Toxoplasmos

Basfakta

Definition

• En generaliserad parasitinfektion orsakad av protozon Toxoplasma gondii.¹
• Tillståndet är ofta asymtomatiskt i immunkompetenta individer.
• Infektion under graviditeten kan leda till medfödd toxoplasmos hos barnet, en allvarlig sjukdom med ökad dödlighet och risk för hjärnskada och sensoriska defekter.
• Genomgången infektion ger en livslång antikroppsreaktion.

Förekomst

• Toxoplasma gondii finns i hela världen, men är mest utbredd i milda och fuktiga regioner:
  • Smittrisken beräknas vara flera gånger högre i södra Europa än i Sverige
  • En studie från USA på mor/barn med medfödd toxoplasmos, visade att fyra av fem blev smittade av oocystor i graviditeten, men bara hälften hade varit i kontakt med katt:²
    • Smittan överförs alltså även genom mat eller dryck som förorenats av kattavföring
• Prevalens:
  • Andelen av befolkningen som har infekterats, varierar med geografiskt läge och ökar med åldern
  • I Paris var för en del år sedan antikropps-prevalensen hela 80 % bland gravida kvinnor, men den var lägre på andra håll i Frankrike och allmänt minskande³
  • I Skottland är prevalensen bland gravida kvinnor bara 18 %, medan den är 40 % i Malmöregionen
  • I Sverige är förekomsten av antikroppar bland gravida kvinnor varierande beroende på i vilket land den gravida är född eller från vilket område i Sverige hon kommer
  • I låginkomstländer närmar sig antikroppsprevalensen 100 %⁴
• Incidensen av nyinfektion bland gravida kvinnor:
  • Varierar geografiskt
  • I Norden är incidensen över 1 % i de mest utsatta områdena, annars från 0,24 % till 0,83 %
• Smitta till fostret och medfödd toxoplasmos:
  • Överföringsfrekvensen från mor till foster varierar. Överföringen är 25–40 %, men mycket låg (< 5 %) i början av graviditeten och hög (> 80 %) mot slutet
  • I Europa anges 1–10 per 10 000 födslar
• Katter är huvudvärd, men människor, djur och fåglar kan vara mellanvärdar för protozoer:
  • Överföring mellan människor sker enbart från mor till barn vid infektion hos modern under graviditeten
  • I ett material från USA med akut infektion under graviditeten hade hälften ingen kattkontakt (överföring via förorenad mat eller dryck)²
• Mellan 30 och 50 % av de aids-patienter som är seropositiva för toxoplasmos kommer obehandlade att utveckla fokal eller diffus intracerebral toxoplasmos (reaktivering av infektionen på grund av utslaget immunförsvar).

Etiologi och patogenes

• Toxoplasmos gondii är en protozo som förökar sig intracellulärt.
• Parasiten kan förekomma i tre former:
  • Tachyzoit (Trofozoit) – vegetativ form som ses i vävnader och kroppsvätskor i det akuta skedet och eventuellt vid reaktivering
  • Bradyzoit – i pseudocystor – som representerar parasitens latenta form. Pseudocystor kan överleva på obestämd tid som en kronisk infektion, särskilt i muskel- och nervvävnad
  • Oocystor – befruktade ägg som finns i avföring från infekterade katter
• I tarmepitelet hos katter föregår sexuell reproduktion med efterföljande frigöring av oocystor. Oocystorna sporulerar, bildar sporozoiter, och är därför smittsamma två till tre dagar efter att de gått ut med värddjurets avföring.
• Köttätande djur infekteras främst genom att äta rått, infekterat kött, medan växtätare infekteras via foder förorenat av kattfaeces.
• Människor kan smittas både genom förtäring av infekterat kött och intag av ytkontaminerade livsmedel.^5-6
• Smitta från människa till människa sker i princip bara vertikalt, det vill säga via placenta från mor till barn. Detta kan endast ske när en kvinna blir infekterad för första gången under graviditeten:
  • Infektionen i modern är ofta utan symtom
  • För ett smittat foster kan infektionen leda till:
    • Intrauterin död
    • Neonatal tillväxthämning
    • Hydrocefalus och intracerebrala förkalkningar
    • Mental retardation
    • Sensoriska defekter, speciellt chorioretinit som kan ge blindhet som eventuellt kan visa sig senare i livet
• Toxoplasma gondii är inte särskilt resistent mot värme, djupfrysning och kemisk påverkan.
• Kött som inte hettats upp tillräckligt och charkuteriprodukter är de viktigaste riskfaktorerna för smitta med toxoplasmos.⁶

T gondii kan ge olika kliniska manifestationer

• Primär infektion i immunkompetent värd: Febril sjukdom eventuellt med lymfadenit.
• Kongenital infektion – subklinisk eller klinisk vid födseln:
  • Intrauterin död
  • Neonatal tillväxthämning
  • Hydrocefalus och intracerebrala förkalkningar
  • Mental retardation
  • Sensoriska defekter, speciellt chorioretinit som kan ge blindhet, som eventuellt kan visa sig senare i livet
• Chorioretinit och optikusneurit kan ibland också uppstå efter postnatal infektion.
• Reaktiverad sjukdom eller primär sjukdom i immunsupprimerad värd (aids, organrecipient):
  • Encefalit
  • Fulminant sjukdom

Predisponerande faktorer och riskfaktorer

• Nedsatt immunförsvar.
• Smitta under graviditeten.
• Otillräcklig matlagning eller djupfrysning av kött.
• Dålig kökshygien.
• Kontakt med unga katter/kattavföring.

ICD-10

• P37.1 Medfödd toxoplasmos
• B58 Toxoplasmos
  • B58.0 Okulopati vid toxoplasmos
  • B58.1 Toxoplasmahepatit
  • B58.2 Meningoencefalit vid toxoplasmos
  • B58.3 Lungtoxoplasmos
  • B58.8 Toxoplasmos med engagemang av andra organ
  • B58.9 Toxoplasmos, ospecificerad

ICD-10 Primärvård

• B58- Toxoplasmos

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen ställs vanligtvis med hjälp av serologiska analyser, som har hög sensitivitet och specificitet.
• Serokonversion hos serumpar bekräftar diagnosen primär infektion:
  • Signifikant titerökning kombinerad med positiv toxoplasma-IgM och låg IgG-bindande styrka (aviditet) bekräftar aktuell primärinfektion
  • Positiv toxoplasma-IgG och -IgM tillsammans med låg IgG-bindande styrka talar starkt för en aktuell primärinfektion under de senaste 20 veckorna
• OBS! Toxoplasma-IgM kan detekteras hos många under lång tid, flera år, efter primärinfektion. Fyndet ensamt är därför olämpligt för att ställa diagnos av pågående infektion:
  • Vid samtidig hög IgG-bindande styrka kan pågående infektion uteslutas under de sista 20 veckorna
• Med nya metoder för detektering av antikroppar går det med relativt hög grad av säkerhet tidsbestämma primärinfektionen:
  • Särskilt viktigt när prover som tas tidigt i graviditeten ger en positiv reaktion för toxoplasma IgM-antikroppar
• Detektion av toxoplasma i vävnader eller kroppsvätskor används endast vid diagnos av smitta av fostret och det nyfödda barnet. Positiva resultat bekräftar pågående infektion.
• Detektering av toxoplasma i placenta tyder på men är inte bevis på infektion av foster.

Differentialdiagnoser

Akut febril sjukdom

• Influensaliknande sjukdom.
• Cytomegalovirusinfektion.
• Infektiös mononukleos.
• Andra orsaker till lunginflammation, myokardit, myosit, hepatit och splenomegali.

Lymfadenopati

• Infektiös mononukleos
• Sarkoidos
• Tuberkulos
• Tularemi
• Lymfom
• Cat-scratch sjukdom
• Metastaserande karcinom

Hjärnskador hos immunsupprimerade

• Herpes simplex
• Cytomegalovirusinfektion
• Annan viral encefalit
• Apoplexi
• Tuberkulos
• Psykos
• CNS-lymfom
• Hiv-encefalit

Anamnes

• Förtäring av kött eller grönsaker som kan vara kontaminerade?
• Utlandsresa?
• Kattkontakt?
• > 80% av alla infektioner förlöper utan symtom.
• Symtomen kan variera och omfattar ofta en eller flera av följande:
  • Sjukdomskänsla, feber
  • Svullna lymfkörtlar
  • Myalgi, nack- och hals-smärta
  • Artralgier
  • Huvudvärk
  • Halsont

Kliniska fynd

Primär infektion i immunsupprimerad värd

• Lindrig feber.
• Det vanligaste fyndet är svullna lymfkörtlar som inte är ömma:
  • Lymfadenit speciellt på huvud och hals
• Patienten kan ha makulopapulära eller urtikariella utslag.

Kongenital infektion

• Vanliga manifestationer vid kongenital infektion är:
  • Chorioretinit
  • Svår ikterus
  • Hepatosplenomegali
  • Trombocytopen purpura
  • Intracerebral förkalkning
  • Hydrocefalus eller mikrocefalus
  • Kramper, opistotonus
  • Psykomotoriska störningar/psykisk utvecklingshämning

Chorioretinit

• Bilateral vanligast och oftast efter kongenital infektion.
• Synstörningar såsom dimsyn, centrala defekter eller skotom.
• Makulaområdet angrips ofta, ibland symmetriskt i båda ögonen. Detta kan resultera i blindhet eller kraftigt nedsatt syn på ett eller båda ögonen.

Reaktiverad sjukdom i immunsupprimerad värd

• Patienter med aids, cancer eller patienter som behandlas med immunosuppressiva läkemedel.
• Infektionen kan presentera sig i ett visst organ (hjärna, lungor eller ögon är vanligast, men hjärta, hud, GI och lever ses också), eller som utbredd sjukdom.
• I synnerhet aids-patienter är utsatta för fokala eller diffusa intracerebrala lesioner. Detta är ofta förknippat med följande kliniska fynd:
  • Feber, huvudvärk, förändrat mentalt status, epileptiska anfall, fokala symtom

Kompletterande undersökningar i primärvården

Serologiska tester

• Toxoplasma IgG och IgM i serum:
  • Analyserna utförs på de flesta medicinska mikrobiologiska länslaboratorier
• IgM kan påvisas under de första två veckorna av sjukdomen, och har en topp mellan fyra och åtta veckor:⁷
  • Vid detektion av toxoplasma IgM kommer vanligtvis laboratoriet att vidarebefordra provet till referenslaboratorium (Folkhälsomyndigheten) för detaljerad analys (IgG aviditetsbestämning och eventuellt IgA-test och färgämnestest)
  • Efter några månader kommer IgM vanligtvis att bli negativ, men i vissa fall förbli positiv i flera år
  • Vid reaktivering av latent sjukdom bildas IgM vanligtvis inte igen
• IgG når en topp en till fem månader efter sjukdomsstart, men värdet kan förbli högt under flera månader eller år.⁷
• Serokonversion eller tydliga titerförändringar hos serumpar bekräftar diagnosen primär infektion.
• Signifikant titerökning kombinerad med positiv toxoplasma-IgM och låg IgG-bindande styrka (aviditet) bekräftar pågående primärinfektion. Positiv toxoplasma-IgG och -IgM tillsammans med låg IgG-bindande styrka talar starkt för en pågående primärinfektion under de senaste 20 veckorna.⁸

Hematologiska prover

• Minskat eller normalt antal vita blodkroppar.
• Ofta samtidig lymfocytos eller monocytos med atypiska celler.

Andra undersökningar

• Amniocentes med påvisande av toxoplasma i fostervätska med PCR är den bästa metoden för detektering av smitta till fostret.⁹
• CT eller MR kan användas för att visa karakteristiska lesioner i centrala nervsystemet vid CNS-infektion.
• Lungröntgen kan visa interstitiell lunginflammation.

När remittera?

• När primärinfektion är diagnostiserad hos gravid kvinna:
  • Fostervattensanalys och fosterundersökning, samt uppföljning och behandling av mor och barn är en uppgift för den specialiserade sjukhusvården
• Toxoplasmauveit/retinochoroidit bör behandlas av ögonläkare i samarbete med infektionsläkare.
• Medicinsk behandling av akut infektion hos immunsupprimerade är en specialistuppgift.

Behandling

Behandlingsmål

• Dämpa den akuta infektionen och minimera följdsjukdomar.
• Eventuellt förhindra överföring till fostret.
• Förebygga skada hos smittat foster.
• Förhindra svår infektion och död hos immunsupprimerade patienter.
• Okomplicerad infektion hos immunfriska behöver inte behandlas.

Allmänt om behandlingen

• I övrigt friska personer bör endast behandlas om infektionen angriper vitala organ (ögon, hjärna eller hjärta) eller är allvarlig och ihållande.
• Aktuella antibiotika har en god antiparasitär effekt på tachyzoiter och därmed spridning av infektionen, men utrotar i liten grad etablerade pseudocystor.
• Akut toxoplasmos hos nyfödda, gravida kvinnor och immunsupprimerade behandlas vanligen med sulfadiazin och pyrimetamin i kombination.
• Risk för nyinfektion eller reaktivering av genomgången infektion hos aids-patienter är nära relaterad till nivån av CD4-celler. Vid lågt antal bör alltid profylax mot toxoplasmainfektion ges.
• Antiparasitär behandling av cerebral toxoplasmos hos immunsupprimerade är effektiv och kan vara livräddande.
• Hos patienter med cerebral toxoplasmos eller chorioretinit föreligger alltid indikation för behandling.

Behandling av gravida

• Gravida kvinnor med tecken på pågående eller sannolik toxoplasmainfektion under graviditeten bör erbjudas fostervattensanalys för att se om fostret är smittat, och erbjudas antiparasitär behandling i enlighet med internationella riktlinjer:
  • Före den 18:e graviditetsveckan används spiramycin eller azitromycin
  • Efter den 18:e graviditetsveckan används pyrimetamin och sulfadiazin i kombination med folsyra
• Det är osäkert i vilken utsträckning prenatal behandling av kvinnor med säker eller sannolik toxoplasmos kan minska överföringen av Toxoplasma gondii till fostret.^10-11
• Antiparasitär behandling har visat sig minska risken för följdsjukdomar i smittat foster avsevärt, men vetenskapliga bevis saknas.
• Behandling bör endast ges när diagnosen är ställd med en rimlig grad av säkerhet hos modern.

Annan läkemedelsbehandling

Toxoplasma chorioretinit

• Specialistbehandling.
• Olika regimer har försökts. Pyrimetamin och sulfadiazin har varit grundmedicinerna:
  • Rutinmässig användning av antibiotika vid akut infektion saknar dokumentation¹²
  • Användning av antibiotika i kronisk återkommande infektion kan minska antalet recidiv¹²
• Glukokortikoider kan ges som tillägg:
  • Vid allvarlig, synpåverkande opicusneurit kan läkaren börja med 1 000 mg metylprednisolon i.v. under en timme varje dag i tre dagar, innan patienten får gå över till oral behandling
  • Dosering: 60 mg prednisolon initialt, reduktion till underhållsdos på 10–20 mg i tre till sex veckor

Förebyggande av smitta – primärprofylax

• Pseudocystor i kött dödas genom att antingen frysa köttet ned till -20 °C under två dagar eller värma det till över 60 °C i fyra minuter.
• Sporulerade oocystor från kattavföring kan bära på smitta i flera år:
  • Sandlådor för barn bör skyddas eller täckas för att förhindra att katter använder dem som toalett. Sanden bör bytas varje år
  • Kattlådan bör tömmas dagligen då färska oocystor inte blir infektiösa förrän efter 48 timmar. Innekatter som bara får torrfoder eller burkmat blir inte smittade
• Gravida kvinnor som tidigare inte har varit toxoplasmainfekterade bör iaktta särskild försiktighet för att undvika infektion:
  • Undvika kött och köttprodukter som inte är genomkokta eller har varit djupfrysta
  • Noggrant skölja grönsaker och frukt som äts råa och inte skalas
  • Vara särskilt försiktig med ovanstående under utlandsresa under graviditeten
  • Överlåta vård av katten och framför allt tömning av kattlådan till andra
• Vaccin finns inte.

Screening

• Screening med tanke på tidig upptäckt av smitta med toxoplasma under graviditet eller vid födseln är en mycket omdiskuterad åtgärd, bland annat i Sverige där både argument för screening ¹³ och mot screening har presenterats:¹⁴
  • I flera europeiska länder (Frankrike, Österrike, Belgien, delar av Tyskland) screenas gravida flera gånger under graviditeten för att upptäcka toxoplasma-antikroppar som ett tecken på pågående infektion
  • På vissa ställen screenas nyfödda barn med antikroppstest för att upptäcka medfödd infektion (Danmark, delar av Polen)
  • Andra länder, som Sverige, Norge, Nederländerna och England, rekommenderar inte screening
• Antikroppstestning är relevant vid:
  • Oklar febersjukdom eller lymfkörtelsvullnad hos gravida
  • Vid ökad risk för smitta hos gravida_
    • Möjlig exponering för smitta
    • Utlandsresa
    • Behandling av katt och tidigare inte smittad

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• De flesta infektioner är asymtomatiska:
  • I en norsk studie kontaktade endast 23 % av de gravida läkare i samband med den akuta fasen
  • Retrospektivt visade det sig att cirka 60 % hade mer eller mindre tydliga kliniska symtom i samband med primärinfektionen
• Inkubationstiden för symtomatiska infektioner är en till tre veckor.
• Både symtomatiska och asymtomatiska infektioner kvarstår livslångt som kronisk latent infektion eftersom livskraftiga pseudocystor etableras i vävnaden i det akuta skedet:
  • Det vill säga: En gång smittad – alltid smittad.  Detta är vanligtvis av liten klinisk betydelse hos immunfriska
• Reaktivering med klinisk sjukdom sker nästan enbart hos kraftigt immunförsvagade värdar, det vill säga vid aids eller i samband med cytostatikabehandling.
• Men etablerad chorioretinit kan blossa upp och öka sin utbredning upprepade gånger.

Primärinfektion

• Akut, lindrig, febril multisystemisk sjukdom som varierar, men spontan remission sker inom några månader för de flesta.
• I sällsynta fall kan allvarliga fall kompliceras av lunginflammation, meningoencefalit, hepatit och myokardit och chorioretinit.

Kongenital infektion

• Följd av infektion hos seronegativ kvinna under graviditeten.
• 5–80 % av infektioner hos modern överförs till fostret beroende på när under graviditeten infektionen inträffar. Högre överföringsrisk ju senare i graviditeten infektionen uppstår.
• En mindre andel, cirka 20–30 % av dessa infektioner, leder till abort, dödföddhet eller skada hos barnet. Risken för skada är störst när överföringsrisken är minst, det vill säga att fostret smittas tidigt i graviditeten och följaktligen minst mot slutet av graviditeten.
• Behandling av infekterad mor minskar risken för fostersmitta i liten grad men minskar risken för skador i infekterat foster avsevärt.^10-11

Chorioretinit

• Gradvis utveckling över veckor till år efter kongenital infektion, men mycket sällan efter förvärvad infektion hos unga.
• Den inflammatoriska processen kvarstår i veckor till månader som fokala nekrotiska retinala lesioner med otydliga gränser.
• Progression av processen kan leda till blindhet, speciellt om den är makulanära.
• Efter läkning kan patienten få vita eller mörka, pigmenterade ärr.

Reaktiverad sjukdom i den immunsupprimerade värden

• Reaktiverad toxoplasmos förekommer hos patienter med aids, avancerad cancer och hos dem som använder immunosuppressiva läkemedel.

Komplikationer

Sällsynta

• Chorioretinit - hos färre än 5 % när modern behandlas under graviditeten.¹⁵
• Meningoencefalit.
• Hepatit.
• Myokardit.
• Pneumoni.

Kongenital infektion

• Abort/tillväxthämning/dödfött barn (få).
• Hjärnskada med psykisk utvecklingsstörning.
• Chorioretinit:
  • Glaukom och blindhet
  • Retinala ärr
  • Panuveit

Prognos

• Infektion med denna protozo är endast farlig när:
  • Infektionen sprids via moderkakan och invaderar alla vävnader hos fostret – i synnerhet CNS
  • Infektionen uppstår under immunsuppression:
    • Aidssjuka
    • Organrecipient
• Fosterinfektion under den första trimestern leder ofta till abort, medan infektion i andra trimestern kan leda till dödfött barn eller klinisk sjukdom hos det nyfödda barnet:
  • Klinisk bild hos smittad nyfödd kan variera från fulminant och dödlig sjukdom till att vara asymtomatisk
• Det är svårt att ange hur stor andel av smittade barn som har eller senare kommer att få kliniska symtom på infektionen. Detta beror på:
  • Att de flesta barn som diagnostiseras med intrauterin infektion får behandling pre- och/eller postnatalt
  • Att det är svårt att bekräfta diagnosen kongenital toxoplasmos när symtomen uppträder efter cirka två års ålder
• Maternell infektion under tredje trimestern ger oftast fostersmitta men sällan kliniska symtom hos det nyfödda barnet.
• Hos starkt immunförsvagade är sjukdomen vanligtvis dödlig om den inte behandlas. Tidig behandling ger en klar förbättring, men återuppblossning är vanligt.

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Information om toxoplasmos

Uppföljning

Plan

• Gravida kvinnor med primär infektion under graviditet och deras barn bör följas upp av specialist (gynekolog/barnläkare).
• Immunsupprimerade bör följas upp av specialist på infektionssjukdomar.