Hypereosinofilt syndrom

Basfakta

Definition

• Hypereosinofilt syndrom är en grupp störningar som kännetecknas av markant överproduktion av eosinofila och innebär att eosinofil infiltration och frisättande av mediatorer orsakar skada på många organ.^1-4
• I typiska fall är flera organ involverade, till exempel hjärta, mage-tarm, hud, lungor, hjärna och njurar.
• Hypereosinofilt syndrom omfattar flera etiologiskt distinkta sjukdomar med olika manifestationer.

Förekomst

• Sällsynta sjukdomar.
• De flesta patienter diagnostiseras i åldern 20 till 50 år.

Etiologi och patogenes

• Några fall av hypereosinofilt syndrom förblir idiopatiska, medan andra förknippas med onormala lymfocyter eller med kromosomförändringar.
• Flera mekanismer har föreslagits som förklaring till överproduktionen av eosinofila hos patienter med hypereosinofilt syndrom.⁵
• Den specifika etiologin för flera av formerna av hypereosinofili är känd, men det är osäkert vilken andel av patienterna med oförklarlig hypereosinofili som kan knytas till de här orsakerna eftersom diagnostiken är bristfällig.
• Specifika etiologier är:
  • Varianter med klonal avvikelse inom den eosinofila celllinjen⁶
  • Myeloproliferativa varianter,² bland annat PDGFRA (beror på en kromosomförändring) och FIP1L1
  • T-lymfocyt-varianter^7-8

ICD-10

• D72 Andra sjukdomar i vita blodkroppar
  • D72.1 Eosinofili

ICD-10 Primärvård

• D759P Annan sjukdom i blod och blodbildande organ

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen bör misstänkas hos patienter med ihållande eosinofili vid avsaknad av andra möjliga förklaringar.

Differentialdiagnoser

• Uteslut sekundära orsaker till eosinofili, till exempel allergi, infektion (särskilt med parasit) eller neoplasi.
• Maskinfektioner.
• Eosinofilt syndrom begränsat till specifika organ – som eosinofil pneumoni eller eosinofil gastroenterit – saknar ofta det engagemang av flera organ som förknippas med hypereosinofilt syndrom.
• Akut eosinofil leukemi, Churg-Strauss syndrom, episodiskt angioödem.

Anamnes

• Tillståndet börjar ofta lugnt och eosinofili upptäcks ofta av en slump.
• Hos en del patienter kan dock de initiala manifestationerna vara allvarliga och livshotande som en följd av snabbt uppkomna kardiella och neurologiska komplikationer.
• De kliniska dragen varierar med den underliggande orsaken till eosinofili, till exempel:
  • PDGFRA-associerad hypereosinofili uppvisar ett större hjärtengagemang med hög risk för dödsfall om patienten inte får behandling
  • Den lymfocytiska varianten kännetecknas först och främst av engagemang av hud och mjukvävnad, och utvecklar sig mer smygande
• Vanliga symtom är trötthet, hosta, tungandning, muskelsmärtor, angioödem, utslag, feber, retinala lesioner.⁹
• Påverkan på hjärta, hud, nervsystem, lungor och mjälte förekommer i 45–60 % av fallen. Lever, ögon och mage-tarm är mer sällan drabbade (20–30 %).^2,9

Differentialdiagnostiska frågor

• Allergier?
• Utlandsresor?
• Pågående eller nylig medicinering?
• Systemiska symtom och tecken?

Hjärtsjukdom

• Eosinofil myokardit är en viktig orsak till sjukdom och död bland patienter med hypereosinofilt syndrom.^2,10
• Hjärtsjukdomen leder till extracellulära avlagringar av eosinofila granulaproteiner och tecken på eosinofil aktivering på ställen med myokardiell skada.
• Utvecklingen av hjärtsjukdom är inte förutsägbar eller knuten till bestämda undertyper av hypereosinofili.
• En eosinofilmedierad hjärtskada utvecklar sig via tre stadier:
  • Ett akut nekrotiskt stadium. Tillståndet är ofta asymtomatiskt, ekokardiografi är normal och endomyokardiell biopsi krävs för att ställa diagnosen. Förhöjda troponiner och/eller BNP kan var en känslig indikator på tillståndet
  • En intermediär fas kännetecknas av trombosbildning i det skadade endokardiet
  • Ett fibrotiskt stadium, som innebär att det uppstår en restriktiv kardiomyopati och/eller ett läckage vid mitral- eller trikuspidalklaffen
• Kliniska symtom och tecken:
  • Visar sig under de trombotiska och fibrotiska stadierna
  • Vanliga symtom är dyspné, bröstsmärtor, tecken på hjärtsvikt, eventuellt läckage vid mitral- eller trikuspidalklaffen, kardiomegali och T-vågsinversion på EKG
• Ekokardiografi:
  • Kan visa intrakardiella tromboser och tecken på fibros
  • MR-undersökning av hjärtat kan också påvisa endomyokardiell fibros¹¹

Neurologisk sjukdom

• Hypereosinofilt syndrom kan kompliceras av cerebral tromboemboli, encefalopati eller perifer neuropati.¹²
• Kliniska bilder:
  • Cerebral tromboemboli kan uppstå som en följd av intrakardiella tromboser och manifestera sig som hjärnemboli
  • Encefalopati kan visa sig som beteendeförändringar, förvirring, ataxi och minnesförlust
  • Perifer neuropati står för cirka hälften av de neurologiska manifestationerna vid hypereosinofilt syndrom. Neuropatin kan vara symmetrisk eller asymmetrisk, engagera sensoriska och eventuellt motoriska neuroner

Hudsjukdom

• Vanliga hudmanifestationer vid hypereosinofili är antingen angioödem/urtikariella lesioner eller erytematösa, kliande papler och knutor.²
• Slemhinnesår i mun, näsa, farynx, matstrupe och magsäck, eller på penis eller i anus, är mer sällsynta.
• Biopsi kan visa typiska förändringar.
• Fynd av hudlesioner kan ge viktig prognostisk information:
  • Patienter med angioödem och urtikaria har ofta ett godartat förlopp utan kardiella och neurologiska komplikationer. Tillståndet kräver normalt inte steroidbehandling och svarar bra på enbart prednisolon
  • Patienter med slemhinnelesioner har ofta FIP1L1/PDGFRA-positivt hypereosinofilt syndrom

Lungsjukdom

• Cirka 40 % av patienterna med hypereosinofilt syndrom utvecklar lungpåverkan.
• De vanligaste symtomet är kronisk, ihållande hosta, medan astma är mer sällsynt.
• Respiratoriska symtom kan bero på eosinofil infiltration i lungorna med efterföljande fibros, hjärtsvikt eller lungemboli.⁹
• Infiltrat ses på lungröntgen hos färre än 25 % av patienterna – kan vara diffusa eller fokala.¹³

Ögonsjukdom

• Okulära symtom, framför allt dimsyn, kan bero på mikroemboli eller lokal trombos.²
• Fluoresceinangiografi visar att över 50 % av de asymtomatiska patienterna med hypereosinofilt syndrom har koroidalt engagemang, inklusive retinala kärlförändringar.¹⁴

Sjukdom i andra organsystem

• Eosinofil gastrit, enterit och/eller kolit kan uppkomma sekundärt till hypereosinofilt syndrom.²
• Leverengagemang kan visa sig som aktiv hepatit, fokala hepatiska lesioner, eosinofil kolangit eller Budd-Chiaris syndrom.
• Artralgier och stora ledutgjutningar kan förekomma.
• Köldinducerat Raynauds fenomen med digital nekros har också rapporterats.

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Eosinofili:
  • Mer än 600 eosinofila/µl definieras som eosinofili. Graden av eosinofili definieras som mild (600–1 600), måttlig (1 500–5 000) eller allvarlig (> 5 000)
  • Vid hypereosinofilt syndrom innehåller per definition perifert blod mer än 1 500 eosinofila/µl
  • Cirkulerande eosinofila är ofta mogna, även om det kan finnas förelöpare
• Vita blodkroppar:
  • Består av både eosinofila och neutrofila och kan vara tydligt förhöjda. Värden över 90 000 per µl förknippas med en dålig prognos²
• Röda blodkroppar:
  • Anemi föreligger hos cirka hälften
• Trombocyter:
  • Trombocytopeni eller trombocytos kan föreligga

Andra undersökningar

• Vid misstanke om hypereosinofilt syndrom rekommenderas följande initiala tester:¹
  • S-troponin och BNP (eller NT-Pro BNP)
  • EKG
  • Ekokardiografi
  • Lungfunktionstester
  • Vävnadsbiopsier
• Om det letas efter undertyper av hypereosinofilt syndrom:
  • Benmärgsundersökning med cytogenetik eller specialfärgning för retikulinfibros och mastceller
  • CT av bröstkorg, buk och bäcken för att bedöma risken för lymfadenopati och/eller splenomegali
  • Molekylära tester på FIP1L1/PDGFRA-mutationer
  • Analys av T-cells receptorrearrangemang
• HLA-typning:
  • Tidig HLA-typning bör övervägas (för eventuell benmärgstransplantation) hos patienter med FIP1L1/PDGFRA-associerad hypereosinofili eller andra myeloproliferativa varianter eftersom progression till akut eosinofil leukemi är vanlig hos den här undergruppen¹⁵

När remittera?

• Vid misstanke om tillståndet.

Behandling

Behandlingsmål

• Remission, eventuellt återhämtning.
• Symtomlindring.

Allmänt om behandlingen

• Asymtomatiska patienter med tydlig eosinofili kan ha ett godartat förlopp och behöver ingen behandling.
• Patienter med myeloproliferativt hypereosinofilt syndrom, framför allt de med FIP1L1/PDGFRA-associerad sjukdom, kan ha en extremt aggressiv sjukdom med hög dödlighet om de inte behandlas.
• Behandlingsbeslutet baseras således på sjukdomsbilden, laboratoriefynden och kromosomanalyserna.
• Läkemedel:
  • Aktuella läkemedel vid hypereosinofilt syndrom är glukokortikoider, tyrosinkinashämmare, interferon-alfa (IFNa), anti-IL-5, cyklosporin och cytostatika

Läkemedelsbehandling

• Kortvarig kortisonbehandling:¹⁵
  • Det bör tidigt försökas att behandla med glukokortikoider, med undantag för patienter med FIP1L1/PDGFRA-associerad sjukdom
  • En kortvarig kur som varar från en till fem dagar med prednisolon 60 mg per dag (eller 1 mg/kg per dag)
  • Målet är att se om eosinofilin går att vända:
    • Det är kunskap som är bra att känna till om det senare uppstår en snabbt progredierande sjukdom
    • Bra respons på kortison indikerar också en god prognos
• Långvarig kortisonbehandling:¹⁵
  • Hos patienter med organengagemang börjar behandlingen med prednisolon 1 mg/kg/dag eller 60 mg per dag hos vuxna
  • Om eosinofilin i blodet går tillbaka, trappas dosen långsamt ned till lägsta möjliga underhållsdos
  • En del patienter kan uppnå långvarig remission, till exempel patienter med angioödem/urtikaria, med ökade IgE-koncentrationer
• Tyrosinkinashämmare, imatinib:
  • Patienter med FIP1L1/PDGFRA-associerad hypereosinofili bör snarast påbörja en sådan behandling
  • Hos dessa patientgrupper går kliniska symtom tillbaka och antalet eosinofila normaliseras ofta inom en till två veckor
• Interferon-alfa:
  • Har visat gynnsam effekt i en del mindre patientserier
  • Kan vara ett alternativ för patienter som inte svarar på kortikosteroider
• Anti-interleukin (IL)-5:
  • Har visat lovande resultat vid behandling av FIP1L1/PDGFRA-negativa patienter med hypereosinofilt syndrom
• Andra aktuella preparat:
  • Kan vara alemtuzumab, cyklosporin och kemoterapeutika som hydroxiurea, klorambucil, vinkristin, etoposid, kladribin och cytarabin¹⁵

Annan behandling

• Hjärtsjukdom:
  • Klaffoperation, endomyokardektomi, eventuellt kan trombektomi bli aktuellt¹⁶
• Hypersplenism:
  • I vissa fall kan splenektomi kan vara indicerad
• Nedfrysning av spermier:
  • Kan vara aktuell för yngre patienter eftersom de kan behöva cytotoxiska läkemedel allt eftersom sjukdomen progredierar

Förebyggande åtgärder

• Förebyggande behandling med warfarin och/eller trombocythämmande preparat rekommenderas tills vidare inte.^2,15

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Sjukdomen är ofta progredierande.

Komplikationer

• Patienter med hypereosinofilt syndrom kan senare utveckla T-cellslymfom eller akut lymfoblastisk leukemi.¹⁷
• Patienter med FIP1L1/PDGFRA-associerad hypereosinofili eller andra myeloproliferativa varianter löper risk att utveckla akut eosinofil leukemi.

Prognos

• Prognosen varierar med de olika undertyperna av hypereosinofilt syndrom.
• Prognosen var tidigare dålig för patienter med allvarlig sjukdom med i genomsnitt nio månaders överlevnad.¹⁸
• Senare har prognosen blivit betydligt bättre som en följd av bättre behandling, bland annat med 80 % överlevnad efter fem år i en studie.¹⁹
• Angioödem är en gynnsam prognostisk faktor. Detsamma gäller långvarig eosinopeni som svar på kortikosteroider, vid förhöjt IgE, avsaknad av tecken på myeloproliferativ sjukdom.

Uppföljning

Plan

• Skador på ändorgan kan utvecklas i det tysta och sakna korrelation till graden av eosinofili i blodet.
• Asymtomatiska patienter bör därför följas upp regelbundet, till exempel varje halvår.¹⁵
• Fokusera på risken för tromboemboliska händelser som dessa patienter löper risk att drabbas av.

Vad bör kontrolleras?

• Blodprover, ekokardiografi, lungfunktionstester.
• Eventuellt andra tester baserat på symtomatologi och eventuella tidigare organskador.

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Hypereosinofilt syndrom