Definition av primär myelofibros (PMF)

Primär myelofibros (PMF) är en myeloproliferativ neoplasti (MPN) med ökad mängd fibros (bindväv) i benmärgen och dessutom ett specifikt benmärgsutseende av megakaryocyterna. PMF ingår i familjen MPN och har definitionsmässigt inte haft tecken på annan blodsjukdom innan. Liknande bild fås även vid sekundär myelofibros som utvecklats från antingen essentiell trombocytemi (ET) eller polycytemia vera (PV). De kallas då postETmyelofibros (PETMF) eller postPVmyelofibros (PPVMF).

Bakgrund och epidemiologi

Den tyske kirurgen Gustav Heuck var den förste att vetenskapligt dokumentera Primär myelofibros 1879 hos två yngre patienter med massiv splenomegali samt karakteriska fynd i blod och benmärg. Han fann kärnförande erytrocyter och abnorma leukocyter. Han benämnde sina två patientfall som ”splenic-medullary leukemia”. Under början av 1900-talet kom ytterligare ett antal patientbeskrivningar där man förutom splenomegalin och omogna blodbilden betonade fibrosen i benmärgen. 1935 beskrevs för första gången post-PV myelofibros. Den amerikanske hematologen William Dameshek myntade begreppet myeloproliferativ sjukdom och de olika entiteter och undergrupper till exempel ET, PV, PMF som vi fortfarande använder.

Prevalens

Prevalensen är något osäker men man uppskattar att det finns cirka 300 patienter med sjukdomen i Sverige.

Incidens

PMF är en ovanliga sjukdom och incidensen för den är cirka 0.6/100 000 invånare och år, det vill säga cirka 60 nya fall per år i Sverige. Primär myelofibros är något vanligare bland män (55 procent versus 45 procent) och medianåldern är 72 år. Mindre än 5 procent är yngre än 40 år.

Etiologi och patogenes

Orsaken till primär myelofibros är okänd. Sekundär myelofibros föregås av essentiell trombocytemi eller polycytemia vera. Under våren 2005 gjordes ett stort genombrott avseende förståelsen av Ph-MPN. Fyra oberoende forskargrupper upptäckte då mutation i Janus kinas 2 genen, JAK2 V617F. Punktmutationen leder att att aminosyran valin (nr 617 i proteinet) har bytts ut mot fenylalanin. Sedan dess har ytterligare mutationer upptäckts: JAK-2 exon 12, MPL mutationer (2006) och Calreticulin (CalR) mutationer (2013). Analys av dessa mutationer ingår numera i utredning av misstänkt PMF. CalR är den näst vanligaste mutationen i Ph-MPN och förekommer hos 30 procent av PMF patienterna. MPL-mutation förekommer hos ca 5-8 procent av myelofibros patienter. Således förekommer någon av dessa mutationer hos 90 procent av MF-patienterna. Alla dessa mutationer är förvärvade och förekommer framför allt i granulocyterna. De återstående 10 procent kallas i dagsläget för trippelnegativa. Denna patientgrupp verkar ha en sämre prognos jämfört med de övriga.

Klinisk bild

De vanligaste laboratoriefynden som leder till misstanke om primär myelofibros, PMF, är anemi och/eller förändringar av antal vita eller trombocyter. Symptom hos patienten kan vara viktnedgång, nattliga svettningar och subfebrilitet. Tidig mättnadskänsla och buksmärtor sekundärt till splenomegali är också vanliga fynd.

Läs även: Specialistläkarna Björn Andreasson och Johanna Abelsson berättar om symtom kring myelofibros.

Diagnos och undersökning

För diagnos är benmärgsbiopsi nödvändigt. Blodprover för mutationsanalyser ingår också (se ovan). Även om det inte ingår för diagnostik rekommenderas bedömning av mjältstorlek till exempel med hjälp av CT-undersökning (eller eventuellt ultraljud). Det finns även prefibrotisk PMF som innebär tidig fibros och fenotypiskt ofta liknar ET, det vill säga hittas vid trombocytosutredning. Som framgår av tabellen krävs tre huvudkriterier samt minst ett minorkriterium.

Differentialdiagnoser

Differentialdiagnoser kan vara de närbesläktade polycytemia vera och essentiell trombocytemi. Även kronisk myeloisk leukemi kan initialt likna PMF avseende blodvärden men den har en annan specifik mutation samt ser även annorlunda ut i benmärgen. Dessutom kan fibros i benmärgen ses vid både andra hematologiska maligniteter och ibland vid avancerad SLE men det saknas dels andra karakteristiska fynd i benmärgsbiopsi dels har man andra kliniska symtom som leder misstanke på andra sjukdomar

Behandling av PMF

Behandlingen skiljer sig inte åt om det är primär eller sekundär myelofibros.

Stamcellstransplantation (SCT) är den enda botande behandlingen vid MF. SCT-behandlingen kan övervägas och tas ställning hos alla patienter < 70 år med högriskkriterier det vill säga de patienter med kraftigt försämrad prognos, oftast bara några års medianöverlevnad. Idag utförs huvudsakligen dosreducerad stamcellstransplantation där man bibehåller den immunologiska effekten men med lägre doser av cytostatika.

Läs även: Öka livskvalitén vid myelofibros

Majoriteten av patienterna med primär myelofibros är antingen äldre än 70 år eller tillhör inte högriskgruppen och har därför annan behandling. Patienter med stillsam sjukdom har oftast ingen behandling alls. Vid anemi kan dels en del patienter behandlas med erytropoietin eller blodtransfusioner. Vid mer symtomgivande sjukdom med konstitutionella symtom eller splenomegali påbörjas inititalt oftast behandling med hydroxikarbamid, en per oral daglig behandling. Hos yngre kan man överväga interferon men här får man först göra bedömning om patienten kan vara aktuell för SCT.

Sedan 2012 finns JAK-inhibitorn ruxolitinib för behandling av sjukdomsrelaterad splenomegali eller symtom hos vuxna patienter med primär eller sekundär myelofibros. Detta är en per oral tillsvidarebehandling. Oftast har ruxolitinib mycket god effekt avseende symtomlindring och regress av splenomegalin.

Prognos

Prognosen avseende medianöverlevnad spänner från ett par år till 15 år beroende på antal prognostiska poäng. Man använder följande variabler vid diagnos där varje del ger en poäng enligt IPSS (International Prognostic Score System); ålder>65 år, Hb<100g/l, LPK>25 x109/L, ≥1 procent blaster i perifer diff, konstitutionella symtom (viktnedgång, nattliga svettningar, subfebrilitet). Om inga poäng tillhör man lågriskgruppen, vid 1-2 poäng intermediär gruppen och vid ≥3 poäng högriskgruppen, se för övrigt tabellen.

Läs även: Myelofibros och framtiden

Man kan även använda Dynamiskt IPSS vilket innebär att man under sjukdomstiden kan ge nya poäng då sjukdomen kan ändra karaktär över tid till exempel det tillkommer konstitutionella symtom, anemin tilltar etcetera.

Komplikationer vid PMF

Risken för tromboemboliska komplikationer är förhöjd hos patienter med primär myelofibros men ej så uttalad som vid syskonsjukdomarna PV och ET. Det finns en ökad risk för sk extrahepatiska tromboser samt även risk för portahypertension och ibland ses vid avancerad PMF ascitesutveckling. Det finns en årlig risk på 1 procent att utveckla akut leukemi. Man finner även kraftigt ökad risk för infektioner. Som tidigare nämnt varierar medianöverlevnaden kraftigt men för hela gruppen är den cirka fem år.

Särskilda och/eller förebyggande råd

Det finns inga specifika råd för att begränsa eller förebygga sjukdomsutvecklingen av primär myelofibros, men god följsamhet till uppföljning och behandling minskar risken för tromboser och infektioner hos patienten.

Om det förekommer andra sjukdomar eller tillstånd med ökad risk för proppar, till exempel högt blodtryck, diabetes mellitus, hjärt-kärlsjukdom är det viktigt att dessa tillstånd är optimalt behandlade. Rökstopp är av största vikt.

Vid graviditet är risken för tromboemboliska komplikationer i sig ökad och med samtidig MF-sjukdom ska patienten ses som en högriskpatient avseende detta. Det är emellertid mycket ovanligt då primär myelofibros sällan drabbar individer i yngre år. Om det skulle inträffa krävs ett nära samarbete mellan hematologenhet och mödravården.

Vidare information

Nationella riktlinjer

Video

Miniserie om myelofibros

ICD-10

D47.4

Referenser

1. Tefferi A. The history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek. Leukemia. 2008;22:3-13
2. James C, Ugo V, Le Couedic JP, Staerk J, Delhommeau F, Lacout C, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434(7037):1144-8.
3. Abdulkarim K, Girodon F, Johansson P, Maynadié M, Kutti J, Carli P-M, Bovet E, Andréasson B. AML transformation in 56 patients with Ph- MPD in two well defined populations. Eur J Haematol. 2009;82:106-111
4. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H, Rumi E, Milosevic JD, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. The New England journal of medicine. 2013;369(25):2379-90.
5. Kroger NM, Deeg JH, Olavarria E, Niederwieser D, Bacigalupo A, Barbui T, et al. Indication and management of allogeneic stem cell transplantation in primary myelofibrosis: a consensus process by an EBMT/ELN international working group. Leukemia. 2015;29(11):2126-33.
6. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-405.
7. Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 2017;129(6):667-79
8. Ahlstrand E LAC, Andreason B, et al. Nordic Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Patients with Myeloproliferative Neoplasm. http://wwwsfhemse/files. 2017; March 2017.