent.
• Klimakteriesymtom kan induceras genom behandling med GnRH-analog.

Predisponerande faktorer

Tidpunkten för menopaus påverkas av:

• Arv.
• Rökning: rökare kommer i klimakteriet i genomsnitt två år tidigare.
• Operation av livmoder eller äggstockar.
• Genomgången cytostatika eller strålbehandling av lilla bäckenet.
• Undernäring ger tidigare menopaus.
• Osäkerhet om följande förhållanden: ålder vid menarke, paritet, bruk av p-piller, bruk av alkohol.

Faktorer som predisponerar för symtom

• Menopaus före 45 års ålder.
• Ooforektomi.
• Rökning.
• Möjligen övervikt (värmevallningar)
• Möjligen undervikt (nattliga svettningar)⁴

ICD-10

• N95 Sjukliga tillstånd i samband med klimakteriet
  • N95.0 Postmenopausal blödning
  • N95.1 Tillstånd i samband med klimakteriet
  • N95.2 Atrofisk vaginit efter menopausen
  • N95.3 Tillstånd sammanhängande med icke naturlig menopaus
  • N95.8 Andra specificerade sjukliga tillstånd i samband med klimakteriet
  • N95.9 Sjukliga tillstånd i samband med klimakteriet, ospecificerat

ICD-10 Primärvård

• N950 Postmenopausal blödning
• N952 Atrofisk vaginit efter menopausen
• N959P Annat tillstånd i samband med klimakteriet

Diagnos

Diagnoskriterier

• Menstruationen har upphört, eventuellt subjektiva obehag.
• Ett år efter sista menstruationen kan tidpunkt för menopausen fastslås.
• Förhöjt FSH och LH tillsammans med lågt östradiol är typiska förändringar:
  • Proverna kan vara till nytta när klimakteriella besvär uppstår hos relativt unga kvinnor, vid hysterektomi eller insatt hormonspiral (där amenorré kan maskera menopaus), men är i regel onödiga att ta

Differentialdiagnoser

• Gynekologiska blödningsrubbningar
• Graviditet
• Hypertyreos
• Carcinoid (flush)
• Arytmier
• Feokromocytom (flush)
• Resistant ovary syndrome (ovariet svarar inte på gonadotropiner trots kvarvarande folliklar)
• Läkemedelsbiverkning (läkemedel som ger värmevallningar eller amenorré)
• Reaktion på enstaka födoämnen eller kryddor

Anamnes

• Blödningsrubbningar:
  • Varierande blödningsmönster när ovariefunktionen börjar svikta, ofta i 40-årsåldern
  • Kraftiga, långvariga, oregelbundna blödningar uppstår efter långvarig östrogenpåverkan utan ägglossning och progesteronproduktion, som medför att endometriet prolifererar (hyperplasi)
• Vasomotorsymtom:
  • Plötsligt påkommen och uttalad värmekänsla som börjar högt upp i bröstet, i ansiktet och som snabbt generaliseras
  • Kan följas av svettningar, hjärtklappning och ibland en ångestliknande känsla
  • Duration 2–4 minuter
  • Ofta nattetid
  • Förekomst, se ovan
  • I uttalade fall kan det gå ut över nattsömnen och det sociala livet
• Urogenital atrofi:
  • Obehag på grund av atrofiska förändringar uppstår först ett par år efter menopausen och har en tendens att öka med ökande ålder
  • Upp till 60 % har torra vaginalslemhinnor⁵
  • Ömhet i vagina, dyspareuni
  • Ansträngningsinkontinens
  • Dysuri och recidiverande cystiter
• Känsla av svullnad och stelhet i händerna.
• Psykiska symtom:
  • Tillskrivs ofta klimakteriet, men dokumentationen brister för ökad psykisk morbiditet
  • Nedsatt libido
  • Depression
  • Sömnlöshet
  • Labilitet
  • Irritation och aggression
  • Nedsatt koncentrationsförmåga.

Långsiktiga förändringar

• Förlust av benmassa.
• Ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar.
• Hudförändringar
• Atrofiska slemhinneförändringarna i uretra och vagina blir mer uttalade.

Kliniska fynd

• Atrofiska förändringar i form av tunnare och mer lättblödande slemhinna, eventuellt med petekier i vagina och på portio.

Kompletterande undersökningar 

• Oftast inte nödvändiga. Diagnosen ställs på anamnesen. Tänk på att utesluta tyreoidearubbnining.
• Hormonell utredning är ej nödvändig, ger bara en ögonblicksbild, i perimenopaus finns stora svängningar i hormonnivåerna.
• Efterhand förhöjt FSH och LH (FSH>LH) och lågt östradiol.
• Prematur ovariell insufficiens:
  • <40 år utreds med tanke på annan endokrin svikt
  • <30 år utreds med genetisk utredning
• Inför eventuell menopausal hormonbehandling (MHT):
  • Bröstpalpation, mammografi, gynekologisk undersökning och blodtryck
  • Kroniska sjukdomar ska också beaktas vid ställningstagande till systemisk hormonbehandling

När remittera?

• Patienten remitteras till gynekolog i följande fall:
  • Vid tidig menopaus (<40 år).
  • Blödningsrubbningar som enda symtom.
  • Vid blödning efter menopaus.
  • Vid blödningar mer än 4 månader efter påbörjad av behandling med MHT med konstant innehåll av östrogen och gestagen.
  • Rikliga eller smärtsamma blödningar.
  • Tillväxt av uterus.
  • Smärtor i underlivet.
  • Adnextumörer.

Behandling

Nationella rekommendationer

Mål för behandlingen

• Eventuellt lindra subjektiva symtom.
• Eventuellt förebygga långsiktiga effekter av östrogenbrist.

Behandlingen i korthet 

• Indikation för menopausal hormonbehandling, MHT, är kvinnans subjektiva klimakteriesymtom och upplevelse av hur dessa påverkar hennes livskvalitet.⁶
• För behandling av vasomotoriska klimakteriesymtom med MHT är risk-nytta förhållandet klart fördelaktigt om medicineringen påbörjas i nära anslutning till menopaus, det vill säga före 60 års ålder eller inom 10 år efter menopaus.⁶
• MHT rekommenderas generellt inte som förebyggande behandling mot några kroniska sjukdomar.
• Rådgivning om hälsosam livsstil, inklusive rökstopp och regelbunden fysisk aktivitet bör ingå i konsultationen när MHT diskuteras.
• Beslut om att avsluta behandling bör tas efter noggrant övervägande av kvinnans preferenser och risk-nytta balans:⁶
  • Den tidigare rekommendationen om högst fem års behandlingsduration gäller inte längre
• Vid kontraindikation för MHT finns hormonfria alternativ mot värmevallningar.

Egenbehandling

• Rökstopp och kost som innehåller tillräckliga mängder kalcium och D-vitamin rekommenderas för att förebygga osteoporos:⁷
  • Rekommenderad dagligt intag av kalcium:
    • 800 mg/dag (vuxna)
    • Kalciuminnehåll per 100 g i några kalciumrika livsmedel: 
      • Mjölk, yoghurt, fil cirka 120 mg
      • Hårdost 800 mg
      • Dill 343 mg
      • Grönkål 136 mg
      • Kikärter, kokta 49 mg
      • Nässlor 490 mg
      • Persiljeblad 340 mg
      • Spenat 93 mg
      • Hasselnötter 188 mg
      • Jordnötter 86 mg
      • Sesamfrön, med skal 980 mg
      • Sesamfrön, utan skal 131 mg
      • Sötmandel 265 mg
      • Musslor 71 mg
      • Regnbåge/regnbågslax 69 mg
      • Räkor 115 mg
  • Rekommenderad dagligt intag av D-vitamin:
    • 10 µg (400 IE)/dag vid ålder <75 år
    • 20 µg (800IE)/dag vid ålder ≥75 år
      • Lax 12,5 µg
      • Torsk 1,0 µg
      • Fiskpinnar 1,3 µg
      • Tonfisk i vatten på burk 5,8 µg
      • Sill 12,0 µg
      • Räkor 0,5 µg
      • Kyckling 0,4
      • Nötkött 0,98 µg
      • Griskött 0,7 µg
      • Mjölk/fil 3 % 0,02 µg
      • Lättmjölk/lättfil 1,0 µg
      • Mellanmjölk/mellanfil 1,0 µg
      • Laktosfria produkter <3 % fett 1,0 µg
      • Havredryck, sojadryck, risdryck 1,0 µ⁶g
      • Rapsolja/matolja, berikad 20 µg
      • Flytande margarin 20 µg
      • Margarin 80 % 20 µg⁸
      • Smör 0,03 µg
      • Hårdost 1,5 µg
      • Ägg 1,3 µg
• Fysisk träning minskar sannolikt risken för osteoporos och frakturer efter menopaus, men dokumentationen är sparsam.⁹
• Det har inte påvisats att ökad fysisk aktivitet minskar vasomotorsyntom, det saknas studier av god kvalitet.^10-11

Läkemedelsbehandling

 Indikation

• Subjektiva symtom, symtomens påverkan på livskvalitet och önskemål om symtomlindring avgör om behandling ska påbörjas:
  • Många vill inte ha behandling, klimakteriet är en fysiologisk process och ingen sjukdom
• Indikationer för systemisk MHT:⁶
  • Vasomotorsymtom:
    • MHT rekommenderas som förstahandsbehandling om inga kontraindikationer föreligger
  • Tidig menopaus/hypogonadism-hypoöstrogenism:
    • MHT ska erbjudas kvinnor med tidig spontan eller kirurgisk menopaus (före 45 års ålder) upp till åtminstone normal menopausålder (cirka 52 år) förutsatt att inga kontraindikationer föreligger
  • Förebyggande av benförlust hos kvinnor med ökad risk:
    • MHT rekommenderas som förebyggande behandling vid ökad frakturrisk till kvinnor <60 år eller inom 10 år efter menopaus
• I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation för MHT beskrivs i tabell 1 ekvipotenta doser av olika MHT.¹²
• en Indikationer för lokal östrogenbehandling:⁶
  • Torrhetskänsla, sveda, irritation och klåda i underlivet (vulvovaginal atrofi)
  • Dyspareuni, minskad lubrikation
  • Överaktiv blåsa, dysuri och samtidig förekomst av urogenital atrofi
  • Recidiverande urinvägsinfektioner
• Det finns stark evidens för att hormonbehandling i klimakteriet (MHT) är effektiv för behandling av vasomotorsymtom och andra östrogenbristrelaterade symtom.^2,13
• Beslut om att avsluta behandling bör tas efter noggrant övervägande av kvinnans preferenser och risk-nytta balans:⁶
  • Den tidigare rekommendationen om högst fem års behandlingsduration gäller inte längre
• MHT för primär eller sekundär prevention av någon kronisk sjukdom rekommenderas generellt inte.¹⁴

Preparat

• Östrogen:²
  • Lägsta effektiva östrogendos ska användas:
    • Lågdos: 0,5–1 mg peroralt östradiol eller 25–37,5 mikrogram (depotplåster) transdermalt östradiol
• Gestagen:²
  • Kvinnor med bevarad uterus ska få gestagen som tillägg till östrogen för att motverka överstimulering av endometriet
  • Den systemiska effekten av gestagener kan minskas genom utglesningsbehandling (14 dagar var 3:e månad) eller hormonspiral
• Östrogen tillsammans med cykliskt gestagen under 10–14 dagar, sekvenspreparat:
  • Under åren närmast menopaus ger sekventiell behandling bäst blödningskontroll.
  • Innebär att kvinnan får regelbundna blödningar och minskar risken för endometriehyperplasi¹⁵
  • Noretisteron och östrogen, sekvenspreparat (kan ges när det har gått minst 6 månader eller 1 år efter sista menstruation, beroende på preparat)
  • Medroxiprogesteron och östrogen, sekvenspreparat (kan ges när det har gått minst 6 månader efter sista menstruation)
• Östrogen och gestagen i fast kombination:
  • Om en blödningsfri behandling önskas kan kontinuerlig kombinerad behandling påbörjas 1–2 år efter menopaus. Ett alternativ är utglesad regim med östrogen kontinuerligt och gestagen i 14 dagar var tredje månad eller hormonspiral
  • Blödningarna uteblir efter 3–4 månaders behandling
  • Noretisteron och östrogen
  • Medroxiprogesteron och östrogen (kan ges när det har gått minst 3 år efter menopaus)
  • Drospirenon och östrogen
• Rent gestagen som ges cykliskt:
  • Kan användas för menstruationsreglering och symtomlindring i tidigt klimakterium, vid fortsatt endogen östrogenproduktion
  • Medroxiprogesteron gett cykliskt i 10–14 dagar
• Östrogen monoterapi:
  • Östrogen utan komplement kan ges till kvinnor som fått uterus borttagen.
  • Finns som tablett, gel, sprej eller plåster
  • Östradiol eller Östriol
• Östrogen lågdoserat lokalbehandling:
  • Önskan om lokal slemhinnepåverkan:
    • Vid urogenitala problem kan östrogen ges lokalt:
      • Östradiol eller Östriol (vagitorium, vaginalkräm eller vaginalring) 
    • Systemisk behandling med östrogen för lokala problem rekommenderas inte
• Annan hormonbehandling
  • Tibolon:
    • Syntetisk steroid med både östrogena, gestagena och androgena effekter
    • Effektiv vid klimakteriella besvär och förebygger osteoporos
    • Stimulerar endometriet i liten grad, mindre blödningar
    • Kan ha effekt vid minskad libido (androgen effekt)
    • En Cochranerapport (2016) konkluderade att jämfört med kombinationer av östrogen och gestagen kan tibolon ge färre mellanblödningar, men möjligen mindre effekt på värmevallningar (måttlig evidensgrad)¹⁶
  • Androgenbehandling:
    • Finns inga läkemedel som är godkända för kvinnor (2018)
    • Kan ha effekt vid symtom på sexuell dysfunktion, speciellt efter ooforektomi¹⁷
    • Ges i mycket små doser till kvinnor, dosjustering efter respons, P/S-testosteron bör följas:
      • Exempelvis 300 µg en gång dagligen
      • I jämförelse är dosering till män ≥ 10 mg
    • Det finns endast begränsad dokumentation för långtidseffekt^17-18
    • Risk för bröstcancer till följd av testosteronbehandling är oklar
• "Bioidentiska hormoner"
  • Särskilt i USA har det varit stort intresse för behandling med så kallade "bioidentiska hormoner", det vill säga hormoner som motsvarar det som kroppen själv producerar
  • Genom mätning av endogen hormonproduktion (exempelvis i saliv), skräddarsys en behandling som ska kompensera för de hormon som kvinnan saknar
  • I USA är det mest använda östrogenet CEE (konjugerat ekvint östrogen) som består av ett tiotal nedbrytningsprodukter av naturliga östrogen
  • I Sverige (liksom i de flesta länder i Europa) ingår det naturliga östrogenet, östradiol, i MHT-produkterna
  • I Sverige finns (2019) inget registrerat bioidentiskt progesteron för hormonbehandling i klimakteriet. Bioidentiskt (mikroniserat) progesteron kan förskrivas på licens, och enligt Läkemedelsverket ökar förskrivningen, vilket sannolikt avspeglar en ökad efterfrågan från patienter¹⁹
  • En Cochranerapport (2016) konkluderade att det inte finns tillräcklig dokumentation på effekt eller säkerhet vid användning av bioidentiska hormoner mot vasomotorsymtom i klimakteriet:
    • Låg till måttlig evidens för bättre effekt än placebo
    • Ingen dokumentation på långtidseffekter såsom hjärtinfarkt, stroke eller bröstcancer²⁰ 
• Icke-hormonella alternativ:
  • Gabapentin:
    • Vanlig dos vid klimateriella besvär är 900 mg dagligen
    • Minskar frekvens och intensitet av vasomotorsymtom, men kan ge plågsamma biverkningar²¹
    • Kan vara alternativ bland kvinnor som inte kan använda MHT
  • SSRI/SNRI:
    • Det finns flera RCTer som visar effekt från olika SSRI- eller SNRI-preparat, men behandlingsförsöken har ofta varit relativt korta och långtidseffekten är osäker²²
    • Effekten är mest väldokumenterad för venlafaxin (37,5–75 mg dagligen) ^21,23
    • En systematisk översikt och nätverksmetaanalys (2017) fann att SSRI och SNRI inte var effektiva mot vasomotorsymtom och att patienterna slutade med läkemedlen i högre grad än placebo²⁴
    • Fluoxetin och paroxetin ska inte användas av kvinnor som samtidigt behandlas med tamoxifen mot bröstcancer, eftersom läkemedlen påverkar metabolismen och minskar effekten av tamoxifen²⁵

Behandlingsstrategier vid olika kliniska indikationer

• Vid blödningsrubbningar:
  • Endometriediagnostik bör utföras för att utesluta malignitet.
  • Se onormala uterinblödningar.
  • Oregelbundna blödningar, alternativ:
    • Gestagen under 10–14 dagar varje månad tills bortfallsblödningen upphör
    • Hormonspiral²⁶
• Vid vasomotorsymtom:
  • Östrogen:
    • Lägsta effektiva östrogendos bör användas. Som lågdos räknas: 0,5–1 mg peroralt östradiol alternativt 25–37,5 µg transdermalt östradiol. Val av regim (sekventiell, kontinuerlig eller kombinerad) beror på kvinnans menopausala status. Startdosen bör individualiseras utifrån ålder och symtomintensitet. Vid otillräcklig effekt ökas dosen
    • Kvinnor med bevarad uterus ges gestagen som tillägg till östrogen för att motverka överstimulering av endometriet.
    • Efter utsättning av östriol kommer ofta värmevallningarna tillbaka, även vid nedtrappning
• Vid behov av prevention:
  • Även om fertiliteten är låg är prevention viktig och rekommenderas traditionellt ett år efter menopaus:
    • En studie visade att i perimenopausen förekom ägglossning i 25 % av menscykler med >60 dagars duration²⁷
    • Ägglossning kan också förekomma i menstruationscykler där man funnit förhöjt FSH
  • Lågdoserade p-piller kan användas om kontraindikationer inte finns (rökning, hypertoni, övervikt, diabetes, ökad risk för bröstcancer):
    • P-piller kan förutom preventiv effekt ha god effekt på eventuella blödningsrubbningar och värmevallningar
  • Gestagenprevention kan användas (minipiller, mellanpiller, p-stav, hormonspiral, se även texten Val av preventivmedel):
    • Amenorré vid hormonspiral kan maskera menopaus, spiralen bör sitta kvar till förväntad ålder för menopaus (51–52 års ålder)
    • Hormonspiral (levonorgestrel 20 µg/24 timmar) kan förhindra graviditet i upp till 7 år, men dokumentationen är begränsad²⁸
• Vid urogenitala besvär:
  • Lokalbehandling med östrogen mot lokala besvär:
    • Lågdosöstrogenpreparat i form av kräm, stolpiller, hormonring eller vaginaltabletter är effektiva och förbättrar lubrikation samt minskar ömhet/klåda och dyspareuni²⁹
    • Det finns inga bevis för negativa långtidseffekter av lokalbehandling³⁰
    • Det är små skillnader i effekt mellan olika typer av intravaginalt östrogen mot postmenopausal slemhinneatrofi³¹
  • Systemisk behandling med östrogen för lokala problem rekommenderas inte.
• Vid nedsatt libido:
  • Androgenbehandling är omdiskuterat, se punkt ovan^17-18
  • Transdermal östrogenbehandling kan vara ett alternativ till till peroral behandling eftersom det inte ger samma grad av SHBG-ökning, och därmed kan bidra till att öka fritt testosteron²
• Mot osteoporos:
  • MHT minskar risken för frakturer
  • Rekommenderas till kvinnor <60 år med väsentligt ökad risk för osteoporos om andra osteoporosbehandlingar inte tolereras eller är kontraindicerade^2,29
  • Vid östrogenbehandling på grund av klimakteriella besvär finns det ingen anledning att ge ytterligare antiresorptiva läkemedel mot osteoporos
• Vid kirurgisk menopaus:
  • Efter salpingooforektomi rekommenderas MHT fram till förväntad menopaus (51–52 års ålder):
    • Efter ooforektomi ges kombinationsbehandling, eventuellt cyklisk
    • Efter ooforektomi och hysterektomi ges östradiol i monoterapi:
      • Undantag är endometrios där det diskuteras om kombinationsbehandling är gynnsamt för att undvika recidiv eller malign utveckling
    • Vid nedsatt libido kan tibolon prövas, eventuellt transdermalt östrogen som har mindre effekt på SHBG än peroralt östrogen
  • Efter 51–52 års ålder utvärderas försök till utsättnin²g eller eventuell fortsatt behandling beroende på grad av besvär
• Förebyggande av kroniska sjukdomar:
• MHT rekommenderas generellt inte som förebyggande behandling mot några kroniska sjukdomar^2,14,29

Kontraindikationer och risktillstånd

• Bröstcancer:
  • Systemisk MHT är kontraindicerad.
  • Patienter med bröstcancer löper ökad risk för ny tumör och MHT kan öka denna risk ytterligare.³²
  • Lokal östradiolbehandling är kontraindicerad vid adjuvant behandling med aromatashämmare efter genomgången bröstcancer. För östriolpreparat gäller särskilt övervägande i samråd med bröstonkolog.²
  • Se mer om östrogenbristsymtom och dess behandling vid bröstcancer i Bröstcancer.
• Tidigare ventrombos:
  • Systemisk östrogenbehandling är kontraindicerad.
  • Peroral östrogenbehandling ökar risken för venös tromboembolism, OR 2,5:
    • Risken är störst under det första året, OR 4,5³³
  • Risken för ventrombos tycks vara lägre vid transdermal än vid peroral behandling.³³
• Hjärt-kärlsjukdom:
  • Hjärtfriska kvinnor:
    • Tidigare studier har visat ökad risk för hjärt-kärlsjukdom och detta har lett till rekommendationer om att undvika MHT bland kvinnor med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom
    • En subgruppsanalays med 18 års uppföljning visade ingen signifikant skillnad i total dödlighet för behandling med MHT jämfört med placebo³⁴
    • Östrogen gav inget generellt skydd mot hjärtinfarkt eller koronar död under 7 års behandling³⁵
  • Kvinnor med känd koronarsjukdom:
    • Bland kvinnor med etablerad koronarsjukdom var förekomsten av koronar sjukdom lika mellan MHT-gruppen och placebo-gruppen efter 6,8 års uppföljning³⁶
• Andra kontraindikationer:
  • Andra östrogenkänsliga cancerformer
  • Vaginala blödningar av okänd orsak
  • Obehandlad endometriehyperplasi
  • Aktiv och allvarlig gall-eller leversjukdom
  • Porfyria cutanea tarda (absolut kontraindikation)

Biverkningar av MHT²

• Bröstspänning, huvudvärk, illamående, svullnadskänsla och humörpåverkan
• Biverkningarna är ofta övergående och försvinner inom 3 månader
• Humörbiverkningar av gestagenkomponenten kan kräva ändrad regim
• Viktökning är inte en biverkan av MHT

Minskad eller ökad risk för olika tillstånd vid MHT

• Bröstcancer:
  • Risken för att insjukna i bröstcancer med MHT skiljer sig åt mellan olika regimer och preparat:⁶
    • Enbart östrogenbehandling har i den stora WHI-studien visat minskad risk för bröstcancer medan en del observationsstudier har visat en liten ökad risk
    • En något större risk för bröstcancer har däremot visats med kombinerad MHT och denna är troligen beroende av dos, duration och ingående östrogener och gestagener
    • 20 års suppföljningen av WHI-studien visade att daglig kontinuerlig kombinerad behandling med konjugerat östrogen och medroxiprogesteron gav en ökad incidens av bröstcancer (HR = 1.28), men ingen ökad bröstcancerrelaterad mortalitet³⁷
    • Observationsstudier antyder lägre risk för bröstcancer med östradiol och mikroniserat progesteron jämfört med östradiol och gestagen
    • Uppföljning mer än 5 år visar dock en något ökad risk för bröstcancer även med kombinationen östradiol och mikroniserat progesteron
    • En metaanalys av epidemiologiska studier på MHT och risk för bröstcancer visade att risken för bröstcancer var ökad både vid pågående och vid tidigare användning av MHT och att risken var högre ju längre tid man användt MHT:
      • Risken var större för kontinuerlig behandling med gestagen jämfört med cyklisk och riskökningen kvarstod i mer än 10 år efter avslutad behandling
      • Studien har kritiserats för att den framförallt baseras på bröstcancerfall åren 1995–2005 och därmed avspeglar dåtidens hormonanvändning
    • Evidensläget för hormonspiral är oklart:
      • Det saknas RCTer som har jämfört hormonspiral med andra progestogener i kombination med östrogen
• Endometriecancer:⁶
  • Ett antal observationsstudier visar en ökad risk för endometriecancer med enbart östrogen hos menopausala kvinnor
  • Kombinationsbehandling med sekventiellt gestagen ger fullgott skydd mot endometriecancer i upp till åtminstone 5 år och kombinationsbehandling i kontinuerlig regim minskar risken för endometriecancer
• Kolorektal cancer:
  • Kombinationsbehandling med östrogen och gestagen under lång tid minskar risken för kolorektalcancer, men inte mortalitet¹⁴
• Andra cancerformer:
  • Kombinationsbehandling med östrogen och gestagen:
    • Det finns en möjlig association mellan MHT och ökad risk för ovariecancer³⁸
    • MHT kan leda till ökad mortalitet i lungcancer hos kvinnor som röker eller har rökt³⁹
• Kardiovaskulär sjukdom:
  • Tidig eller sen behandling?
    • Det finns hållpunkter för att MHT tidigt efter menopausen kan ha positiv effekt på ateroskleros⁴⁰, medan sen behandling (>10 år efter menopaus) är neutralt eller ökar ateroskleros⁴¹
  • Kombinationsbehandling med östrogen och gestagen ger inte skydd mot hjärt-kärlsjukdom totalt sett (data inkluderar kvinnor upp till 79 års ålder med MHT), men har visat sig halvera förekomst av kardiovaskulär sjukdom och minska mortalitet med 30 % om behandlingen påbörjas före 60 års ålder^29,39
  • Enbart östrogenbehandling verkar inte ha inverkan på risk för hjärt-kärlsjukdom²⁹
• Stroke och annan tromboemboli:
  • Peroral östrogenbehandling ökar risk för stroke, djup ventrombos och lungemboli^38,42-43
  • Transdermalt eller vaginalt östrogen verkar inte öka risken för stroke^30,39
  • Risken för ventrombos tycks vara lägre vid transdermal än vid peroral behandling:³³
    
    • En fall-kontrollstudie visade ingen ökad risk för djup ventrombos vid transdermal administrering⁴⁴
• Gallstenssjukdom:
  • Kombinationsbehandling med östrogen och gestagen och enbart östrogen ökar risken för gallsten^38,42,45
  • Fördubblad risk för gallstenssjukdom vid MHT jämfört med ingen behandling⁴⁶
  • Transdermal behandling verkar ge något mindre risk är peroral behandling²⁹
• Diabetes:
  • Långtidsbehandling med östrogen och gestagen i kombination och med enbart östrogenbehandling minskar risken för diabetes^29,34,38,42
• Myom:
  • MHT kan öka växt av myom, särskilt kombinationsbehandling med östrogen och gestagen
• Demens:
  • Bland kvinnor som påbörjar behandlingen före 60 års ålder har man inte sett någon ökad risk för demens och vid tidig menopaus har man snarare sett en skyddseffekt⁶
  • MHT förebygger inte minskad kognitiv funktion bland äldre kvinnor⁴⁷
  • En stor finsk fall-kontrollstudie visade en 9–17 % ökad risk för Alzheimers sjukdom bland kvinnor som haft systemisk hormonbehandling (MHT). Bland dem som behandlades med både östrogen och progesteron ökade risken om MHT startade <60 års ålder och pågick i >10 år⁴⁸
• Frakturrisk:
  • MHT minskar effektivt förlusten av benmassa och kan till och med ge en viss ökning
  • MHT minskar risken för icke-vertebrala frakturer – 55 procent lägre risk jämfört med placebo
  • Efter avslutad behandling ökar förlusten av benmassa igen och enstaka studier har påvisat en ökning i frakturrisk
• Mortalitet: 
  • Man har inte funnit ökad mortalitet vare sig för kombinationsbehandling med östrogen och gestagen (behandlingstid median 5,6) eller enbart östrogen (behandlingstid median 7,2 år) jämfört med placebo (behandlingstid median 7,2 år) efter 18 års uppföljning³⁴

Annan behandling

• Akupunktur:
  • RCTer visar ingen effekt på förekomsten av vasomotorsymtom vid akupunktur jämfört med placebo (sham)^49-50
• Varken yoga⁵¹, fysisk träning^10-11 eller tillförsel av omega-3 kapslar⁵² verkar lindra vasomotorsymtom i klimakteriet:^53-54
  • Både yoga och regelbunden fysisk träning medförde dock förbättring av sömn och generellt välbehag
• Icke receptbelagda läkemedel:
  • Det saknas dokumentation för att rekommendera eller avråda från kinesiska örter för behandling av vasomotorsymtom⁵⁵
  • Växtöstrogen (sojaprodukter, rödklöver och andra växtöstrogen):^56-57
    • Små studier av genomgående dålig kvalitet. Det finns ingen dokumentation för att växtöstrogener lindrar menopaussymtom
  • Remifemin:
    • Ett östrogenfritt växtbaserat läkemedel som visar effekt i enstaka små studier, men otillräcklig dokumentation på effekt av klimakteriella besvär i systematiska översikter^56,58

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Anovulatoriska cykler uppträder ofta under åren före menopaus, ger oregelbundna menstruationer och av och till menorragi.
• Efter hand blir perioderna längre och till slut upphör menstruationerna.
• Hos vissa upphör menstruationen snabbt.
• Vasomotorsymtom börjar ofta i pre-eller perimenopaus, och har genomsnittlig duration på 7 år.⁵⁹

Komplikationer

• Osteoporos:
  • Hastigheten på mineralförlusten från skelettet ökar när östrogennivån sjunker och är störst de första åren efter menopausen:
    • Rökare har snabbare demineralisering än icke-rökare och tidigare menopaus
  • Östradiol hämmar osteoklastaktiviteten.
  • Östrogennivån är lägre hos smala kvinnor (fett ombildar androgener till östrogen) och därför är de mer utsatta för osteoporos.
  • Ökad frakturtendens:
    • Kotkompressioner
    • Traumatiska frakturer (radius och collum femoris)
    • Spontana frakturer
  • Östrogensubstitution förhindrar benförlust under de första åren efter menopaus, men det är osäkert vilken effekt östrogen har när det ges lång tid efter menopaus.
• Inkontinens:
  • Inkontinens kan uppstå eller förvärras som följd av vaginal atrofi.
• Hjärt-kärlsjukdom:
  • Prematur ovariell insufficiens (menopaus <40 års ålder) är associerat med ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, även efter justering för andra kända riskfaktorer och MHT:⁶⁰
    • Vid naturlig menopaus – HR 1,36 (95 % KI 1,19-1,56)
    • Vid kirurgisk menopaus – HR 1,87 (95 % KI 1,36-2,58)
  • Prematur ovariell insufficiens (menopaus <40 års ålder) och tidigt klimakteriet (menopaus <45 års ålder) tycks öka risken för hjärtsvikt och förmaksflimmer⁶¹

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Orsak, för- och nackdelar med behandling, effekt på andra organ, uppföljningsplan.

Skriftlig patientinformation

• Klimakteriet
• Hormonbehandling, frågor och svar
• Klimakteriet och levnadsvanor – Tips för att må bättre under klimakteriet, Socialstyrelsen

Uppföljning

Plan⁶

• Uppföljning cirka 3 månader efter insättning av MHT för eventuell justering av dos eller byte av läkemedel, därefter med 1–2 års intervall.
• Efter 5 års behandling med mikroniserat progesteron eller dydrogesteron liksom sekventiell behandling med utglesat progestagentillägg rekommenderas gynekologisk undersökning inklusive ultraljud på grund av begränsad evidens om endometrieskyddande effekt på längre sikt.
  
• Beslut om avslutande av behandling bör tas efter noggrant övervägande av kvinnas preferenser och risk-nytta balans såsom frakturerrisk, kvarstående symtom och livskvalitet.
• Risken för kardiovaskulär död tycks vara förhöjd första året efter avslutad MHT:
  • En stor studie visade att kardiovaskulär dödlighet var fördubblad hos kvinnor som avbröt MHT jämfört med dem som fortsatte behandlingen⁶²
• Kvinnor med tidig menopaus eller prematur ovariell svikt bör fortsätta behandling till minst normal menopausålder (52 år) och längre vid behov.
• Det finns inget stöd för att nedtrappning jämfört med abrupt avslutande av MHT skulle vara mer fördelaktigt.
• Lokalbehandling med östrogen kan ges hela livet och kräver inte uppföljning.

Vad bör kontrolleras?

• Gynekologisk undersökning vid eventuell behandling, därefter vid behov.
• Endometriediagnostik är indicerad vid oväntade blödningar, se Endometriecancer.
• Mammografi som i det vanliga screeningprogrammet:⁶³
  • Rekommenderas för alla kvinnor mellan 40 och 74 år var 18–24:e månad