Pulmonell hypertension

Basfakta

Definition

• Hemodynamisk och patofysiologiskt heterogent tillstånd som definieras som ökat medeltryck i arteria pulmonalis (MAP) ≥25mmHg i vila – mätt vid högersidig hjärtkateterisering.¹
• Obehandlad pulmonell hypertension, oavsett orsak, leder till högersidig hjärtsvikt.
• Pulmonell hypertension kan vara idiopatisk eller finnas sekundärt till en rad olika kliniska tillstånd. Indelas efter patologiska och patofysiologiska karakteristika i 5 undergrupper. 

Klinisk klassificering av pulmonell hypertension²

• (1) Pulmonell arteriell hypertension (PAH):
  • Idiopatisk pulmonell hypertension (IPAH)
  • Ärftlig
  • Läkemedel- och toxininducerad
  • Associerat till pulmonell arteriell hypertension (APAH):
    • Bindvävssjukdomar, exempelvis systemisk skleros²
    • HIV-infektion
    • Portal hypertension
    • Kongenital hjärtsjukdom
    • Schistosomiasis
    • Kronisk hemolytisk anemi
    • Persisterande pulmonell hypertension hos nyfödda
  • Pulmonell veno-ocklusiv sjukdom och/eller pulmonell kapillär hemangiomatos
• (2) Pulmonell hypertension på grund av vänstersidig hjärtsjukdom:
  • Systolisk dysfunktion
  • Diastolisk dysfunktion
  • Klaffsjukdom
• (3) Pulmonell hypertension på grund av lungsjukdomar och/eller hypoxi:
  • KOL – förekomsten av pulmonell hypertension ökar med allvarlighetsgraden³
  • Interstitiell lungsjukdom
  • Andra lungsjukdomar med blandad restriktiv och obstruktiv genes
  • Sömnapné-syndrom
  • Alveolära hypoventilationsstörningar
  • Kronisk exponering för hög höjd
  • Utvecklingsskador (neonatala lungsjukdomar)
• (4) Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension.
• (5) Pulmonell hypertension med oklara och/eller multifaktoriella mekanismer:
  • Hematologiska sjukdomar: myeloproliferativa störningar, sickelcellsanemi, splenektomi
  • Systemiska sjukdomar: sarkoidos, pulmonell Langerhanscellshistiocytos, lymfangioleiomyomatos, neurofibromatis, vaskulit
  • Metabola sjukdomar: glykogenlagringssjukdomar, Gauchers sjukdom, thyroideasjukdomar
  • Andra: tumörorsakad obstruktion, fibrotiserande mediastinit, kronisk njursvikt i dialys

Förekomst

• Prevalens av pulmonell hypertension ökar med ålder.⁴
• Idiopatisk pulmonell hypertension (IPAH):
• Har en uppskattad incidens på 1–2 per 1 000 000 per år
• I barndomen finns ingen könsskillnad, men efter puberteten är incidensen högre hos kvinnor än män (1,7:1)
• Tillståndet har högst prevalens i åldersgruppen 20–40 år
• Persisterande pulmonell hypertension hos nyfödda:⁵
  • Incidensen är cirka 1,2 per 1 000 födslar
• Pulmonell hypertension på grund av vänstersidig hjärtsvikt (venös hypertension):
  • Tillståndet är den vanligaste formen av pulmonell hypertension i kliniken⁶ 
  • Hjärtsviktsfall med betydande symtom brukar som regel ha en viss grad av pulmonell hypertension
• Andra former av pulmonell hypertension:
  • Är inte helt ovanligt och är troligtvis underdiagnostiserat
  • Prevalensen är svår att fastslå på grund av en stor spridning av underliggande orsaker

Etiologi och patogenes

• Idiopatisk pulmonell hypertension:
  • Orsaken är okänd, men de patologiska förändringarna är lokaliserade till lungkärlen
  • De typiska förändringarna ses i de små lungartärerna och ses som hyperplasi av intima samt hypertrofi av glatta muskelceller
  • I tillägg ses in situ tromboser i små och medelstora lungarterioler⁷
• Läkemedelsanvändning under graviditet:
  • En befolkningsstudie från de nordiska länderna visar att exponering för SSRI efter graviditetsvecka 20 leder till en ökad risk för persistent pulmonell hypertension hos barnet:⁵
    • Odds ratio (OR) 2,1 – absolut risk 3 per 1 000 levande födslar mot bakgrundsrisken 1,2 per 1 000 födslar
  • En metaanalys konkluderade ett OR på 2,5 för utveckling av pulmonell hypertension vid exponering för SSRI under den senare delen av graviditeten, vilket motsvarar en absolut riskökning på 2,9–3,5 fall per 1 000 barn:⁸
    • Detta motsvarar ett ytterligare fall av pulmonell hypertension för varje 286–351 kvinnor som behandlas med SSRI efter vecka 20 i graviditeten (NNH 286–351)
• En rad sjukdomar är associerade med utveckling av pulmonell hypertension (PAH):
  • Kan vara en komplikation till många pulmonella, kardiella och extrathorakala tillstånd

Patofysiologi

• Sjukdomen är definierad som ett ökat medeltrycksvärde i arteria pulmonalis (MAP) ≥ 25 mmHg:
  • Genomsnittligt tryck i lungartären (MAP) i vila hos friska individer är 10–20 mmHg
• En ökning i det pulmonella vaskulära motståndet eller ökad blodtillförsel till lungorna bidrar till pulmonell hypertension.
• Delas ofta in i pre- och postkapillära former:
  • Prekapillär: De patologiska förändringarna är lokaliserade till lungorna eller till perifera delar av lungkretsloppet
  • Postkapillär: De patologiska förändringarna är lokaliserade till hjärtats vänstra sida med förhöjt tryck i vänstra förmaket
• Olika patofysiologiska mekanismer ligger till grund för de olika typerna av pulmonell hypertension.⁹

Hypoxi eller acidos

• Hypoxisk pulmonell vasokonstriktion ger ökat motstånd i lungkärlträdet och därmed ökad afterload för höger kammare.
• Ökad hematokrit på grund av kronisk hypoxi ökar blodets viskositet och motståndet i lungkärlträdet ökar ytterligare.

KOL

• Lungvolymen ökar, lungkärlen blir längre och de alveolära kapillärerna trycks ihop samt att hypoxi, acidos och hyperkapni uppkommer.
• Alla faktorerna bidrar till ökad afterload för höger kammare, men det är hypoxin som mest orsakar det ökade motståndet i lungkärlsbädden.

Bindvävssjukdomar

• Sklerodermi, och vanligast CREST-syndrom (en variant av sklerodermi) disponerar för utveckling av PAH genom att det uppstår förändringar i lungkretsloppet.
• Även andra bindvävs- och reumatiska sjukdomar kan kompliceras av PAH.

Kronisk tromboemboli

• Kan i längre perioder ge liten grad av symtom och den varianten kan vara svår att skilja från idiopatisk form.
• I mer än 50% av fallen finns det ingen anamnes på akut ventrombos eller lungemboli.
• Vid akut lungemboli utvecklar sig en liten andel (3–4 %) till kronisk tromboemboli och pulmonell hypertension.
• Påvisas med hjälp av scintigrafi eller DT, och kan potentiellt botas med trombändartärektomi (TEA).¹⁰

Predisponerande faktorer

• Rökning – som är en av huvudorsakerna till KOL.
• Hjärtsvikt.
• Bindvävsjukdomar.

ICD-10

• I26 Lungemboli
  • I26.0 Lungemboli med upplysning om akut cor pulmonale
• I27 Andra pulmonella hjärtsjukdomar
  • I27.0 Primär pulmonell hypertension
  • I27.1 Kyfoskoliotisk hjärtsjukdom
  • I27.2 Annan sekundär pulmonell hypertension (används inte i Sverige)
  • I27.8 Andra specificerade pulmonella hjärtsjukdomar
  • I27.9 Ospecificerad pulmonell hjärtsjukdom (kronisk cor pulmonale)

ICD-10 Primärvård

• I26- Lungemboli
• I27-P Sjukdomstillstånd inom lungcirkulationen UNS

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen ställs vid ett genomsnittligt tryck i lungartärerna (MAP) ≥25 mmHg i vila.¹
• Diagnosen bör övervägas vid ihållande trötthet, dyspné och upprepade synkope.
• Verifiering av diagnosen kräver högersidig hjärtkateterisering och ekokardiografi. Diagnosen ställs ofta efter flera år av symtom. Diagnosen idiopatisk pulmonell hypertension kräver att man utesluter andra underliggande orsaker.
• Symtomen kan variera med utlösande orsak och är olika beroende på om det är ett akut eller kroniskt förlopp.

Differentialdiagnoser

• Hjärtsvikt, vänstersidig.
• Lunginflammation.
• Myalgier i thorax.

Anamnes

• Huvudsymtomen är dyspné, bröstsmärta, trötthet och synkope.
• Symtomen kan i början vara vaga och okaraktäristiska. 
• Ofta är symtomen associerade med en utlösande orsak eller en underliggande sjukdom.
• Tänk på PAH som möjlig diagnos vid vänstersidig hjärtsvikt, kroniska lungsjukdomar med hypoxi, vid tromboembolisk sjukdom, vid bindvävssjukdomar eller systemiska infektioner.

Kliniska fynd

• De kliniska fynden är oftast relaterade till utlösande orsaker.
• Vid KOL kan det vara svårt att skilja på fynd som grundar sig på högersidig hjärtsvikt från allvarlig luftvägsobstruktion, ändå är detta en viktig skillnad då det har stor betydelse för prognosen.
• Titta efter cyanos.
• Takypné.
• Tecken till vänstersidig hjärtsjukdom: ortopné, lungödem.
• Eventuell högersidig hjärtsvikt: halsvenstas, förstorad lever, perifera ödem.
• Auskultation:
  • Eventuellt avvikande ljud över lungorna vid kronisk lungsjukdom
  • Den pulmonella komponenten av andra hjärttonen är förstärkt (det andra vänstra intercostalrummet), eventuellt splittrad andra hjärtton
  • Eventuellt systoliskt biljud på grund av trikuspedalisinsufficiens

Kompletterande undersökningar inom primärvården

• Hb, B-EVF.
• SR, CRP.
• NT-ProBNP kan vara av värde för att utesluta eller bekräfta hjärtsvikt.
• D-dimer – negativ test har högt negativt prediktivt värde för lungemboli.
• Eventuellt utredning av bindvävssjukdom.
• Spirometri.
• EKG:
  • Kan visa sinustakykardi
  • Högersidig elaxel, p-pulmonale, högersidig kammarhypertrofi
  • Man kan finna den klassiska triaden i standardavledningarna: S1 Q3 T2 (s i I, q i III, T-inversion i III)

Andra undersökningar

• Ekokardiografi:
  • Sensitivitet på 83% och en specificitet på 72% gällande påvisning av PAH¹¹
• Hjärtkateterisering:
  • Är "golden standard"
• DT-thorax – för påvisning eller uteslutning av kronisk tromboembolisk sjukdom:
  • Eventuellt lungscintografi
  • Kronisk tromboembolisk sjukdom måste uteslutas vid alla fall av arteriell hypertension

Systemisk skleros och relaterade tillstånd

• Rekommenderas årlig screening med NT-ProBNP, EKG, lungfunktionstester och ekokardiografi.¹²

När remittera?

• Vid misstanke om pulmonell arteriell hypertension – utredning, diagnostik och behandling görs av specialist i lungmedicin.

Behandling

Behandlingsmål

• Optimera behandlingen av grundsjukdomen.
• Ta bort tromboser vid kronisk tromboembolisk orsak till PAH.
• Förbättra syreupptagningsförmågan.

Allmänt om behandlingen

• Behandling av primär pulmonell hypertension är komplex och kräver specialistkompetens: ¹³
  • Riktad behandling är endast tillgänglig för idiopatisk pulmonell arteriell hypertension eller kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension:¹³
  • Det finns ökande evidens för att patienter ska sättas in på dubbelbehandling eller kombinationsbehandling redan från diagnosstart¹⁴
  • European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS) har tillsammans utvecklat ett riskstratifieringsinstrument som används genom att utvärdera kliniskt status och dela in patienter i olika risknivåer för att kunna anpassa behandlingen. Risken delas in i nivå 1–3 där grupp 1 har bäst prognos gällande överlevnad¹⁵
• Oavsett grundsjukdom så orsakar ökad hypoxi ett förvärrat tillstånd:
  • Det är viktigt att förbättra syreupptagningen genom att underlätta på hjärtats arbete, ge vasodilaterande behandling eller eventuellt ge kontinuerlig syrgas
• Behandlingen riktas mot den underliggande sjukdomen:
  • Tidig diagnos och behandling av grundsjukdomen
  • God behandling av vänstersidig hjärtsvikt är viktig
  • Kirurgi kan vara aktuellt för att korrigera strukturella kardiella och pulmonella anomalier
  • Trombändartärektomi kan vara botande vid kronisk tromboemboli
  • PAH som följd av interstitiell lungsjukdom kan svara på kortikosteroider eller andra immunosuppressiva
• Vasodilatatorer är som regel inte indicerade vid sekundära former av pulmonell hypertension.

Egenbehandling

• Rökstopp oavsett grundsjukdom. Snus, tuggtobak och nikotinpreparat är olika alternativ.
• Undvik aktiviteter som förvärrar dyspnén.
• Vid övervikt, långsam viktminskning. Övervikt förvärrar hypoxin oavsett grundsjukdom.
• Undvik kontakt med potentiella smittkällor för luftvägsinfektioner.

Läkemedelsbehandling 

• (1) Pulmonell arteriell hypertension/idiopatisk pulmonell hypertension:
  • Det finns ökande evidens för att dubbelterapi/kombinationsterapi ska ges från diagnosstart vid PAH:¹⁴
    • Kalciumblockerare kan lätta den pulmonella vasokonstriktionen och förbättra symtomen och prognosen hos en del av patienterna:^16-18
      • För att identifiera vilka som är responders görs ett akut vasodilatationstest i samband med utredningen (när man gör högersidig hjärtkateterisering)
  • Andra läkemedelsgrupper som är aktuella:¹⁹
    • Prostanoider (epoprostenol, iloprost, treprostinil)¹⁶
    • Endotelinreceptorantagonister (ambrisentan, bosentan)^20-21
    • Fosfordiesteras-5 inhibitorer (sildenafil, tadalafil)¹²
    • Riociguat är sedan 2014 godkänt för behandling av symtomatisk PAH och PAH av kronisk tromboembolisk karaktär:
• • • Läkemedlet är en så kallad löslig guanylatcyklasstimulator (sGC-stimulator) med vasodilaterande verkan
    • Läkemedlet har visat att sträckan vid 6 minuters gång ökar med 30–39 meter efter 12–16 veckors behandling, och kan vara aktuellt för utvalda patienter^22-23
• Långtidsbehandling med warfarin är aktuellt för att förebygga tromboser
• (2) Pulmonell hypertension som följd av vänstersidig hjärtsjukdom:
  • Optimera underliggande hjärtsjukdom och kontrollera komorbiditet
  • Kontroll av vätskevolym och diuretika är centralt
  • Vasodilatatorer rekommenderas inte
• (3) Pulmonell hypertension till följd av lungsjukdom:
  • Fokuserar på behandling av underliggande sjukdom
  • Syretillförsel är centralt
  • Användning av vasodilatatorer kan förvärra tillståndet
• (4) Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension
  • Pulmonell trombändartärektomi kan vara kurativt
  • Livslång antikoagulantia behövs
• (5) Multifaktoriell pulmonell hypertension 
  • Det finns begränsad kunskap om effekten av behandlingen i den här gruppen

Syrgasbehandling

• Då hypoxi är en potent pulmonell vasokonstriktor, är det viktigt att påvisa och reversera hypoxi.
• Lågtryckstillskott med syre förlänger överlevnaden för hypoxemiska patienter.²⁴

Annan behandling

• Behandling av grundsjukdomen.
• Överväg venesection vid B-EVF >55.
• Pulmonell trombändartärektomi kan vara kurativt när kronisk tromboembolism är orsaken till tillståndet.^25,10
• Lungtransplantation kan vara en möjlighet hos yngre patienter med primär pulmonell hypertension.

Förebyggande åtgärder

• Riktas mot grundsjukdomen.
• Rökstopp.
• Alla kvinnor i fertil ålder bör ha säkra antikonceptionsmedel:
  • Kvinnor med PAH har hög risk för allvarliga komplikationer och död i samband med graviditet
• Årligt influensavaccin och regelmässigt givande av pneumokockvaccin.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Allmänt sett är grundsjukdomen avgörande.
• Eventuell progression av cor pulmonale beror på både hur tidigt interventionen startar och hur effektiv den är.

Komplikationer

• Högersidig hjärtsvikt:
  • Se översiktsartikel i Läkartidningen (2020)²⁶
• Högerkammarinfarkt.

Prognos

• Idiopatisk pulmonell hypertension:
  • Sjukdomen är progressiv och vanligtvis dödlig inom några få år om den inte behandlas
  • Progressionen är emellertid varierande men det finns tecken till att vasodilaterande behandling kan förbättra prognosen⁷
  • Som ett resultat av nyare behandlingsregimer kan patienter utan hemodynamiska tecken på höger ventrikulär dysfunktion leva ytterligare tio år
• Sekundär pulmonell hypertension:
  • Prognosen beror på den underliggande sjukdomen:
    • Patienter med KOL och måttlig luftvägsobstruktion har till exempel en 3-årsmortalitet på 50 % efter att högersidig hjärtsvikt har uppkommit²⁷
  • Optimerad behandling av grundsjukdom och minskad hypoxi har betydelse för prognosen

Uppföljning

Plan

• Patienterna måste följas upp ofta och regelbundet på lungmedicinsk mottagning för att monitorera och eventuellt justera behandlingen.

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Högt blodtryck i lungkretsloppet

Animationer

• Så arbetar hjärtat
• Pulmonell hypertension