Clostridium difficile-infektion

Basfakta

Definition

• Tarminfektion orsakad av bakterien C. difficile.^1-2
• Se Diagnoskriterier.

Förekomst

• Incidens:
  • Incidensen i Sverige var 66 fall/100 000 invånare och cirka 10 fall/10 000 vårddagar under 2016^3-4
  • Oftast förekommande bland äldre personer med flera kroniska sjukdomar, men även yngre, till exempel gravida kan ibland insjukna spontant ute i samhället³
  • Antibiotikaassocierad diarré:
    • C. difficile är det agens som är vanligast förekommande i samband med antibiotikaassocierad diarré (25 %)⁵
    • Dock visade en stor multicenterstudie att C. difficile endast fanns hos cirka 1 % av de antibiotikarelaterade fallen av diarré bland äldre (>65 år) patienter på sjukhus⁶
  • C. difficile svarar för nästan alla fall av pseudomembranös kolit⁷

Etiologi och patogenes

C. difficile

• C. difficile är en anaerob, grampositiv, sporbildande stavbakterie.⁷
• Kolonisering med C. difficile sker genom intag av värmeresistenta sporer som kan överleva i omgivningen i många månader och som kan omvandlas till sin vegetativa form i kolon.
• Beroende på värdfaktorer uppstår antingen ett asymtomatiskt bärartillstånd eller kliniska manifestationer på C. difficile-kolit:
  • C. difficile förorsakar en toxinmedierad kolit via toxin A och toxin B, något som kan ge en betydande inflammatorisk reaktion från kolon
  • Allt eftersom koliten förvärras kan slemhinnan nekrotisera och det bildas vitaktiga beläggningar, så kallade pseudomembraner, bestående av döda epitelceller, fibrin och vita blodkroppar
• Bärarfrekvensen för C.difficile är cirka 2–3 % hos friska vuxna och upp till 20 % hos patienter som varit inneliggande på sjukhus under en vecka. Bärarfrekvensen korrelerar till antal dagar inneliggande på sjukhus:⁷
• Bakterien kan överleva länge på föremål i sjukhusmiljö och kan överföras genom kontaktsmitta mellan patienter eller från vårdpersonalens händer
• Bakterien har även påvisats i luftprover i patientrum. Det är okänt om luftburen smitta förekommer⁸
• C. difficile, PCR ribotyp 027 (NAP1/BI/027):
  • Denna stam har förknippats med väsentligt högre produktion av toxin, allvarligare kliniskt förlopp och högre dödlighet än det som vanligtvis rapporterats för sjukdom som förknippas med C. difficile
  • Denna variant har också påvisats hos enstaka fall i Sverige

Antibiotikabehandling

• Sjukdomen förknippas klassiskt med användning av klindamycin.
• Tre metaanalyser visar att olika antibiotika ökar risken för clostridiuminfektion:^9-11
  • Störst risk för klindamycin (OR 16-20), på sjukhus (OR 2,8)
  • Hög risk för fluorkinoloner (OR 5,5), på sjukhus (OR 1,6)
  • Hög risk för cefalosporiner (OR 5,5), på sjukhus (OR 1,3–3,2)
  • Förhöjd, men något lägre risk för penicilliner, makrolider och sulfonamider (OR 2-3), på sjukhus (OR 0,4–1,7)
  • Alla tre metaanalyser konkluderar att tetracykliner inte ökar risken (OR 0,9)
• Man har påvisat ökad risk för clostridiuminfektion med kumulativ antibiotikados, varaktighet av behandling och antal olika antiobiotika som använts:¹²
  • Risken avtar gradvis, men är fortsatt förhöjd tre månader efter antibiotikabehandlingen¹³
• Cirka 20 % av dem som använder antibiotika får diarré, 25 % av dessa orsakas i sin tur av C. difficile.

Predisponerande faktorer^14-16

• Antibiotikabehandling är den viktigaste riskfaktorn.¹⁷
• Hög ålder.¹⁸
• Inläggning på sjukhus.
• Behandling med cytostatika eller immunhämmande läkemedel.
• Bukkirurgi.
• Nasogastrisk sond.
• Underliggande sjukdomar, till exempel diabetes mellitus, inflammatorisk tarmsjukdom, hematologisk cancersjukdom och/eller njursvikt.
• Syrahämmande behandling:
  • Användning av syrahämmande behandling, framför allt protonpumshämmare, tycks medföra ökad risk för C. difficile-infektion enligt flera studier^14-16
  • Det finns dock risk för felkällor i studierna, då svårt sjuka patienter i högre grad har syrahämmande behandling och samtidigt har en ökad risk för C. difficile-infektion, vilket visades i en fall-kontrollstudie där samband mellan syrahämmande behandling och C. difficile-infektion inte kunde påvisas¹⁹

ICD-10

• A04 Andra bakteriella tarminfektioner
  • A04.7 Enterokolit orsakad av Clostridium difficile

ICD-10 Primärvård

• A047 Enterokolit orsakad av Clostridium difficile

Diagnos

Diagnoskriterier

• Typiska kliniska symptom tillsammans med positiv laboratorietest eller utseende av pseudomembranös kolit. Minst ett av följande bör vara uppfyllt:
  1. Diarré eller toxisk megakolon med påvisade C. difficile-toxiner A/B, eller motsvarande toxingener, alternativt framodlad toxinproducerande C. difficile
  2. Typiskt utseende som vid pseudomembranös kolit vid koloskopi
  3. Endoskopisk biopsi med PAD-diagnos av typiskt utseende.
• De flesta av patienterna som insjuknar har inom de senaste två veckorna fått antibiotika. Även cytostatika eller immunhämmande behandling kan föregå insjuknande.³
• Recidiv:
  • Den mest vedertagna definitionen av recidiv av C. difficile-infektion är ett nytt insjuknade upp till åtta veckor efter att den första episoden startat³

Kriterier för bedömning av svårighetsgrad för infektion med C. difficile Ur Clostridium difficile infektion. Vårdprogram på uppdrag av Infektionsläkarföreningen 2017
Mild	Opåverkad patient LPK, albumin, njurfunktion normalt <5 diarréer /dygn
Medelsvår	Möter ej kriterierna för mild eller svår infektion
Svår (minst en av tre kriterier)	1. Tecken på svår inflammation: LPK >15 x 109/L Albumin ≤25 g/L Feber ≥38,5 °C CRP ≥150 mg/L 2. Tecken på njursvikt: Kreatinin >130 µmol/L eller 50 % över basnivå Urea >15 mmol/L 3. Symptom på svår kolit: Svår buksmärta, radiologiska eller endoskopiska tecken*
Svår komplicerad	Tecken till svår sepsis eller septisk chock Tecken till ileus, peritonit eller toxisk megakolon
*Vid DT-buk: kolondilatation >6 cm, väggförtjockning av kolon med lågattenuerande mural väggförtjockning, inflammation i fettvävnad utanför kolon. Vid endoskopi: pseudomembranös kolit.

 

Differentialdiagnoser

• Andra tarminfektioner:
  • Resa?
  • Utsatt för smitta?
• Antibiotikaintolerans:
  • Inget tecken på kolit och tillståndet går tillbaka vid utsättning av antibiotika
• Annan läkemedelsinducerad enterit
• Inflammatorisk tarmsjukdom:
  • Crohns sjukdom
  • Ulcerös kolit
• Malignitet.
• Divertikulit.
• Ischemisk kolit:
  • Känd ateroskleros
  • Smärta i samband med födointag
• Infektion med Clostridium innocuum:²⁰
  • Ger symtom som liknar dem vid C. difficile, men negativt toxintest
  • Resistent mot vankomycin

Anamnes

• De flesta av patienterna som insjuknar har inom de senaste två veckorna fått antibiotika. Även cytostatika eller immunhämmande behandling kan föregå insjuknande.³
• Diarré som börjar under eller efter avslutad antibiotikabehandling, särskilt i samband med sjukhusvård, bör alltid misstänkas vara C. difficile-infektion.³
• Frekvent och lös avföring, av och till med blod eller slem, ofta i kombination med bukmärtor och feber. 

Kliniska fynd

• Förloppet kan vara milt och självbegränsande men progredierar ibland till kolit och i enstaka fall till ileus.
• Se Tabell Kriterier för bedömning av svårighetsgrad för infektion med C. difficile.

Kompletterande undersökningar

Blodprover

• Hb, CRP, SR, LPK (ofta leukocytos) – leukocyttal på 30–50 x 10⁹ per liter tyder på fulminant kolit.^21-22
• Elektrolyter och kreatinin.
• Albumin.
• Se Tabell Kriterier för bedömning av svårighetsgrad för infektion med C. difficile.

Bakteriologi

• Avföringsprov för toxinbestämning och eventuellt för odling till mikrobiologiskt laboratorium:
  • Avföringsprov ska tas på lös avföring
  • På sjukhus kommer svaren på proverna tidigast inom två till sex timmar (beroende på vilken metod som används) och har en sensitivitet på 85–95 % och en specificitet på 93–100 % (beroende på vilken metod som används)^23-24
  • Testet är inte avsett att bedöma behandlingseffekten eftersom proverna förblir positiva under lång tid hos många patienter även efter en framgångsrik behandling²³
• Detektion av nukleinsyra (NAAT) med PCR-teknik för påvisning av toxingener dominerar idag på de flesta laboratorier.
• Analys av toxin A och B i feces med EIA.
• Odling av C. difficile ökar den diagnostiska säkerheten men särskiljer ej toxinnegativa stammar. Vid positivt odlingsfynd bör stammen därför testas avseende toxinproduktion. Odling är nödvändig för molekylärbiologisk typning av stammar vid till exempel anhopning av fall eller svåra sjukdomsfall.
• Provtagning av symtomfria personer rekommenderas inte.

Andra undersökningar

• Endoskopi:
  • Visar gulgrå fläckvis fibrinösa membraner (pseudomembran) som täcker tarmväggen vid de allvarliga fallen^22,24
  • Lätta att avlägsna och ger punktvis blödning
  • Kan vara svårt att skilja från annan kolit, men biopsi kan visa typiska förändringar
  • Total koloskopi är sällan nödvändigt
• Röntgen:
  • Röntgenöversikt av buken vid inläggning, eventuellt varje dag med tanke på toxisk dilatation (vid fulminant förlopp)
• DT:
  • Kan påvisa eventuell fulminant kolit

När remittera?

• Vid allvarliga tarminfektioner som orsakar nedsatt allmäntillstånd och uttorkning.

Checklista vid remittering

Behandling

Behandlingsmål

• Bota infektionen hos en sjuk patient.
• Förhindra spridning till andra patienter.

Behandlingen i korthet

• Symtomfria bärare behandlas ej.²⁵
• Vid lätta besvär avslutas pågående antibiotikabehandling om möjligt eller ändras till antibiotika med mindre påverkan på tarmfloran (se Antibiotikabehandling).²⁵
• Antiperistaltiska läkemedel, till exempel Loperamid, bör inte ges eftersom det kan förvärra tillståndet.³
• Om patienten har behandling med protonpumpshämmare bör indikationen värderas och preparatet eventuellt utsättas eftersom protonpumpshämmare har associerats med svårare infektion och återfall.³
• Vid mild till medelsvår C. difficile-infektion är metronidazol förstahandsval som läkemedelsbehandling. ³
• Vid svår och komplicerad är vankomycin förstahandsval som läkemedelsbehandling.³
• Fekal microbiota transplantation (FMT) kan vara aktuellt vid recidiverande C. difficile-infektioner³
• Kirurgi blir i sällsynta fall aktuellt vid svår och komplicerad C. difficile-infektion.

Läkemedelsbehandling

• Om patienten inte svarar på behandling bör annan diagnos övervägas eftersom fynd av C. difficile kan innebära kolonisation av bakterien i tarmen utan samband med symtom.

Annan behandling

Recidiverande C. difficile-infektion

• Fidaxomicin kan övervägas till patienter med mycket hög risk för upprepade recidiv. Fidaxomicin är dyrt (kostar cirka 15 000 kronor per 10-dagars kur 2018) och högkostnadsskyddet omfattar bara ett första fall av svår C. difficile-infektion och ett första återfall av svår C. difficile-infektion.

Fekal microbiota transplantation, faecestransplantation

• Faecestransplantation görs för att återställa tarmfloran och tarmens funktion 
• Bland patienter med recidiverande C. difficile-infektion botar faecestransplantation 88 %.²⁶
• Färsk faeces från anhörig, orelaterad donator eller från odlad faeceskultur används³
• Vanligen administreras faecestransplantationen via rektalt lavemang, alternativt via koloskop i proximala kolon eller i duodenum med sond eller gastroskop:
  • Det saknas jämförande studier av olika administrationsätt, men administrering via koloskop tycks vara en något effektivare metod, men med något ökade risker och mer obehag jämfört med rektallavemang³
• En liten studie visar mycket god effekt av behandling med fecestransplantation redan efter 1:a eller 2:a omgången:²⁷
  • Behandlingen gavs efter en 10-dagars kur med vankomycin
  • Läkning av diarré hos 90 % i behandlingsgruppen mot 33 % i placebogruppen efter 8 veckor (ARR 57 % – NNT 1,7)
• En RCT visade att nedsväljning av kapslar med fryst donerad avföring förhindrade recidiverande C. difficile-infektio lika bra som faecestransplantation via rektalt lavemang.²⁸
• Tillförsel av renad tarmmikrobiota från donatoravföring:^29-30
  • En RCT visade en signifikant lägre återfallsfrekvens jämfört med placebo efter 8 respektive 24 veckor
  • Doserades under tre dagar som kapslar efter en framgångsrik antibiotikakur hos patienter med tre eller fler tidigare episoder

Monoklonala antikroppar

• En stor RCT visade att behandling med monoklonala antikroppar mot toxin B, bezlotoxumab (10 mg per kg iv som engångsdos) i kombination med standardbehandling minskade återfallsfrekvensen med 10 %³¹
• Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har en godkänd indikation för bezlotoxumab som tilläggsbehandling för individer med C. difficile-infektion och multipla riskfaktorer för återfall:
  • Riskfaktorer för återfall där effekt kunnat visas är ålder över 65 år, tidigare C. difficile-infektion, svår C. difficile-infektion, hypervirulent stam och immunosuppression

Förebyggande åtgärder

• Restriktiv användning av antibiotika:³²
  • Följ lokala riktlinjer för antibiotikaval (god indikation, smalspektrumbehandling)
  • Använd så korta kurer som riktlinjerna tillåter
• Hygienåtgärder:
  • Handtvätt med tvål och vatten (bättre än spritlösning)³³
  • Sträng hygien och användning av handskar och skyddsrock på vårdinstitutioner
  • Grundlig rengöring av patientens omgivning
  • Se även vårdhygieniska åtgärder vid C. difficile-infektion från Folkhälsomyndigheten
• Probiotika?
  • Metaanalyser har visat att probiotika kan ha en positiv effekt för att förhindra primärinfektion:
    • En Cochranerapport (2013) visade att profylax med probiotika i samband med antibiotikabehandling minskade incidens av C. difficile-associerad diarré med 64 % (RR 0,36) – baserat på studier av både barn och vuxna:³⁴
      • I en population med 5 % förekomst av C. difficile-associerad diarré förebygger probiotika tre episoder per 100 patienter
      • Studierna är genomförda på sjukhus
    • En annan metaaanalys (2017) visade minskad C. difficile-förekomst när probiotika gavs inom två dagar efter start av antibiotikabehandling bland patienter på sjukhus:³⁵
      • RR 0,42 – förekomst 1,6 % vs. 3,9 % (NNT 43)
  • Dokumentationen är för svag för att rekommendera probiotika som behandling vid C. difficile-infektion eller för att förhindra recidiv³
  • Kontraindikationer mot probiotika:³⁶
    • Immunbristsjukdom eller användning av immunhämmande läkemedel
    • Graviditet
    • Intensivvårdsbehandling
    • Konstgjord hjärtklaff
    • Inflammtorisk tarmsjukdom

Förlopp, komplikationer och förlopp

Förlopp

• Varierar från asymtomatiska till mycket allvarliga fall.
• 15–25 % får recidiv.

Komplikationer

• Pseudomembranös kolit med paralytisk ileus, kolondilation och perforation.

Prognos

• Lindriga fall är ofta självbegränsande eller svarar bra på behandling.
• Allvarlig C. difficile-associerad diarré är en potentiellt livshotande sjukdom.

Uppföljning

Plan

• Patienten bör ha enkelrum med egen toalett vid misstänkt eller konstaterad infektion.³⁷

Anmälningsplikt

• Utbrott ska enligt lag anmälas till smittskyddsläkare och Folkhälsomyndigheten vid anmärkningsvärd utbredning.³⁷

Patientinformation

• Clostridium difficile-infektion och pseudomembranös kolit