Myelodysplastiskt syndrom

Basfakta

Definition

• Myelodysplastiskt syndrom, MDS, är en heterogen grupp av sjukdomar i benmärgen med:¹
  • Störd hematopoes som ger perifer cytopeni med anemi och/eller granulocytopeni och/eller trombocytopeni
  • Ökad risk för utveckling av akut myeloisk leukemi
• Klassificeringen är baserad på andelen blaster i benmärgen och perifert blod, och på morfologiska kännetecken i de olika cellinjerna.

Förekomst

• Medianåldern vid diagnos är cirka 75 år.²
• Ungefär 300 personer per år i Sverige insjuknar i MDS.
• Primär MDS är ovanlig hos patienter <50 år. 

Etiologi och patogenes

Patogenes³

• MDS utvecklas på grund av en förvärvad defekt i den gemensamma multipotenta stamcellen, med mognadsstörning med dysplasi i en eller flera cellserier som resultat.⁴
• En autoimmun T-cellrespons i benmärgen med en överproduktion av cytokiner, särskilt TNF-alfa, antas bidra till en intramedullär apoptos och som ett resultat en perifer cytopeni i en eller flera av blodcellslinjerna (erytrocyter, granulocyter, megakaryocyter).⁵
• Tillstånden uppfattas som premaligna.

Primärt myelodysplastiskt syndrom

• Orsaken är okänd.
• Utgör majoriteten av alla patienter med myelodysplastiskt syndrom.
• Tillståndet kopplas till lågdosstrålning och organiska kemikalier.
• Atombomböverlevade har 20–25 gånger ökad risk.

Behandlingsrelaterad myelodysplastiskt syndrom

• Beror på långtidseffekter av cytostatikabehandling.
• Risken är störst fyra till tio år efter behandling med alkylerande medel som klorambucil, melfalan och cyklofosfamid.
• Högdos strålbehandling ökar risken.

Predisponerande faktorer

• Tidigare behandling med cytostatika.
• Lågdosstrålning och strålbehandling.
• Möjligen enskilda organiska kemikalier.

ICD-10

• C93 Monocytleukemi
  • C93.1 Kronisk myelomonocytleukemi
• D46 Myelodysplastiska syndrom
  • D46.0 Refraktär anemi utan ringsideroblaster
  • D46.1 Refraktär anemi med ringsideroblaster
  • D46.2 Refraktär anemi med överskott av blastceller
  • D46.3 Refraktär anemi med ökning i blasterceller i transformation
  • D46.4 Refraktär anemi, icke specificerad
  • D46.7 Andra myelodysplastiska syndrom
  • D46.9 Myelodysplastiskt syndrom, ospecificerat

ICD-10 Primärvård

• D47-P Tumör av osäker eller okänd natur i lymfatisk, blodbildande och besläktad vävnad UNS

Diagnos

Diagnoskriterier

• WHO:s klassifikation (2016) delar in MDS i en rad olika underkategorier baserad på morfologi:
  • Blod: antal dysplastiska cellinjer (0–3), antal cytopenier (1–3)
  • Benmärg: andel ringsideroblaster, antal dysplastiska linjer (0–3), andel blaster och förekomst av auerstavar

Differentialdiagnoser

• Nyligen genomgången cytotoxisk behandling. Läkemedelsinducerad cytopeni. 
• Akut myeloisk leukemi, aplastisk anemi, myelofibros, paroxysmal nattlig hemoglobinuri.
• Makrocytär anemi på grund av vitamin B12- eller folatbrist. 
• Virusinfektion: hiv, hepatit C, hepatit B, parvovirus B19, CMV, EBV.
• Anemi vid kronisk sjukdom.
• Autoimmun cytopeni.
• Kronisk leversjukdom, alkoholöverkonsumtion. 
• Exponering till tunga metaller. 
• Ärftliga cytopenier/benmärgssjukdomar. 

Anamnes

• Symtom och tecken är inte specifika för tillstånden i tidigt skede:
  • Många får diagnosen genom upptäckt av anemi utan särskilda symtom
  • Anemisymtom som trötthet, svaghet, dålig kondition, angina, yrsel och kognitiva förändringar kan vara debutsymtom
  • Många äldre patienter har andra kroniska sjukdomar med som liknar symtomen
• Vissa kan ha en tendens att få hematom eller upplever onormalt stora blödningar. 
• Infektionsrisken är ökad, särskilt bakteriella infektioner. 
• Autoimmuna sjukdomar kan undantagsvis föregå tillstånden, oftast vaskulit eller artrit. 

Etiologi

• Familjeanamnes:¹
  • Rekommenderas för åtminstone 2 generationer tillbaka
  • Bör ta upp cancer, benmärgssvikt, lever-/lungsjukdomar eller tidig död
• Exponering:
  • Tidigare cytostatika/strålning, yrkesexponering, alkoholkonsumtion, läkemedel

Kliniska fynd^1,3

• Är ospecifika, varierar från isolerad cytopeni (90 % har anemi) till svår pancytopeni.
• Blekhet (anemi) och hudblödningar kan förekomma. 
• I vanliga fall ingen lymfadenopati eller splenomegali.

Kompletterande undersökningar i primärvården

Blodprover

• Vid misstanke om sjukdomen:
  • Hb, CRP, leukocyter med differentialräkning, trombocyter, PK-INR, ASAT, ALAT, ALP, GT, kreatinin, urat, folat, kobalamin (eventuellt Hcy/MMA), ferritin, bilirubin, haptoglobin, albumin
• Övrig provtagning i samråd med eller av hematologklinik. 

Andra undersökningar

• Övrig provtagning, bestående av:
  • EPO, proteinelektrofores.
  • Screening för hiv, hepatit B och C
  • PCR parvovirus B19 (hypoplastisk MDS)
  • Specifika mutationer? Telomerlängd? 
• Benmärgsutstryk:
  • För bedömning av antalet blaser
• Benmärgsbiopsier:
  • Bedömning av dysplasi (>10 % av celler), antalet blaster, cellularitet, fibros, märgarkitektur, immunhistokemi
  • Behöver ibland upprepas
• Cytogenetik:
  • Karyotypering
  • Mutationsscreening

När remittera?

• Patienter med myelodysplastiskt syndrom ska utredas hos specialist i blodsjukdomar.
• Patienter med anemi där orsaken är okänd ska remitteras.

Behandling

Behandlingsmål

• Palliativ behandling:
  • Undvika komplikationer
  • Behandla komplikationer vid behov
• Eventuellt stamcellstransplantation (kurativ behandling).

Behandlingen i korthet

• Behandlingen individualiseras utifrån:
  • IPSS och IPSS-R riskpoäng (se Prognos)
  • WHO:s klassificering
  • Grad av fibros och CD34⁺-celler
  • Patientens ålder, komorbiditet och allmäntillstånd
• Vid högrisksjukdom behövs snabb uppstart av behandling.
• Allogen stamcellstransplantation är den enda botande behandlingen och bör övervägas hos alla som är vitala. 
• Patienten måste få snabb kontakt med läkare vid blödningar eller feber och det finns en låg tröskel för att behandla med antibiotika:
  • Livshotande infektioner kan förekomma, se infektioner vid neutropeni
• Behandling med cytostatika används i ökande grad.

Läkemedelsbehandling

• Olika behandlingsalternativ finns, beroende på patientens riskgrupp och andra patientfaktorer.
• Läkemedel som är aktuella i behandlingen:¹
  • Erytropoietin +/- kolonistimulerande faktor vid anemi
  • Antithymocytglobulin och/eller ciklosporin⁶
  • Alemtuzumab
  • Azacitidin^7-9
  • Lenalidomid
  • AML-liknande behandling, särskilt hos yngre patienter

Annan behandling

• Allogen stamcellstransplantation bör övervägas till alla vitala patienter:
  • Kan vara kurativ behandling (se prognos)
  • Görs i <10 % av fallen¹⁰
  • Har många biverkningar
• Stödbehandling:
  • Transfusioner vid anemi och låga trombocyter, eventuellt tranexamsyra vid aktiv blödning
  • Järnbindande behandling vid långvarig transfusionsbehov
  • Låg tröskel för antibiotikabehandling vid infektioner

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Förloppet varierar kraftigt, även bland patienter i samma undergrupp.
• Man har gjort olika system för att kartlägga förloppet och bedöma prognosen.
• De flesta dödsfall beror på infektioner.

Komplikationer

• Ökad risk för livshotande infektioner.
• Ökad risk för akut myeloisk leukemi, och tillståndet kallas därför ibland för preleukemi.
• Behandlingsrelaterade symtom:
  • Fatigue kan förekomma och är oftast mest besvärande
  • Behandling består av förklaring av tillståndet, eventuellt lätt och anpassat träningsprogram

Prognos

• Överlevnaden kan variera från endast några månader till över tio år, beroende på undergruppen.
• IPSS (International Prognostic Scorings Systems) används mest. Det görs ett poängantal från 0–3,5 poäng (högre poäng ger sämre prognos) utifrån:
  • Andel blaster i benmärgen
  • Karyotyp
  • Cytopenier – erytrocyter, leukocyter och trombocyter
• Överlevnad i olika IPSS-grupper (utan behandling):
  • Låg risk (0 poäng) genomsnittlig överlevnad 5,7 år
  • 0,5–1 poäng genomsnittlig överlevnad 3,5 år
  • 1,5–2 poäng genomsnittlig överlevnad 1,2 år
  • Hög risk (2,5–3,5 poäng) genomsnittlig överlevnad 0,4 år
• Låg ålder, kort varaktighet för blodtransfusionsberoende och närvaro av vävnadstypen HLA DR15 kan vara några av de faktorer som bidrar till immunosuppressionens gynnsamma effekt.^1,11
• Benmärgstransplantation:¹
  • Botar sjukdomen i 35–40 % av fallen
  • Transplantationsrelaterad dödlighet 5–20 % beroende på donortyp
  • Recidivrisk på 20–30 % 

Uppföljning

Plan

• Uppföljningen leds av en områdesspecialist (hematolog).
• Hur täta kontroller som behövs beror på hur svår sjukdomen är i det aktuella fallet.
• Allmänläkaren kan behöva kopplas in under behandling på hematologenhet, och i så fall behövs en tydlig behandlingsplan med avgränsat behandlingsansvar.

Infektioner

• Neutropen feber:
  • Feber över 38 grader och leukocyter <1, eller neutrofila <0,5
  • Skall läggas in och behandlas som sepsis
  • I vissa fall kan det räcka med behandling hemma (vid kort förväntad överlevnad)
• Neutropeni utan feber eller infektionssymtom kan förekomma:
  • Temperaturmätning rektalt morgon och kväll
• CRP-ökning beror oftast på bakteriell infektion och inte ökad aktivitet av grundsjukdomen

Transfusionsbehov

• Vid hb <80 g/L eller trombocyter <10 bör transfusion övervägas, i samråd med specialistenheten
• Antikoagulationsbehandling:
  • Trombocytopeni till följd av behandling eller sjukdom medför ökad risk för blödningar
  • Vid trombocyter <50 rekommenderar kontakt med hematolog för diskussion kring eventuell dosreduktion av behandlingen och diskussion vid bruk av orala antikoagulantia

Övrigt

• Vaccinering bör göras i samråd med behandlande specialistklinik.

Vad bör kontrolleras?

• Hb, LPK och TPK ska kontrolleras regelbundet.
• CRP vid misstanke om infektioner. 

Patientinformation

• Myelodysplastiskt syndrom