Idiopatisk lungfibros

Basfakta

Definition

• Idiopatisk lungfibros (IPF, idiopathic pulmonary fibrosis), är en sällsynt, idiopatisk och livshotande sjukdom som utvecklas gradvis. Tillståndet karakteriseras av inflammation och ärrvävnad i lungorna, tilltagande dyspné och väsentligt förkortad livslängd.
• IPF är det vanligaste tillståndet (drygt hälften) bland de idiopatiska interstitiella pneumonierna (IIP).¹
• Den histopatologiska bilden vid IPF är så kallad "usual interstitial pneumonia" (UIP).
• IIP delas in i:¹
  • Huvudsakliga IPP:
    • Idiopatisk lungfibros (IPF)
    • Icke-specifik interstitiell pneumoni (NSIP)
    • Deskvamativ interstitiell pneumoni (DIP)
    • Respiratorisk-bronkiolit associerad interstitiell lungsjukdom (RB-ILD)
    • Kryptogen organiserad pneumoni (COP)
    • Akut interstitiell pneumoni (AIP)
  • Ovanliga IPP:
    • Idiopatisk lymfocytär interstitiell pneumoni (LIP)
    • Idiopatisk pleuroparenchymal fibroelastos (PPFE)
  • Oklassificerbar IIP

Förekomst

• Prevalensen och incidens i Sverige är inte känd.¹
• Incidensen globalt uppskattas till 3–9/100 000 invånare.²
• Prevalensen globalt uppskattas till 0,5–27,9 per 100 000 invånare.³
• Ålder¹
  • Sjukdomen debuterar i 55–75 års åldern och är vanligare hos män än hos kvinnor
  • Det är ovanligt att sjukdomen debuterar före 50 års ålder
• Kön:
  • Tillståndet är vanligare hos män¹
• Hereditet:
  • Vissa fall ses familjärt, och i dessa fall debuterar sjukdomen i yngre ålder⁴
  • Arvsmönstret är sannolikt autosomalt dominant med varierande penetrans¹

Etiologi och patogenes

• Orsaken är okänd (idiopatisk).
• En möjlig förklaring är dåligt reglerad och onormal fibroblastaktivitet.
• Inflammation och ökad fibrotisering startar i alveolväggarna (interstitiell), men leder efterhand till förändringar av alveol- och luftrörsstrukturerna.

Predisponerande faktorer^5-6

• Det finns indikationer på att cigarettrök (särskilt vid ≥20 paketår¹) samt metall- och trädamm disponerar för sjukdomen.
• Även mikrobiologiska agens har diskuterats:
  • En hypotes är att det finns ett samband mellan idiopatisk lungfibros och en kronisk virusinfektion i luftvägarna
  • Epstein-Barr virus, cytomegalovirus och hepatit C är exempel på virus som föreslagits i detta sammanhang
• Lungskada orsakat av upprepad mikroaspiration av surt maginnehåll sekundärt till gastroesofagal reflux är ytterligare en möjlig orsak bakom utvecklingen av IPF.
• Det kan föreligga en genetisk komponent.

ICD-10

• J84.1 Annan interstitiell lungsjukdom med fibros

ICD-10 Primärvård

• J84-P Interstitiell lungsjukdom

Diagnos

Diagnoskriterier

• Typiska symtom är gradvis ökande dyspné och hosta.
• Diagnosen kräver uteslutning av sekundära interstitiella lungsjukdomar och grundlig kartläggning av eventuella exponeringar.
• Diagnosen bekräftas vid DT Thorax och eventuellt lungbiopsi i svårbedömda fall^1,5
• Den histiologiska bilden är "usual interstitial pneumonia":
  • Det finns områden med normal lungvävnad och områden med alveolsepta, fibroblastansamlingar och onormala kollagenstrukturer, och såkallat bikakeutseende ("honeycombing")

Differentialdiagnoser

• Andra idiopatiska interstitiella lungsjukdomar:
  • Det är viktigt att så långt som möjligt fastställa rätt diagnos eftersom terapisvar och prognos skiljer sig markant
• Lungfibros vid inhalation av organiskt damm (allergisk alveolit).
• Lungfibros vid inhalation av oorganiskt damm (pneumokonios).
• Lungfibros vid reumatiska sjukdomar och andra systemiska sjukdomar.
• Lungfibros vid eosinofili.
• Postinfektiös fibrosutveckling:
  • Till exempel Chlamydia pneumoniae, mykoplasma, CMV, hepatit C
• Läkemedelsutlöst lungfibros.
• Toxisk lungskada.

Anamnes

• Tillståndet karakteriseras av tilltagande andfåddhet och torrhosta. 
• Progressionen kan vara snabb eller långsam, eller så förvärras sjukdomen i samband med akuta exacerbationer. ⁷
• Subklinisk reflux är vanligt.⁸
• Allmänsymtom i form av sjukdomskänsla, trötthet och viktnedgång kan finnas.⁹
• Feber, ledvärk och muskelvärk förkommer sällan och indikerar annan orsak än IPF.¹
• Riskfaktorer är positiv hereditet, cigarettrökning och hög ålder. En minoritet av patienterna har exponerats för trä- eller metalldamm. Differentialdiagnostiskt bör patienterna frågas ut angående exponeringar.

Kliniska fynd

• Vilodyspné, takypné och i sen fas cyanos.
• Vid lungauskultation hörs i 95 % av fallen torra knasterljud basalt.
• Trumpinnefingrar ses i 25–50 %¹⁰ av fallen och med tiden hos 70 %.¹¹
• Utveckling av cor pulmonale är tecken på avancerad sjukdom med högerkammarbelastning av hjärtat.

Kompletterande undersökningar

• Se förslag på utredningsalgoritm i Vårdprogram för Idiopatisk lungfibros. Svensk Lungmedicinsk Förening 2019, s 28.¹

Laboratorieprover

• Laboratorieprover är ospecifika och används framförallt differentialdiagnostiskt.
• Svensk Lungmedicinsk Förening föreslår:¹
• • SR, CRP, Hb, EVF, LPK med differentialräkning (B-celler), TPK, Na, K, Ca, kreatinin, albumin, B-glukos, gall-/leverprover och urinsticka.
  • Antikroppar mot cyklisk citrullinerad peptid (anti-CCP), ANA och antineutrofila cytoplasmatiska antikroppar (ANCA), extraherbara nukleära antigen (ENA)
  • Eventuellt:
    • Precipiterande anikroppar
    • ACE
    • CK, elfores, NT-proBNP
  • SR kan vara måttligt förhöjt, men det brukar inte föreligga anemi eller leukocytos.
  • Autoantikroppar kan vara lätt förhöjda utan något specifikt mönster vid lungfibros

DT Thorax/Högupplöst DT (HRCT)

• Har en central roll i diagnostiken av Idiopatisk lungfibros (IPF) och är oftast den avgörande undersökningen.
• Vid IPF ses diffus alveolit med förtätningar och typiska subpleurala cystor med en diameter på 1–2 cm (bikakemönster).
• Moderat förstoring av hiluslymfkörtlar kan också ses.

Lungröntgen

• Har låg sensitivitet och specificitet vid IPF.
• I tidigt stadium kan lungröntgen se helt normal ut.
• Typiska tecken är basala och retikulära eller retikulonodulära förändringar, i uttalade fall även apikalt med mer utbredda fibrotiska drag och cystbildningar basalt.¹²
• Förändringarna är oftast lika utbredda i båda lungorna, även om asymmetri kan förekomma.
• I avancerat stadium kan en uppdragning av diafragmavalven tillkomma som tecken på att lungvolymen minskar.

Spirometri

• Spirometri med bestämning av lungvolymer inkluderande forcerad exspiration med bestämning av forcerad vitalkapacitet (FVC), forcerad exspiratorisk volym under första sekunden (FEV₁) och exspiratoriska flöden.
• Visar obstruktivt/restriktivt mönster.
• Lungvolymerna behöver inte vara minskade i tidiga skeden av lungfibros.
• Diffusionskapaciteten är nedsatt i tidig fas. I sena faser kan den vara 15–20 % av förväntat.
• Senare tillkommer nedsättning av total lungkapacitet (ofta ner till 40–50 % av förväntat), vitalkapacitet och FEV₁.
• FEV₁/FVC-kvoten är oftast högre än 0,9.

Andra undersökningar

Bronkoskopi

• Bronkoalveolärt lavage (BAL) har låg sensibilitet och specificitet, och därför avråds det för att använda denna diagnostik initialt. Hos patienter med HRCT-fynd som är svårvärderade kan BAL dock tillföra information.
• BAL visar typiskt neutrofil alveolit.
• Bronkoskopisk lungbiopsi har begränsat värde vid utredning av IPF men kan vara av värde i differentialdiagnostiskt syfte för att till exempel utesluta sarkoidos.
• En ny lovande biopsimetod är kryobiopsi via bronkoskop. Den ger större och mer histologiskt bedömbara biopsier som kan ersätta torakoskopisk lungbiopsi.¹³

Torakoskopisk lungbiopsi

• Kan ibland vara nödvändigt för att ställa en säker diagnos:
  • Avsaknad av bikakebildning (men övriga kriterier uppfyllda) innebär att de radiologiska fynden enbart kan sammanfattas som ”Möjlig UIP” vilket innebär att lungbiopsi krävs för definitiv diagnos
  • Lungbiopsi krävs likaså vid närvaro av ett eller flera av fynd som talar emot UIP:
    • Utbredning i mellersta-apikala delar
    • Peribronkovaskulär utbredning
    • Omfattande ”ground glass”
    • Rikligt med mikronoduli
    • Diskreta cystor
    • ”Air-trapping”
    • Förtätning av helt segment eller lob

När remittera?

• Vid misstanke om diagnosen.

Behandling

Behandlingsmål

• Dämpa sjukdomsaktiviteten.

Behandlingen i korthet

• IPF är en progressiv sjukdom för vilken det saknas botande behandling.
• Lungtransplantation har visat sig förlänga överlevnaden.¹⁴ Tidig remiss till transplantationscenter är viktigt.¹
• Effekterna av annan behandling är blygsamma. Det finns evidens för att pirfenidon and nintedanib kan bromsa sjukdomsförloppet.¹⁵ Behandlingen sköts av specialist i lungmedicin.
• Det finns få kvalitetsstudier gjorda.
• Lungrehabilitering kan ha positiv effekt på kort sikt, men påverkan sannolikt inte förloppet på lång sikt.¹⁶
• Behandling mot gastroesofagal reflux bör som regel ges. Morfinpreparat kan prövas mot hosta och dyspné. Långtids syrgasbehandling rekommenderas vid klinisk signifikant hypoxemi i vila. Vid akuta exacerbationer rekommenderas behandling med kortikosteroider.

Läkemedelsbehandling

Pirfenidon och nintedanib

• Behandling bör diskuteras vid multidisciplinär konferens. Alla patienter ska inte behandlas och ställningstagande till behandling ska därför även tas i samråd med patienten.¹
• Hos symtomgivande patient med diagnostiserad idiopatisk lungfibros och FVC >50 % bör behandlingmed pirfenidon eller nintedanib övervägas.
• Pirfenidon och nintedanib har jämförbara effekter på överlevnad, men olika biverkningsprofil.¹⁷
• Pirfenidon:
  • Preparatet inhiberar tillväxtfaktorer, är antiinflammatoriskt och antas ha en antifibrotisk effekt
  • Studier tyder på att preparatet kan bromsa sjukdomsutvecklingen och reducera mortalitet^14,18
  • Pirfenidon (och nintedanib) kan förebygga omkring 50 % av tappet av FVC som annars oftast ses i sjukdomsförloppet¹⁹ 
  • Indikation: Idiopatisk lungfibros (symtomgivande), FVC >50%
  • Beredning: Kapsel 267 mg
  • Kontraindikationer: Allvarlig lever- och njursjukdom, överkänslighet mot ingående ämnen, samtidig behandling med fluvoxamin
  • Dosering: 1x3 i en vecka, därefter 2x3 i en vecka varefter måldosen 3x3 ges
  • Biverkningar: Illamående, hudutslag, dyspepsi, trötthet, kräkningar, fotosensitivitetsreaktioner, förhöjning av leverenzymer
  • Kontroll under behandling: Leverenzymer före och under behandling
• Nintedanib:
  • Är en tyrosinkinashämmare (tidigare kallad BIBF 1120) som hämmar tillväxtfaktorer och därmed dämpar fibrosutvecklingen
  • Studier visar att preparatet kan leda till långsammare reduktion av FVC och öka tiden till första exacerbation^20-22
  • Nintedanib (och pirfenidon) kan förebygga omkring 50 % av tappet av FVC som annars oftast ses i sjukdomsförloppet
  • Indikation: Idiopatisk lungfibros (symtomgivande), FVC >50 %
  • Beredning: Kapsel 100 mg och 150 mg
  • Kontraindikationer: Överkänslighet mot jordnötter, soja eller något annat ingående ämne
  • Dosering: 150 mg två gånger dagligen administrerat med cirka 12 timmars mellanrum
  • Biverkningar: Diarré, illamående och kräkningar, buksmärta, minskad aptit, viktminskning, förhöjda leverenzymer. Försiktighet vid tromboembolisk sjukdom, förhöjd kardiovaskulär risk, inklusive känd kranskärlssjukdom
  • Kontroll under behandling: Leverenzymer före och under behandling

Gastroesofagal reflux¹

• Farmakologisk behandling mot GERD bör som regel ges till patienter med IPF (GERD är asymtomatisk hos upp till hälften av patienterna).
• I en retrospektiv studie noterades en förbättrad överlevnad och mindre uttalad fibros hos patienter med idiopatisk lungfibros som erhållit behandling med syrahämmande läkemedel jämfört med patienter utan sådan behandling.²³

Palliativ vård

• Hosta och dyspné utgör två vanliga, besvärliga och ofta svårbehandlade symtom. Morfinpreparat har en viss effekt mot bägge dessa symtom och kan därför övervägas vid uttalade besvär under förutsättning att risken för biverkningar beaktas.
• En liten studie visar att talidomid har en signifikant hostdämpande effekt.

Akut exacerbation

• Försämringsepisod utan påvisbar utlösande orsak. Karakteriseras av ökad dyspné, nytillkomna lunginfiltrat med motsvarande sänkning av lungfunktionsvariabler.
• Vid akuta försämringsepisoder bör andra orsaker till försämring övervägas:
  • Pneumothorax, lungemboli, hjärtsvikt och pneumoni är tillstånd som ofta föranleder patienter med IPF att söka akut
• Vid akuta exacerbationer rekommenderas att som regel pröva behandling med kortikosteroider:
  • Prednisolon 0,5–1 mg/kg kroppsvikt
• Syrgas, morfin och andra palliativa åtgärder bör också vid behov ges med frikostighet.
• I flertalet fall av exacerbationer ges även empirisk behandling med antibiotika, diuretika och till immobiliserade patienter ges även antikoagulantia (ej warfarin).

Läkemedel att undvika²⁴

• I en vetenskapsbaserad internationell riktlinje ges en stark rekommendation att undvika följande läkemedel vid IPF:
  • Warfarin (antikoagulationsbehandling)
  • Imatinib (tyrosinkinashämmare)
  • Kombinationen prednisolon, azatioprin och N-acetylcystein
  • Ambrisentan (endotelinreceptorantagonist)
• I samma riktlinje ges svag rekommendation att undvika:
  • Monoterapi med N-acetylcystein
  • Fosfodiesteras-5-hämmare (sildenafil)
  • Macitentan och bosentan (endotelinreceptorantagonister)

Annan behandling

• Lungtransplantation kan vara aktuellt och är enda behandlingsåtgärden som ger förlängd överlevnad:²⁵
  • Behandlingen är dock begränsad till i övrigt relativt friska patienter med lungfibros, dvs utan kontraindikationer för lungtransplantation

Långtids syrgasbehandling¹

• Åtgärden saknar evidens vid IPF men eftersom en effekt inte kan uteslutas och baserat på effekten vid KOL, rekommenderas i Sverige långtids syrgasbehandling vid klinisk signifikant hypoxi i vila även hos patienter med IPF.

Lungrehabilitering

Förlopp, komplikationer och prognos 

Förlopp

• Det kliniska förloppet varierar.
• Hos de flesta är sjukdomen jämnt progredierande.⁴

Komplikationer

• Pulmonell hypertension och cor pulmonale med högerkammarsvikt.
• Lungsvikt.
• Lungcancer – 10 gånger ökad risk.
• Lunginfektion.
• Lungemboli.

Prognos

• Patienten upplever tilltagande dyspné och funktionssvikt över tid.⁵
• Prognosen vid IPF korrelerar med graden av restriktiv lungfunktionsnedsättning:
  • Medianöverlevnaden efter det att diagnosen ställts är 2,5–3,5 år^4,26
  • Vid total lungkapacitet <50 % av förväntat är den förväntade överlevnaden <2 år
  • Vid lungkapacitet mellan 50 och 70 % av förväntat är femårsöverlevnaden utan behandling 50–70 %
• Exempel på ogynnsamma faktorer för överlevnad:¹
  • Hög ålder (>70 år)
  • Tobaksbruk
  • Uttalad lungfunktionsnedsättning (diffusionskapacitet <40 % av normalvärdet)
  • Uttalad fibros enligt HRCT vid diagnostillfället
  • Pulmonell hypertension
  • Minskning av FVC >10% och/eller minskning av diffusionskapaciteten >15% per 6–12 månader, liksom desaturation <88% vid gångtest
  • Akut exacerbation (med avsaknad av infektion, lungemboli, hjärtsvikt eller läkemedelsbiverkan)

Uppföljning

Plan

• Regelbunden kontroll hos lungläkare.

Vad bör kontrolleras?

• Symtomutveckling.
• Spirometri.
• Lungröntgen.
• Eventuella tecken på infektioner.

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Lungfibros
• Information om att sluta röka

Animationer

• Pneumonit
• Hur lungorna fungerar
• Rökstopp