Kryptokockos

Basfakta

Definition

• Infektion orsakad av Cryptococcus neoformans, en jästsvamp.
• Uppstår nästan uteslutande hos personer med nedsatt immunförsvar och 80–90 % av fallen inträffar hos personer med aids:¹
  • Av de återstående fallen inträffar ungefär hälften hos immunfriska, medan malign sjukdom, speciellt Hodgkins sjukdom, och organtransplantation är viktiga riskfaktorer i den sista gruppen
• Primärinfektionen är i lungorna och är oftast asymtomatisk. Disseminerad sjukdom yttrar sig oftast som meningit.

Förekomst

• Incidensen av kryptokockos har ökat parallellt med prevalensen av hiv-infektion.
• Internationellt:
  • I en brittisk studie från 1993 noterades en fyrfaldig ökning av incidensen under perioden 1982–1991 jämförd med perioden 1953–1981²
  • I en undersökning av 657 fall i Europa uppskattades incidensen i befolkningen utan aids till sex fall per 100 000
• I Skandinavien:
  • Är förekomsten lägre
  • Av 28 patienter med kryptokockmeningit i Danmark under perioden 1988–1993 var 24 hiv-positiva³
  • Bland hiv-positiva är incidensen av C neoformans låg i Danmark jämfört med andra länder⁴
• Hos cancerpatienter:
  • Patienter med kronisk lymfatisk leukemi, Hodgkins sjukdom, kronisk myeloisk leukemi och myelomatos hade i en studie den högsta incidensen av kryptokockinfektion, respektive 24,3, 13,3, 10,9 och 6,9 per 1 000⁵
  • Förekomsten av kryptokockinfektion hos patienter med solida tumörer var mycket låg

Etiologi och patogenes

• Cryptococcus neoformans är en lågvirulent jästsvamp, vida utbredd i naturen, som speciellt orsakar sjukdom hos personer med nedsatt cellulärt immunförsvar.
• C neoformans indelas i fyra serotyper, av vilka typ B och typ C finns i tropikerna, medan typ A och typ D finns över hela världen.
• Den högsta koncentrationen av serotyp A och D är i duvfaeces, och det antas att en vanlig exponeringsväg för människor i vår del av världen är inandning av luftburna partiklar från torkad duvavföring.

Värdens försvar

• De viktigaste predisponerande faktorerna för kryptokocksjukdom är hiv-infektion, steroidbehandling, organtransplantation, kronisk leukemi, lymfom och sarkoidos.¹
• Riskgrupperna illustrerar det cellmedierade immunförsvarets betydelse för normal resistens mot kryptokockos.
• Eliminering av kryptokocker kräver mobilisering och aktivering av makrofager och andra effektorceller. Detta sker genom att det utvecklas hjälpar-T-celler av Th1-typ som producerar cytokiner, bland annat IL-2, TNF-alfa och interferon-gamma.
• Virulenta stammar av C neoformans stimulerar inte till frisättning av dessa cytokiner.
• Däremot kan svampens kapselantigen inducera utsöndring av IL-10, och därmed en förändring av cytokinbalansen i Th2-riktning⁶ och en nedreglering av det cellmedierade immunförsvaret.
• Th2-hjälparcellerna producerar andra cytokiner som stimulerar B-celler att producera antikroppar.
• Reed-Sternberg celler i Hodgkins sjukdom utsöndrar också cytokiner som kan nedreglera Th1-svar.
• Detta kan bidra till den generella försvagningen av det cellmedierade immunförsvaret hos dessa patienter.⁷

Patogenes vid kryptokock-pneumoni

• Infektion uppstår efter inhalation.
• I lungan kan infektionen förbli lokal, läka eller sprida sig.
• Immunkompetenta värdar utvecklar mycket sällan en klinisk kryptokockpneumoni.
• Progressiv lungsjukdom och spridning orsakas oftast av cellulär immunbrist.

Predisponerande faktorer

• Hiv-infektion.
• Cellulär immunbrist.
• Hodgkins sjukdom.
• Långtidsbehandling med kortikosteroider.

ICD-10

• B45 Kryptokockos
  • B45.0 Kryptokockos i lunga
  • B45.1 Cerebral kryptokockos
  • B45.2 Kutan kryptokockos
  • B45.3 Kryptokockos i benvävnad
  • B45.7 Disseminerad kryptokockos
  • B45.9 Kryptokockos, ospecificerad

Diagnos

Diagnoskriterier

• Immunsupprimerad individ där tillväxt av cryptococcus i cerebrospinalvätska eller blododling bekräftar diagnosen.

Differentialdiagnoser

• Cerebrala eller meningala metastaser.
• Kronisk meningoencefalit av annan orsak, speciellt tuberkulös meningit.
• Vid Hodgkins sjukdom:
  • Är intrakraniella metastaser sällsynta, medan komplicerande infektioner i centrala nervsystemet förekommer oftare
• Vid non-Hodgkin sjukdom:
  • Neoplastisk meningit ses ofta, särskilt av aggressiv typ⁸
  • I cerebrospinalvätskan är det oftast måttligt förhöjt antal leukocyter, förhöjd cerebrospinal proteinnivå och nedsatt glukoskoncentration
  • CT och MR av hjärnan kan ge varierande fynd
  • Ödem, pseudocystor och hydrocefalus kan påvisas

Anamnes

• Utbredd sjukdom kan involvera vilket organ som helst, men sjukdom i det centrala nervsystemet dominerar.
• De kliniska symtomen är ofta lindriga och ospecifika och har inte sällan ett intermittent förlopp.
• Huvudvärk, trötthet, feber och så småningom fokalneurologiska symtom kan förekomma.
• Förvirring och andra mentala förändringar samt kranialnervssymtom, illamående och kräkningar kan observeras efterhand som sjukdomen progredierar.
• Endast i ett fåtal fall föreligger nackstelhet.
• Symtomen och förloppet är beroende av värdens immunstatus.^1,9

Kliniska fynd

• Nackstelhet och andra meningeala fynd uppträder i cirka 50 %, men är sällsynt hos hiv-patienter med denna komplikation.
• 10–15 % får hudlesioner.

Kompletterande undersökningar:

• Spinalpunktion:
  • Fynd av kryptokocker i ryggmärgsvätskan (bläckpreparat)
  • Ökat tryck
  • Variabel pleocytos
  • Ökat protein och minskad glukos
• Blododling:
  • Kan ge tillväxt av kryptokocker
• Kryptokockantigen i serum och i cerebrospinalvätska.

Andra undersökningar

Mikrobiologisk diagnostik

• Består först och främst av odling och detektion av kapselantigen:
  • Sensitiviteten för dessa undersökningar är cirka 75 % respektive cirka 95 %¹⁰
• Vid meningit är spinalvätskan det bästa mediet att undersöka.
• Antigendetektion i serum är användbart och har hög sensitivitet vid diagnostik av kryptokockmeningit hos hiv-patienter.
• Undersökning av kapselantigen ger mycket snabbt svar.
• Det viktigaste är därför att ta hänsyn till diagnosen när patienter med hiv-infektion eller andra predisponerande faktorer får oklara symtom från centrala nervsystemet.

Behandling

Behandlingsmål

• Sanera infektion

Allmänt om behandlingen

• Antimikrobiell behandling.¹¹
• Tidig diagnos och behandling kan vara avgörande för resultatet.

Läkemedelsbehandling

Svenska rekommendationer

• Vid allvarlig sjukdom:
  • Amfotericin B 0,7 mg/kg x 1 i.v.
• Alternativ:
  • Kombination av amfotericin B och flucytosin 50 mg/kg x 4 p.o. ger synergistisk effekt
  • Vid kombinationsbehandling kan amfotericindosen ofta reduceras till 0,3 till 0,5 mg/kg x 1
  • Efter terapisvar övergång till flukonazol 400 mg p.o. x 1, total behandlingstid sex till åtta veckor
• Vid måttlig sjukdom:
  • Flukonazol som monoterapi
  • Hos hiv-smittade patienter långtidsprofylax med flukonazol 200 mg p.o. x 1 efter avslutad behandling

Amerikanska rekommendationer

• Mycket detaljerade riktlinjer för behandling i olika kliniska situationer, inklusive behandling av gravida kvinnor och barn, publicerades 2010.¹²

Förlopp, komplikationer och prognos

Prognos

• Obehandlad är kryptokockmeningit en sjukdom med 100 % dödlighet:
  • Om diagnosen ställs tidigt, följer behandlingen vanliga riktlinjer och om den bakomliggande sjukdomen är under kontroll, kan de flesta kryptokockinfektioner botas¹²
• Faktorer som indikerar dålig prognos är:
  • Aktiviteten hos den underliggande sjukdomen
  • Bristande pleocytos i spinalvätskan
  • Hög initial antigentiter i antingen serum eller i cerebrospinalvätska
  • Nedsatt mentalt status
  • Förekomst av sjukdom utanför nervsystemet

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Kryptokockos