Nekrotiserande mjukdelsinfektioner

Basfakta

Definition

• Nekrotiserande mjukdelsinfektioner (NMI):
  • Kännetecknas av nekrosutveckling i samband med snabbt progredierande infektion i:¹
    • Subkutan vävnad (cellulit/flegmone)
    • Fascia (fasciit)
    • Muskulatur (myosit)
  • Nekros betyder vävnadsdöd:²
    • Den patologiska process som fortgår i celler som håller på att dö av irreparabla skador
    • Den orsakas av en fortskridande och okontrollerad verkan av nedbrytande enzymer vilken leder till mitokondriesvullnad, kärnflockulering och cellupplösning
• Sådana infektioner innefattar ett brett spektrum av kliniska tillstånd från milda pyodermier till livshotande nekrotiserande fasciit:³
• De kan spridas mycket snabbt och kan progrediera med upp till 2,5 cm i timmen
• Utan behandling inträder septisk chock, multiorgansvikt och död inom kort tid
• Fourniers gangrän är en akut nekrotisk infektion som drabbar pungen, penis och bäckenbotten till följd av skada, operationsingrepp, urinvägsinfektion eller läkemedel
• Se även GAS-infektioner.

Förekomst

• Ovanligt tillstånd.
• Incidens:
  • Siffror från Sverige saknas
  • Cirka 4 per 100 000/år i USA:⁴
    • Förekomsten ökar sannolikt, vilket kan bero på ökad rapportering, ökad bakteriell virulens, ökad antibiotikaresistens eller en kombination av dessa faktorer
    • Den egentligen incidensen är sannolikt lägre i USA, eftersom merparten av fallen i USA är relaterade till intravenös droganvändning¹
  • I Storbrittanien uppskattade man incidensen till 1,4 per 100 000/år (nekrotiserande mjukdelsinfektioner som beror på betahemolytiska streptokocker)⁵
• Ålder:
  • Medianålder hos vuxna 61 år⁶
  • Sjukdomen förekommer i alla åldersgrupper, men är något vanligare hos äldre och hos män^7,6
• Överrapportering?
  • Det flesta fall som remitteras som nekrotiserande infektion till (plastik-)kirurgisk avdelning är aggressiva mjukdelsinfektioner utan nekrosutveckling (oftast uttalad cellulit)

Etiologi och patofysiologi

• Man har tidigare trott att nekrotiserande mjukdelsinfektioner beror på infektioner med GAS men man vet nu att de sjukdomsframkallande bakterierna kan vara aeroba, anaeroba eller en blandning av dem:^6,8-9
  • Ofta olika bakterier i synergi
  • Monomikrobiella infektioner kan bero på infektion med exempelvis GAS, S. dysgalactiae, S. aureus, Clostridiumbakterier, V. vulnificus
• Bakteriologi:^4,10
  • Typ 1:
    • Polymikrobiell infektion
    • Det gäller speciellt clostridiearter såsom Clostridium perfringens ("gasgangrän", "gasbrand")
    • Är en kombination av nekros och gasutveckling
    • Det här fenomenet kan uppträda hos flera bakterietyper och är oftast ett tecken på långt gången infektion
    • Vid radiologiska undersökningar kan man påvisa gasutvecklingen som ett subkutant emfysem, oftast lokaliserat i perineum och bålen (se figur 2)
    • Typ 1 drabbar ofta personer som har en underliggande sjukdom som gör de mer mottagliga för infektioner
  • Typ 2:
    • Streptokocker, framför allt grupp A-streptokocker (GAS), är den vanligaste mikrobiella orsaken,de flesta fallen beror på M-typ 1 och 3 som bland annat producerar exotoxin och streptolysin O samt flera mitogena faktorer och proteaser
    • Streptokocker C, G och S. aureus är andra vanligt förekommande bakterier vid typ 2
    • Typ 2 infektioner drabbar oftare yngre, friskare individer med större eller mindre trauma i anamnesen
  • Typ 3:
    • Vibrio vulnificus, Aeromonas hydrophila och andra marina gramnegativa mikrober ("badsårsfeber")
    • Drabbar framför allt individer med kronisk leversjukdom som exponerats för (varmare) havsvatten via skadad hud
  • Typ 4:
    • Beror på svampsorter
    • Nästan alltid nedsatt immunförsvar
• Toxiskt chocksyndrom (STSS):^8,11
  • Kan utvecklas vid de allvarligaste invasiva GAS-infektionerna, särskilt nekrotiserande mjukdelsinfektioner, och associeras med chock, organsvikt och hög mortalitet
  • Hos dessa patienter frigörs många cytokiner vilket kan leda till en cytokinstorm
  • Ständigt ökande incidens sedan 1980-talet då nya GAS-genotyper med högre virulens uppstod

Patogenes¹²

• Nekrotiserande mjukdelsinfektioner karakteriseras av progredierande vävnadsdestruktion som leder till mikrotrombos av vaskulaturen med associerad missfärgning.
• Orsaken till nekrotiserande fasciit är inte helt känt och i många fall kan man inte hitta någon orsak.
• Ofta har patienten haft ett (ofta trivialt) trauma som ett insektsbett, rivmärke eller skrapsår på huden.¹³
• De flesta patienter som utvecklar nekrotiserande fasciit har ett tillstånd i grunden som gör dem känsliga för infektioner.
• Ett försvagat immunsystem har betydelse i patogenesen – se predisponerande faktorer.
• Behandling med SGLT-2-hämmare har kopplats till en ökad förekomst av Fourniers gangrän (akut infektiös nekros av perineum och genitalier).¹⁴

Predisponerande faktorer

• Infektionerna är vanligast hos patienter med lokalt eller generellt försvagat immunförsvar:
  • Hög ålder
  • Övervikt
  • Diabetes mellitus
  • Ateroskleros
  • Undernäring
  • Njursvikt
  • Immunosuppresion:
    • Det finns data som talar för att behandling med NSAID kan förvärra tillståndet, sannolikt genom sin immunmodulerande effekt
  • Intravenöst missbruk och alkoholmissbruk
  • Leversjukdom/levercirros
• Sårskador, trubbigt våld, kirurgi och andra hudinfektioner kan ge ökad risk för att bakterier tränger sig in i huden:¹⁵
  • Förekommer i cirka en tredjedel av alla personer med nekrotiserande mjukdelsinfektioner

ICD-10

• M72.6 Nekrotiserande fasciit
• M60.0 Nekrotiserande myosit
• L03 Cellulit
• L04 Akut lymfkörtelinflammation
• L08 Andra lokala infektioner i hud och underhud
• A46 Rosfeber
• B48 Andra bakteriesjukdomar som ej klassificeras annorstädes
  • A48.0 Gasgangrän
  • A48.3 Toxic shock syndrome [TSS]
  • A48.8 Andra specificeradebakteriesjukdomar
• A40 Sepsis orsakad av streptokocker
  • A40.0 Sepsis orsakad av streptokockergrupp A

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen kan vara svårt att ställa då sjukdomen ger få symtom i en tidig fas:
  • Vid den primära bedömningen på akutsjukhus missas 75 % av fallen¹
• Baseras i första hand på en klinisk bedömning och eventuellt perioperativa fynd.¹⁶
• Tilläggsundersökningar kan vara vägledande.

Differentialdiagnoser

• Erysipelas:
  • Långsammare progression och mindre allmänpåverkan
• Cellulit:
  • Uttalad svullnad utan nekrosutveckling, mindre smärtsamt
• Djup ventrombos:
  • Uttalad svullnad utan nekrosutveckling i huden, minimal allmänpåverkan
• Kompartmentsyndrom:
  • Svullnad utan väsentliga förändringar i huden, låg allmänpåverkan
• Andra GAS-infektioner

Anamnes

• Akut insättande symtom, kan uppstå var som helst på kroppen men är vanligast på extremiteterna, cervikalregionen och anogenitalområdet.³
• Smärtor:
  • Ofta svåra smärtor, till en början även om hudförändringarna kan vara måttliga^3,17
  • Observera att smärtorna och ömheten föreligger även utanför området med hudförändring
  • Benämns även som pain out of proportion 
  • Ibland enbart måttlig smärta eller total frånvaro av smärta
• Infektionstecken:
  • Inom loppet av de första 24 timmarna uppstår i allmänhet infektionsförändringar: rodnad, missfärgning, smärta, svullnad och feber
  • Andra symtom är illamående och kräkningar
• Snabb progression (markera avgränsningar med tuschpenna):
  • Symtomen kan utveckla sig över en period på timmar till flera dagar och tillståndet presenterar sig på olika sätt
  • Allt eftersom vävnadsdestruktionen fortsätter uppstår mikrotrombotisering som åter leder till ytterligare missfärgning
  • Vävnadsdestruktionen följer oftast inga anatomiska gränser utan sprider sig diffust
  • Den här skadan har även inverkan på nerverna i det infekterade området och leder till att smärtorna långsamt avtar i intensitet
• Ibland finns hudskada (sår, bett).

Kliniska fynd

• På ett tidigt stadium utvecklar patienten ofta feber, frossa och nedsatt allmäntillstånd:¹⁵
  • Vid progression av sjukdomen följer takykardi, hypotoni, chock och organsvikt. Ibland förekommer nedsatt medvetandegrad
• Nekrosutveckling – hudmissfärgning, krepitation i huden, degig känsla i huden, känselbortfall, lukt:^1,7,18
  • Oskarpt begränsat erytem och värmeökning
  • Vanligen färgnyanser i rodnaden
  • Blåsbildning, lossning av huden
  • Starkare smärta än det som kan förväntas med tanke på hudförändringarna, pain out of proportion
• Njursvikt och oliguri kan uppstå:
  • Hos patienter med toxiskt chocksyndrom (STSS) utvecklas njursvikt snabbast, ibland med behov för dialys och andningsproblem
• Ingångsport för bakterier:
  • Bedöm om det finns sår, bett, fistlar, tandinfektioner och andra infektioner i närområdet

Undersökningar i primärvården

• CRP:
  • Kraftigt förhöjt CRP; >100 mg/L
• Blododling och andra odlingar kan eventuellt tas om transporttiden till akutsjukhus är lång (och antibiotika sätts in i primärvården):
  • Om möjligt tas snabbtest för GAS (grupp A-streptokocker) från subkutant aspirat, sårsekret eller svalg
• Övriga prover tas i allmänhet ej inom primärvården, då patienter bör remitteras snarast vid misstanke om sjukdomen.

Andra undersökningar

• Aktuella blodprover samt sepsisprover:
  • CRP, LPK, TPK, CK, kreatinin, albumin, kalcium, glukos, K, Na, syra/bas, laktat, PK/APTT, bilirubin
• Leukocytos (> 10,0) och CRP över 100 mg/L förekommer hos nästan alla patienter.
  • Procentandelen av omogna neutrofiler är hög, upp mot 40–50 %
• Kreatinkinas (CK) och myoglobin:
  • Kan ge en indikation för om underliggande muskulatur är involverad
• Patienten utvecklar ofta sjunkande hematokrit, hyperglykemi, hypoalbuminemi, trombocytopeni, hypokalcemi och acidos.
• Vid ökande njursvikt ökar kreatinin och hemoglobinuri.
• Blododling, sårodling, svalgodling, vävnadsprover:
  • Kan ge negativa odlingsfynd även om infektionen har gett systemiska symtom
• Radiologiska undersökningar:
  • Röntgen, MR (eventuellt CT) och ultraljud med Doppler vid osäkerhet om diagnosen
  • Radiologiska undersökningar har relativt liten betydelse för diagnostiken i förhållande till indikation för operativ behandling, utöver att det försenar eventuella operativa ingrepp
  • Undersökningarna kan ge information om hur omfattande infektionen är och det kan vara ett hjälpmedel vid differentiering från andra diagnoser

När remittera?

• Snarast vid misstanke om tillståndet.

Behandling

Nationella rekommendationer

 Behandlingsmål

• Förhindra mortalitet till följd av NMI.
• Sanera och stoppa infektionen.
• Begränsa vävnadsskadan.
• Eventuell rekonstruktion av vävnadsdefekt och/eller funktionsnedsättning.

Behandlingen i korthet

• Snabb utveckling av nekrotiserande infektion kräver snabb diagnos och behandlingstart på sjukhus.
• Förbehandling med syrgas och intravenös vätska/chockbehandling inleds snabbt och om möjligt också under transport. Intensivvårdsbehandling är ofta nödvändigt.
• Antibiotikabehandling är livräddande.
• Nödvändighet av snabb kirurgisk borttagning av nekrotisk vävnad måste betonas och är avgörande för prognosen.

Farmakologisk behandling 

• Innan odlingssvar föreligger startas oftast dubbel eller trippel kombinationsbehandling intravenöst.
• Observera att patienten bör transporteras till akutsjukhus snarast!
• På vårdcentralen kan man ge en hög dos av betalaktamantibiotika med brett spektrum intravenöst, om tillgängligt:
  • Till exempel ceftriaxon eller cefotaxim
  • Ta om möjligt en blododling innan antibiotikabehandling

Kirurgi

• Låg tröskel för exploration av område med misstanke om nekrotiserande infektion.
• Snabb kirurgisk borttagning av nekrotiskt material är livräddande:
  • Under den missfärgade huden påträffas oftast nekrotisk gråaktig fettvävnad med kraftigt ödem över fascian som i övrigt är missfärgad och gråaktig samt stora mängder grumlig vätska ("diskvatten") tömmer sig vid revisionen
  • Vid affektion av muskeln är den ofta mörkröd/grå och reagerar inte med kontraktion vid beröring med diatermi.
  • På grund av mikrotrombosering i vävnaden uppstår påfallande lite blödning
  • Exisionen utförs tills dess att man får kontakt med frisk vävnad. Vid tidigt insatt kirurgisk behandling kan ibland endast incision vara tillräcklig
  • Vid tvivel kan man låta vävnaden finnas kvar men det finns då behov för intensiv uppföljning och ny inspektion inom 12–24 timmar
• Upprepade debrideringar kan vara nödvändiga tills dess att infektionen är under kontroll.³Ibland behövs amputering.

Stödjande behandling

• Generell intensivbehandling:
  • Vätska, näring, smärtstillande, ibland även vasoaktiv behandling
  • Blödningar är inte ovanligt i samband med debridering, och blodtransfusion kan behövas
• Antikoagulation:
  • De flesta patienter behöver antikoagulation på grund av långvarig immobilisering och upprepade kirurgiska revisioner
• Hos flera patienter föreligger hyperglykemi och intravenös insulinbehandling behövs.
• Utvalda patienter får stressulkusprofylax.
• Intravenöst immunoglobulin har visat sig ha en gynnsam effekt på grupp A-streptokockinfektioner vid toxiskt chocksyndrom (STSS) men har ej säkerställd effekt vid enbart nekrotiserande fasciit.
• Eventuellt tetanusvaccin.

Annan behandling

• Hyperbar oxygen:
  • Det saknas bevis för att rekommendera eller avråda användningen av hyperbar oxygenbehandling¹⁹
  • En retrospektiv analys av 45.000 patienter i USA 1988-2009 - visar minskad dödlighet med tillägg av hyperbar oxygenbehandling (4,5 vs 9,4%):²⁰
    • Varaktighet och kostnaderna för sjukhusvistelse ökade i gruppen med hyperbar oxygenbehandling

Rehabilitering och uppföljning

• Efter den akuta fasen och när infektionen är behandlad inleds ofta en lång rehabiliteringsfas med behov av fysioterapi.
• I vissa fall, där den primära skadan är stor, kan det vara nödvändigt med sekundär rekonstruktion för att återställa nedsatta funktioner.³

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Nekrosutveckling i samband med snabbt progredierande infektion i subkutan vävnad (cellulit/flegmone), fettväv (panniculit), fascia (fasciit) och i vissa fall hud (erysipelas/ytlig cellulit) och muskulatur (myosit).

Komplikationer

• Sepsis
• Njursvikt
• Toxiskt chocksyndrom
• Chock
• Dödsfall
• Vävnadsskada
• Funktionsnedsättning

Prognos

• Den generella mortaliteten varierar mellan 9–23 %.²¹
• Snabb behandling är avgörande för prognosen:
  • Kort tid från sjukdomsstart till sjukhusinläggning och från inläggning till operation leder till ökad överlevnad
  • Vid snabbt insatt behandling kan dödligheten minskas till under 15 %
  • Vid fördröjd diagnos och igångsatt behandling är dödligheten över 30 % vid myosit
• Vissa patienter får följdtillstånd i form av skadad hud eller muskler. Vissa förlorar en extremitet.
• Vid allvarliga följdskador finns behov för rekonstruktion av förlorad vävnad och/eller funktion.

Uppföljning

Plan

• Patienten måste övervakas noga.
• Markera utslagets gränser med tusch och klockslag med en till två timmars mellanrum.
• Kom ihåg odling av sårsekret, aspirat och blod. Gör om möjligt snabbtestet Strep-A på sårsekret eller subcutant aspirat samt från svalg.
• Inled läkemedels-/intensivbehandling efter behov (se ovan).
• Kontrollera blodtryck, puls, andning och så vidare.
• Kontrollera blodprov ofta. Under observationsfasen med cirka fyra till sex timmars mellanrum.
• Bra samarbete mellan läkare, kirurg, intensivvård.
• Snabb kirurgisk exploration vid misstanke om nekrotisk vävnad, alternativt daglig kirurgisk uppföljning och senare eventuell rekonstruktion.

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Grupp A streptokockinfektioner
• Nekrotiserande fasciit

Bild

• Bild av hud efter nekrotiserande fasciit på melaninrik hud