Toxisk epidermal nekrolys

Basfakta

Definition

• Toxisk epidermal nekrolys är en sällsynt, akut, livshotande hudsjukdom som visar sig vid utbredd avlossning av epidermis och mucuosa i kombination med feber och organengagemang i varierande grad.¹
• Tillståndet är oftast läkemedelsinducerat.
• Tidig diagnos, seponering av utlösande läkemedel och relevant stödbehandling är avgörande för om patienten kan överleva.
• Eftersom sjukdomen är sällsynt är forskningen på området begränsad, och det finns få kvalitetsstudier.

Förekomst

• Incidensen uppges att vara cirka ett fall på en miljon årligen.^2-3
• Tillståndet kan uppträda i alla åldersgrupper, men förekommer oftast hos äldre personer, benmärgstransplanterade och patienter med systemisk lupus erytematosus eller hiv-infektion.⁴

Etiologi och patogenes

• Det har rått oklarhet när det gäller sambandet mellan toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme och Stevens-Johnsons syndrom.
• Med dagens kunskap betraktas erythema multiforme som en självständig sjukdomsbild, medan Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys utgör följdtillstånd.⁵

Omfattande förlust av epidermis

• Konsekvenserna av den omfattande förlusten av epidermis är en stor vätskeförlust, nedsatt termoreglering, ökad energiförlust, immunologisk påverkan och skadad mekanisk barriär, något som gör dessa patienter sårbara när det gäller infektioner.^6-7
• Sepsis är huvudorsaken till dödsfall vid toxisk epidermal nekrolys.

Patofysiologi

• Tillståndet uppfattas övervägande som en T-lymfocytmedierad cytotoxisk reaktion mot epidermis, något som leder till programmerad celldöd, apoptos, av keratinocyter.^4,8
• Tillståndet utlöses oftast av läkemedel, även om det finns kasuistiska fall där det anses att sjukdomen har utlösts av mikrobiella antigener som vaccinationer, infektioner eller toxiska exponeringar.
• Mer än 100 olika läkemedel har beskrivits kunna utlösa toxisk epidermal nekrolys. De vanligaste associerade är allopurinol, antileptika, sulfonamider, nevirapin, NSAID-preparat och kortikosteroider.^9-10
• Starten med medicinen har vanligen skett två till fyra veckor före symtomdebuten, men kortare latenstid kan förekomma, särskilt vid reexponering.
• Några patienter har en långsammare eller ändrad läkemedelsmetabolism, som kan leda till förhöjda läkemedelskoncentrationer och överproduktion av reaktiva metaboliter som kan ändra keratinocytstrukturen och göra dem antigena.^4,8
• Apoptos är slutresultatet och leder till celldöd och epidermal nekros.
• Frisättning av inflammatoriska cytokiner förorsakar hög feber, syntes av akutfasproteiner, hypoalbuminemi, leukopeni och konstitutionella symtom.

Predisponerande faktorer

• Läkemedel

ICD-10

• L27 Dermatit orsakad av förtärda eller på annat sätt tillförda ämnen
  • L27.0 Generaliserad hudreaktion orsakad av läkemedel
  • L27.1 Lokaliserad hudreaktion orsakad av läkemedel
  • L27.2 Dermatit orsakad av förtärda födoämnen
  • L27.8 Dermatit orsakad av andra specificerade förtärda ämnen
  • L27.9 Dermatit orsakad av icke specificerat förtärt ämne

Diverse

• L10.5 Läkemedelsutlöst pemfigus
• L23.3 Allergisk kontaktdermatit orsakad av läkemedel i kontakt med huden
• L24.4 Irritativ kontaktdermatit orsakad av läkemedel i kontakt med huden
• L25.1 Ospecificerad kontaktdermatit orsakad av läkemedel i kontakt med huden
• L50 Urtikaria
  • L56.0 Fototoxisk läkemedelsreaktion
  • L56.1 Fotoallergisk läkemedelsreaktion
• T78.4 Allergi, ospecificerad
• T88.7 Icke specificerad ogynnsam effekt av droger och läkemedel

ICD-10 primärvård

• L270P Hudreaktion orsakad av läkemedel

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen kan ofta ställas utifrån klinisk undersökning och bekräftas genom akut undersökning med kryomikroskop av hudstansbiopsi.
• Diagnosen toxisk epidermal nekrolys kräver att mer än 30 % av hudytan är påverkad.⁵

Differentialdiagnoser

• Erythema multiforme
• Stevens-Johnsons syndrom
• Bullös pemfigoid
• Pemfigus

Anamnes och kliniska fynd

• Sjukdomen börjar ofta med prodromer i form av feber, allmänt obehag, led och muskelsmärtor, huvudvärk, sväljningssmärtor, hosta och ögonkatarr. Tillståndet påminner om influensa eller övre luftvägsinfektion.⁸
• Toxisk epidermal nekrolys utlöses oftast av läkemedel, vilket betyder att det är viktigt med noggrann medicinanamnes.
• Starten med medicinen har vanligen skett två till fyra veckor före symtomdebuten, men kortare latenstid kan förekomma, särskilt vid reexponering.

Progressionsfasen

• Förlopp:
  • Sjukdomen utvecklar sig ofta stegvis under tre, fyra dygn (progressionsfasen) tills maximal involvering av huden har uppnåtts
  • Patienten har öm, brännande hud, och det uppstår blåsor som snabbt brister och leder till smärtsamma erosioner som täcks av nekrotisk epitel, fibrin eller hemorragiska skorpor
• Hudförändringar:
  • Efter en till tre dagar uppträder ett utslag i ansiktet, på halsen och de centrala delarna av kroppen med ett rött och mässlingliknande utslag som snabbt breder ut sig över extremiteterna
  • I andra fall är hudförändringarna i början mer kokardliknande och liknar erythema multiforme
  • De ofta ömma, gråaktiga, livida hudutslagen flyter samman och blir ödematösa
  • Nikolskys tecken är positivt – vid lätt gnidning mot huden kan epidermis flaga av och efterlämna vätskande erosioner
  • Tillståndet påminner om utbredda brännskador av andra graden. I genomsnitt påverkas 70 % av huden, medan 100 % förlust av epidermis kan förekomma under loppet av 24 timmar
• Slemhinneförändringar:
  • Slemhinnorna påverkas tidigt i förloppet
  • Ögonsymtom är vanliga med erosiv pseudomembranös konjunktivit, hornhinneerosion och uppkomst av symblefaron¹¹
  • Utbredda slemhinneförändringar i matsmältningskanalen kan leda till diarré, blödning eller i sällsynta fall tarmperforation
  • Luftvägsepitelet kan också angripas, vilket man måste vara uppmärksam på vid dyspné och bronkial hypersekretion¹²
• Andra förändringar:
  • Hos 30 % finns interstitiellt lungödem, eventuellt chocklunga (acute respiratory distress syndrome, ARDS).
  • Leverpåverkan, pankreatit och njurpåverkan är mer sällsynta komplikationer.¹³

Stabiliseringsfasen och regenerationsfasen

• Efter progressionsfasen ("den våta fasen") följer stabiliseringsfasen ("den torra fasen") och utgör övergången till reepitelialiseringsfasen då huden återbildas från adnexstrukturer i levande dermis under loppet av en till tre veckor, vanligen utan ärrbildning.
• Det kan dock förekomma dyskromi, mililer, alopeci och nageldystrofi.
• Läkning av slemhinnelesionerna kan ta flera månader och efterlämna stenoser.
• Ögonkomplikationer är vanliga och omfattar allt från torra ögon till kronisk konjunktivit, ulcerationer, vaskularisering av hornhinnan och uppkomst av symblefaron som kan leda till blindhet.¹¹

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Ofta förekommer förhöjt SR, leukocytos, trombocytopeni och normokrom, normocytär anemi.
• Leukopeni kan förekomma och är ett prognostiskt ogynnsamt tecken.⁶
• Ospecifik ökning av levertransaminasvärden upp till två–tre gånger det högsta normalvärdet.
• En markant minskning av serumalbumin orsakas av förlust av proteinrik vätska genom denuderad dermis, eventuellt som proteinrik diarré.

Andra undersökningar

• Hudstansbiopsi:
  • Akut fryssnitt kan bekräfta diagnosen
  • Stansbiopsier genomgår också allmän ljusmikroskopisk undersökning och direkt immunfluorescens för att utesluta autoimmuna bullösa hudsjukdomar
  • Histologiskt föreligger utbredd epidermal nekros samtidigt med begränsad inflammatorisk infiltrat i dermis. Det förekommer subepidermal avlossning av nekrotisk epidermis, vilket leder till klyvning och blåsbildning mellan epidermis och dermis
  • Undersökning med immunfluorescens är negativ
• Identifiering av utlösande läkemedel?
  • Det finns inget pålitligt in vitro-test som kan användas för att identifiera det utlösande läkemedlet
  • Pricktest, intrakutantest och lapptest är opålitliga
  • Provokation kan utlösa en ny sjukdomsepisod och är därför oetiskt

När remittera?

• Omedelbar inläggning vid misstanke om diagnosen.
• Behandlingen kräver ett tvärvetenskapligt samarbete mellan avdelningarna för dermatologi, brännskador, plastikkirurgi och intensivvård.
• Under transport krävs särskild uppmärksamhet när det gäller vätskebehandling och atraumatisk hudbehandling.

Behandling

Behandlingsmål

• Överlevnad
• Förhindra komplikationer

Allmänt om behandlingen

• Vid misstanke om toxisk epidermal nekrolys måste alla icke livsnödvändiga läkemedel omedelbart seponeras. Här kan läkemedel som tagits i bruk under de fyra senaste veckorna misstänkas.¹⁴
• Stödbehandling är en central del i hanteringen av tillståndet.
• Eventuell sjukdomsmodifierande behandling.
• Smärtbehandling.
• Tidig diagnostik och behandling av infektioner.

Stödbehandling och observation

Vätske- och näringsterapi

• Vätskeförlusten substitueras parenteralt, eventuellt kompletterat med tillförsel av kolloider och salter.^6,8,15
• Det rekommenderas att man under de första 24 timmarna tillför två tredjedelar av den vätska som rekommenderas till brännskadepatienter.⁶
• Hydreringsstatus kan bedömas med hjälp av timdiures och daglig vägning.¹⁶ Undvik insättning av urinvägskateter eftersom det ökar infektionsrisken.
• Dessa patienter har ökad metabolism, vilket innebär att offensiv näringstillförsel, till exempel med ventrikelsond, är nödvändigt för att förhindra albuminfall.⁶

Lokalbehandling av huden

• Patienten ska ligga på aluminiumfolie och tryckavlastande madrass, till exempel säng med luftkudde.
• Patienten behandlas i värmerum med en rumstemperatur på 30–33 °C, vilket dämpar metabolismen.⁴
• Aseptisk hantering minskar infektionsrisken.
• Till avtvättning och eventuell smörjning av huden används lokala antiseptiska medel som 0,1–0,5 % silvernitrat, 0,003 % kaliumpermanganat eller 0,02–0,05 % klorhexidin.^15,17-18
• Hydrogel eller silverimpregnerade bandage kan också användas för lokalbehandling.
• Områden med denuderad hud och exponerad dermis ska skyddas för att förbättra värmekontrollen och reducera vätskeförlusten, smärtorna och risken för bakterietillväxt.
• Ej adhererande bandage rekommenderas.
• Områden med epidermisyta skyddas mot trauman, och den enda fastsittande epidermis bevaras om möjligt om det snabbt skulle ske en reepitelialisering från undersidan.
• Avlöst och nekrotisk epidermis bör avlägsnas försiktigt med sterila saltvattensimpregnerade kompresser.
• Skorpor i öron, näsa och mun avlägsnas dagligen för att förhindra superinfektioner och parotit.
• Till munvård kan antiseptiska och lokalbedövande medel användas.
• Slemhinnelesionerna i ögonen kräver särskild uppmärksamhet med daglig tillsyn av ögonläkare.

Läkemedelsbehandling

Sjukdomsmodifierande behandling

• Det finns inga evidensbaserade riktlinjer.¹⁹
• Det terapeutiska fönstret stäcker sig över två till fyra dygn.
• Aktuella preparat kan vara glukokortikoid, IVIG, ciklosporin och cyklofosfamid, men effekten är inte tillräckligt dokumenterad.^20-23
• Glukokortikoider:
  • Kan å ena sidan dämpa progressionen, men de ökar samtidigt risken för komplikationer som sepsis, gastrointestinal blödning och förlängd reepitelialisering^13,17,24
  • Steroidbehandling i hög dos är först och främst aktuellt under den initiala erytroderma sjukdomsfasen²²
• Ciklosporin och TNF-alfa-hämmare:
  • Försök med lovande resultat har genomförts, men det saknas tillräcklig dokumentation
• Försök med N-acetylcystein har genomförts.²⁵

Andra möjliga behandlingar

• Antibiotika?
  • De flesta avråder från profylaktisk behandling
  • I samband med dokumenterade infektioner eller kliniska tecken på sepsis ges antibiotika på grundval av odlingssvar²⁰
• Plasmaferes?
  • Kan användas initialt för att avlägsna det utlösande läkemedlet, dess metaboliter och reaktiva cytokiner från cirkulationen²⁶
• Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF)?
  • Kan användas, särskilt hos patienter med leukopeni²⁰
  • Det kan också främja reepitelialiseringen²⁷
• Immunoglobulin intravenöst?
  • Det har beskrivits ha effekt i höga doser som ges under två till fem dygn^28-33
  • Det finns begränsad evidens för att intravenös behandling med immunoglobuliner är effektivt vid behandling av toxisk epidermal nekrolys³⁴
  • Har få biverkningar, men behandlingen är dyr
  • Det finns studier som inte visar någon effekt eller som till och med antyder sämre överlevnad^35-37

Annan behandling

• Eventuellt psykisk bearbetning.

Förebyggande åtgärder

• OBS!
  • Patienten måste förses med varningskort som säkerställer att vederbörande inte exponeras på nytt

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Tillståndets förlopp har en progressionsfas, en stabiliseringsfas och en regenerationsfas.
• Konvalescensen är långsam och varar tre–sex veckor.

Komplikationer

• Akuta:
  • Sepsis
  • Gastrointestinal blödning
  • Lungkomplikationer
• Följdtillstånd:
  • Ögonkomplikationer är vanliga och omfattar allt från torra ögon till kronisk konjunktivit, ulcerationer, vaskularisering av hornhinnan och uppkomst av symblefaron som kan leda till blindhet¹¹

Prognos

• Toxisk epidermal nekrolys är ett allvarligt tillstånd med hög mortalitet som är beroende av patientens ålder och hudsjukdomens utbredning.
• Prognosen är sämre jämfört med brännskadepatienter med samma utbredning av hudlesioner.
• Sepsis är huvudorsaken till dödsfall vid toxisk epidermal nekrolys.
• Dödsfall uppträder ofta efter regeneration av huden och inte under den akuta fasen.
• Ett validerat poängsystem kan användas för att uppskatta risken för att patienter som får stödjande sjukhusbehandling avlider.³⁸
• Mortaliteten hos vuxna är 25–45 %.^2,6-7,24

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Toxisk epidermal nekrolys