Tuberkulos (TBC)

Basfakta

Definition

• Infektion med bakterier som tillhör Mycobacterium tuberculosis-komplexet (M. tuberkulosis, M. bovis och M. africanum):
  • Nästan alla infektioner i Sverige orsakas av M. tuberculosis
• Tuberkulossmitta orsakas av luftburen smitta av Mycobacterium tuberculosis från en person med lungtuberkulos.
• Tuberkulos kan manifesteras i många organ, men tuberkulos i lungorna är vanligast och epidemiologiskt viktigast, eftersom det är dessa fall som är smittsamma. Det är först och främst personer som får påvisad tuberkulos vid direkt mikroskopi av expektorat eller inducerat sputum som utgör en smittorisk.
• Snabb diagnostik och effektiv behandling är de viktigaste åtgärderna vid bekämpning av tuberkulos.
• WHO har som målsättning att halvera prevalens och antal dödsfall som följd av tuberkulos innan år 2015.¹

Förekomst

I Sverige²

• Incidensen 2016 var 7,3 fall per 100 000 invånare och år, och det totala antalet fall var 734.
• Totalt bedöms 115 av samtliga fall under 2016 ha smittats i Sverige.
• De flesta utlandsfödda personer antas ha smittats i sitt ursprungsland innan de kom till Sverige.
• Utlandssmittade är ofta unga vuxna, hälften är under 30 år och andelen män och kvinnor är ungefär lika stor.
• Svenskfödda med tuberkulos är oftast äldre som har smittats i unga år men utvecklar aktiv tuberkulos på grund av hög ålder och kroniska sjukdomar som försvagar immunförsvaret.
• Resistens: Nio fall (2 % av samtliga fall) med multiresistenta isolat (MDR-TB) har diagnostiserats under första halvåret 2016 i Sverige. 

Internationellt

• Är en vanlig sjukdom i ett globalt perspektiv. Fattigdom och hiv-infektion är viktiga grunder till fortsatt hög incidens.^3-4
• Cirka 1/3 av världens befolkning är infekterade med M tuberculosis, 5–10 % av dessa insjuknar i tuberkulos. Samtidig infektion med hiv flerdubblar denna risk, och tuberkulos är den vanligaste dödsorsaken bland hiv-positiva. Siffror från 2016 (WHO):
  • 10,4 miljoner nya fall av tuberkulos
  • 1,7 miljoner döda på grund av tuberkulos

Multiresistent tuberkulos (MDR TB) 

• Definierat som tuberkulos med resistens mot både isoniazid och rifampicin, de två huvudläkemedlen (ofta förenat med resistens mot andra tuberkulosläkemedel)
  • XDR TB (Extensively drug-resistant tuberculosis):
    • Definierat som tuberkulos med bakterier som är resistenta mot rifampicin, isoniazid, minst ett fluorokinolon och minst ett av läkemedlen kapreomycin, kanamycin och amikacin (WHO-rapport, Geneve 2006)
  • TDR TB (Totally drug-resistant tuberculosis):
    • Den är resistent mot alla kända antibiotika och ej behandlingsbar
    • TDR TB rapporterades först under 2009 och är ett skrämmande exempel på resistensutveckling vid antibiotikabehandling⁵

Etiologi och patogenes

• Etiologiska agens:
  • Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti
• Mekanism:
  • Aerosolsmitta med tuberkelbacillen (TBC), partiklarna kan hålla sig i luften från minuter till timmar
  • Avlägsen droppsmitta från person med smittförande lungtuberkulos, bakterierna späds i vattendroppar när en smittoförande person hostar, nyser eller pratar, eventuellt spridning i förbindelse med undersökning eller behandling
  • TBC kan i extremfall hålla sig levande utanför kroppen under flera månader, till exempel i intorkad upphostningssekret:
    • Personer med ny smitta eller tidiga sjukdomsformer är i regel inte smittsamma
    • Tuberkulos utanför lungorna är inte smittsam

Riskfaktorer för smitta

• Antal bakterier som andas eller hostas ut i luften.
• Koncentrationen av mykobakterier i luften, bestämt av rumsstorlek och ventilation.
• Varaktighet av exponering för tuberkulosbakterier.
• Personens immunologiska status, till exempel smittas hiv-infekterade patienter lättare.
• Efter smittotillfället etableras primär lungtuberkulos vilket ger upphov till:
  • Latent tuberkulosinfektion med fokus i lungorna hos cirka 95 %. 
    • Reaktiverad tuberkulos uppträder hos cirka 10 % ur denna grupp
  • Hos omkring 5 % sker direkt utveckling av aktiv tuberkulos (primär tuberkulos) under de första två åren efter smittotillfället
  • Reaktiverad tuberkulös sjukdom innebär således sjukdom som uppträder mer än två år efter smittotillfället hos en person med latent infektion

Patogenes vid infektion med tuberkulosbakterier:

• Bakterierna inhaleras i aerosol och når alveolerna där de tas upp av alveolära makrofager.
• Om makrofagerna inte klarar att tillintetgöra bacillerna bildas ett granulom som begränsar bakteriernas replikation; så kallat primärfokus. Tuberkulosbakterier förekommer i första hand intracellulärt.
• Bakterien dräneras till regionala lymfkörtlar, med bildande av tuberkulös hilusadenit:
  • Ett primärkomplex är ett primärfokus med tillhörande hilusadenit
• TBC kan spridas vidare hematogent till andra vävnader och organ i organismen och till andra foci i lungorna, och utlöser även på dessa lokaler en liknande immunreaktion.
• Efterhand leder det immunologiska svaret till avdödning av bakterier i granulomen.
• De typiska tuberkulösa vävnadslesionerna utgörs av granulom som är uppbyggda av makrofager, epiteloida celler och Langerhans jätteceller, med central vävnadsdöd och nekros.
• I denna fas utvecklas immunologisk cellulär respons som kan påvisas genom tuberkulinprov eller IGRA.
• Avdödning av bakterierna sker i hela kroppen, och vanligen sker processen utan sequele eller funktionsförlust.
• Primärkomplexet läker ofta med en viss grad av fibros och förkalkning.
• Ofta finns det kvar några livskraftiga infekterade celler i lungor eller andra organ, med potential för återaktivering och sjukdom senare i livet.
• Primärinfektionen är inte smittsam. De få resterande livskraftiga bacillerna är lokaliserade intracellulärt i makrofagerna.
• Det är osäkert huruvida en genomgången tuberkulös primärinfektion ger upphov till skydd mot ny infektion vid upprepad exposition.

Patogenes vid aktiv tuberkulos

• Cirka 10 % av de smittade utvecklar aktiv tuberkulos, hälften under de närmaste två åren efter smittotillfället (primär tuberkulos), den andra hälften senare i livet. Det sistnämnda tillståndet kallas ofta postprimär tuberkulos.⁶
• Nedsatt immunförsvar, hiv-infektion, undernäring och diabetes är exempel på tillstånd som ökar risken för utveckling av aktiv tuberkulos.
• Aktiv tuberkulos delas in i progredierande tuberkulösa (tidiga) och återaktiverade tuberkulösa (sena) sjukdomsformer.
• Progredierande tuberkulos:
  • Primär tuberkulos (under de första två åren efter smitta)
  • Ofta extrapulmonellt: hilusadenit, pleurit, erythema nodosum, miliär tuberkulos och meningit. Primär lungtuberkulos kan också förekomma (ofta basala infiltrat).
• Postprimär tuberkulös sjukdom:
  • Sjukdom som uppträder mer än två år efter smitta
  • Lungtuberkulos:
    • Detta är den dominerande formen, och även reservoar för smittspridning
• Extrapulmonell tuberkulos:
  • Engagemang av till exempel lymfkörtlar, skelett (ryggkotor vanligast), urinvägar, leder
  • CNS-engagemang är den allvarligaste kliniska manifestationen, medan perifer lymfadenit är vanligast
  • Extrapulmonell tuberkulos utgör 20 % av fallen hos hiv-negativa, men är vanligare bland hiv-positiva
  • Bland hiv-negativa är extrapulmonell tuberkulos vanligast bland kvinnor och små barn (särskilt perifer lymfadenit)

Predisponerande faktorer för utveckling av aktiv TBC

• Endast 5–10 % av personer som smittats med tuberkulos och alltså har latent tuberkulos (LTBI) utvecklar aktiv tuberkulos under sin livstid, vanligast är att man insjuknar inom två år efter smittotillfället.⁷
• Disponerande faktorer för utveckling av sjukdom:
  • Andra sjukdomar som försvagar immunitet generellt eller lokalt:
    • Hiv är globalt sett den viktigaste faktorn.⁸ Vid låga CD4-tal (under 200) är risken för sjukdom efter smitta cirka 50 % under loppet av två år
    • Silikos, diabetes mellitus, njursvikt och andra sjukdomar som försvagar immunapparaten
  • Läkemedel som påverkar immunapparaten: kortikosterioder, cytostatika, TNFα-hämmare
  • Fysiologiska faktorer: Barn under två år, ovaccinerade i puberteten, äldre
• Sociala faktorer:
  • Fattigdom, undernäring, hemlöshet
  • Alkoholism eller narkotikamissbruk
• Graviditet:
  • Graviditet innebär en viss ökning av risken för reaktivering av latent infektion. Hos gravida från länder med hög förekomst av tuberkulos bör undersökning utföras (främst för att utesluta smittsam tuberkulos inför förlossning).

TNFα-hämmare

• Användning av TNFα-hämmare leder till reducerad fagocytos och granulombildning, och ökad risk för utveckling av tuberkulos.
• Man har beräknat att risken för återaktivering av latent tuberkulos är fem gånger högre vid behandling med TNFα-hämmare:
  • Ökad förekomst av tuberkulos visar sig ofta tidigt under behandlingen (de första tolv veckorna) men risken är förhöjd under hela behandlingstiden upp till några månader efter avslutad behandling
• Risken för latent tuberkulos bör utredas av behandlande läkare (reumatolog, gastroenterolog, hudläkare, lungläkare) före start med TNFα-hämmare.
• Om det finns misstanke om latent tuberkulos bör patienten hänvisas till läkare med speciell tuberkuloskompetens för utvärdering av eventuell förebyggande tuberkulosbehandling.

ICD-10

• A15 Tuberkulos i andningsorgan, bakteriologiskt och histologiskt bekräftat
  • A15.0 Lungtuberkulos bekräftat vid mikroskopi av sputum med eller utan kultur
  • A15.1 Lungtuberkulos, endast bekräftat genom odling
  • A15.2 Lungtuberkulos, histologiskt bekräftat
  • A15.3 Lungtuberkulos, bekräftat på ej uppgivet sätt
  • A15.4 Tuberkulos i intratorakala lymfkörtlar, bakteriologiskt och histologiskt bekräftat
  • A15.5 Tuberkulos i struphuvud, glottis, luftrör och bronkier, bakteriologiskt och histologiskt bekräftat
  • A15.6 Tuberkulös pleurit, bakteriologiskt och histologiskt bekräftat
  • A15.7 Primär tuberkulos i andningsorgan, bakteriologiskt och histologiskt bekräftat
  • A15.8 Annan specificerad tuberkulos i andningsorgan, bakteriologiskt och histologiskt bekräftat
  • A15.9 Ospecificerad tuberkulos i andningsorgan, bakteriologiskt och histologiskt bekräftat
• A16 Tuberkulos i andningsorgan, inte bekräftat bakteriologiskt eller histologiskt
  • A16.0 Lungtuberkulos, bakteriologiskt och histologiskt negativt
  • A16.1 Lungtuberkulos, bakteriologisk och histologisk undersökning ej utförd
  • A16.2 Lungtuberkulos, bakteriologisk eller histologisk bekräftelse inte nämnd
  • A16.3 Tuberkulos i intratorakala lymfkörtlar, bakteriologisk eller histologisk bekräftelse inte nämnd
  • A16.4 Tuberkulos i struphuvud, luftrör och bronker, bakteriologisk eller histologisk bekräftelse inte nämnd
  • A16.5 Tuberkulös pleurit, bakteriologisk eller histologisk bekräftelse inte nämnd
  • A16.7 Primär tuberkulos i andningsorgan, bakteriologisk eller histologisk bekräftelse inte nämnd
  • A16.8 Annan specificerad tuberkulos i andningsorgan, bakteriologisk eller histologisk bekräftelse inte nämnd
  • A16.9 Ospecificerad tuberkulos i andedräktsorgan, bakteriologisk eller histologisk bekräftelse inte nämnd

ICD-10 Primärvård

• A16-P Tuberkulos

Diagnos

Diagnoskriterier

• Karaktäristiska fynd på lungröntgen vid lungtuberkulos (OBS - atypisk lungröntgenbild vanligt, särskilt hos immunsupprimerade).
• Definitiv diagnos vid mikrobiologisk påvisning av tuberkelbacill:⁹
  • Vid direkt mikroskopi av sputum, ventrikelsköljvätska eller bronkialsköljvätska, eller
  • Odling av sputum, ventrikelsköljvätska, bronkialsköljvätska, urin, feces, var eller vävnadsbiopsier. PCR-metoder används också i rutinbruk för snabbare diagnostik med högre känslighet än direktmikroskopi
• Tuberkulintest för att påvisa smitta (latent tuberkulos):
  • PPD (purified protein derivative) injiceras intrakutant och efter tre dygn avläses PPD-reaktionen
  • Induration på minst 10 mm definieras som positiv reaktion
  • Induration på ≥ 15 mm definieras som starkt positiv reaktion
• IGRA (Interferon-gamma Release Assay) – blodtest för påvisning av immunologisk reaktivitet mot tuberkulosspecifikt antigen:
  • Kan inte särskilja mellan latent infektion eller aktiv tuberkulos
  • Används mest som verifiering av positivt tuberkulintest, men kan i många fall ersätta tuberkulintest
  • IGRA rekommenderas hos alla med tuberkulintest lika med eller mer än 10 mm:
    • Eventuellt lika med eller större än 10 mm vid vaccinering efter första levnadsåret

Differentialdiagnoser till aktiv lungtuberkulos

Lungtuberkulos

• Bronkialcancer.
• Andra lunginfektioner.
• Flertal andra akuta och kroniska lungsjukdomar.

Tuberkulos i lymfkörtlar

• Lymfom.
• Sarkoidos.
• Benign lymfadenit.

Anamnes

• Känd eller trolig exposition för smitta (geografiskt ursprung, arbete, resor, kända fall i omgivningen)?
• Lungtuberkulos utgör cirka 65 % av organmanifestationer, och är i praktiken den enda smittsamma varianten.
• Tuberkulos i lymfkörtlar utgör cirka 20 %.

Lungtuberkulos

• Ofta inga specifika symtom och få symtom i tidig fas.
• Klassiska symtom på lungtuberkulos:
  • Långvarig hosta, i över tre veckor, ofta produktiv (ibland med blodtillblandning)
  • Viktminskning och nedsatt allmäntillstånd
  • Feber och nattsvettningar
• Mer sällsynta symtom:
  • Bröstsmärtor
  • Andfåddhet
  • Blodtillblandad upphostning

Tuberkulos i lymfkörtlar

• Tuberkulös lymfadenit:
  • Tuberkulos i huvud och hals är sällsynt i vår del av världen och fynden är därför lätta att misstolka:
    • Tillståndet misstolkas ofta som en neoplasm, något som försenar behandlingen
    • Den vanligaste presentationen av tillståndet är en ung vuxen med en enskild smärtfri förstorad lymfkörtel, utan systemiska symtom.
    • Den förstorade lymfkörteln kan ha funnits där i upp till ett år innan diagnosen ställs¹⁰
    • Feber, frossa, svettningar och viktnedgång förekommer hos cirka 20 %. Detta är allmänsymtom som förekommer i ett sent skede och är ett tecken på långt framskriden sjukdom.

Tuberkulos i andra organ

• Övriga organ som kan vara infekterade är till exempel pleura, ryggrad eller andra ben och leder, peritoneum, hjärnhinnor och CNS , urogenitala organ.
• I sällsynta fall kan sjukdomen också vara disseminerad.

Kliniska fynd

Primärinfektion

• Vanligtvis finns inga kliniska fynd.
• Det kan utvecklas en mindre pleurautgjutning.
• Kompression från förstorade hiluskörtlar av en större bronkialgren kan ge lokaliserade ronki och eventuellt atelektas på grund av kollaps av den distala lungloben (hos barn).

Lungtuberkulos

• Patienten ofta sjukdomspåverkad, men kan också ha till synes bra allmäntillstånd.
• Auskultation kan avslöja biljud på grund av pneumoni och pleurautgjutning, men auskultationen kan också vara helt normal även vid utbredda röntgenfynd.
• Vissa kan ha förstorade lymfkörtlar på halsen.
• Eventuellt lokaliserade fynd vid symtom från andra organ: lymfkörtlar, urinvägar, tarm, led.

Tuberkulos i lymfkörtlar

• Tuberkulös lymfadenit medför utveckling av en gummiaktig, smärtfri förstoring av lymfkörtlar:
  • Lymfkörteln är inte rörlig i förhållande till omkringliggande strukturer, överliggande hud kan vara indurerad¹¹
  • Cervikal lymfadenopati var den vanligaste lokalisationen av tuberkulös lymfadenit (63 % i en tysk undersökning)¹²

Barn^9,13-14

• Diagnosen ställs ofta på grund av epidemiologiska förhållanden.
• Symtom hos barn är ofta mindre specifika än hos vuxna:
  • Hos små barn ofta feber, hosta och andfåddhet, failure to thrive
  • Större barn oftare långvarig, produktiv hosta
• Allvarlig systemsjukdom är vanligast hos de minsta barnen.
• Tuberkulintest, eventuellt kompletterat med IGRA kan användas i diagnostiskt sammanhang. För övrigt rekommenderas liknande provtagning som för vuxna.
• Alla barn <6 år som är exponerade för sputumpositiv närkontakt bör hänvisas till specialist oberoende av symtom eller PPD-resultat.

Tuberkulos vid hiv-smitta

• Hiv-smitta leder till försvagad cellulär immunitet med ökad risk för aktivering av tidigare infektion, och ökad risk för sjukdom vid ny smitta.
• Hiv-patienter med mindre uttalad immunosuppression får liknande symtom som hiv-negativa.
• Vid utvecklad immunsvikt ger tuberkulos färre organspecifika symtom, med dominans av allmänna symtom: feber, trötthet, nedsatt allmäntillstånd och viktminskning:
  • Atypiska röntgenologiska fynd, och det utvecklas sällan kaverner (lungröntgen kan vara helt normal)

Kompletterande undersökningar

Tuberkulinprov / PPD

• Testen används för att:
  • (1) kartlägga smitta runt en patient med lungtuberkulos
  • (2) vid sjukdomsutredning och
  • (3) innan BCG-vaccinering
• Oftast starkt positiv vid aktiv sjukdom.
• Kan vara falskt negativ hos HIV-patienter på grund av reducerad cellulär immunitet.
• Kan ge både falskt positiva och falskt negativa resultat.
• Kan vara falskt negativt hos äldre > 60 år och hos patienter med allvarlig livshotande tuberkulos (barn, äldre).
• Ny smitta hos barn:
  • Personer med tuberkulinomslag, det vill säga ej vaccinerade där tuberkulintest slår om från negativt till positivt:
    • Positiv reaktion definierat som induration (svullnad) på 10 mm eller mer
  • Ökning av PPD-reaktion på minst 6 mm (hos personer med tidigare PPD >6 mm)
• Misstanke om reell tuberkulossmitta:
  • Induration på minst 10 mm räknas som positiv reaktion:
    • Remitteras om patienten har känd exponering
  • Induration på ≥ 15 mm räknas som starkt positiv reaktion:
    • Remitteras oberoende av känd exponering eller känd riskgrupp

IGRA (Interferon-gamma Release Assays)

• Immunologiska tester för påvisning av infektion i blodprov.
• IGRA-testen påvisar infektion med Mycobacterium tuberculosis både vid latent tuberkulos och vid misstanke om aktiv tuberkulös sjukdom.
• Indicerat som komplement till tuberkulintest i riskgrupper:
  • Vid positivt tuberkulintest för att utesluta falskt positivt test
  • Vid negativt tuberkulintest där det finns misstanke om falskt negativt test på grund av anergi (till exempel försvagad immunitet)
• Testen kräver bara ett besök, ger ett ja/nej-svar, har hög specificitet (klart högre än tuberkulintestet).
• Det finns blodtester på apotek som mäter, med helt olika metoder, om testpersonens T-lymfocyter producerar interferon-gamma vid exponering för ESAT-6- och/eller CFP-10-antigenerna. De kallas RD1-interferon-gamma-baserade tester.
• Klinisk epidemiologi:
  • Specificitet är mycket högre (98–99 %) än tuberkulintest genom att de skiljer mellan smitta orsakat av M. tuberculosis-komplexet och smitta med NTM eller antigener från BCG-vaccination
  • Sensitiviteten för IGRA-testen är i studier rapporterade till 70–97 %, men varierar enligt vilken test som används och vilken population som testas¹⁵

Blodprover

• Hb, SR, LPK, CRP är ofta normala, men av och till föreligger anemi och förhöjt SR.
• S-natrium och s-kalcium kan vara reducerat.
• IGRA vid tuberkulintest ≥6 mm:
  • IGRA-test är primärtest
  • T-SPOT TB vid osäkert resultat av IGRA:
    • Resurskrävande prov där analys är centraliserat till Universitetssjukhus

Andra undersökningar på sjukhus

Mikrobiologi

• Direkt mikroskopi och odling av sputum/bronkialsköljvätska:
  • Utstryk är positivt hos 50–80 % med odlingsbekräftad tuberkulos
  • Patienter med positiv mikroskopi är mer smittsamma än de med negativ mikroskopi. Resultat av direkt mikroskopi av expektorat och inducerat sputum är avgörande för att kunna utvärdera smittsamhet
• Expektorat x 3 till odling av mykobakterier:
  • Det tar fyra till sex veckor för tillväxt vid odling
  • I flytande kulturmedia kan tillväxt påvisas efter 7–21 dagar¹⁶
  • 15–20 % har negativa odlingar,¹⁷ hos barn ofta mycket högre andel falskt negativa
  • Resistensbestämning är av stor vikt
• Eventuellt mikroskopi eller odling från biopsi av förstorade lymfkörtlar, eller från andra organsystem: urinvägar, tarmar, leder.
• PCR-diagnostik (Xpert MTB/RIF):
  • Testen visar mycket god sensitivitet utfört direkt på sputum
  • Metoden ger svar inom en timme, och kan också påvisa rifampicinresistens. Detta ger möjlighet för både tidigare och mer korrekt behandling
  • WHO har givit ekonomiskt stöd till denna diagnosapparat, så att fattiga länder också kan använda denna analysmetod (och många har nyligen gjort det)¹⁸

Bilddiagnostik

• Röntgen av thorax kan visa typiska fynd.
• Ovanlobsinfiltrat, kaviteter och hilär samt paratrakeal lymfadenopati.
• Förändringarna kan också vara mindre framträdande.

Bronkoskopi

• Kan vara aktuellt.
• Upphämtning av bronkoalveolär sköljvätska och biopsitagning.

Histopatologi

• Från pleuraaspiration eller biopsi.

När remittera?

• Ovaccinerade barn <2 år som är exponerade för sputumpositiv närkontakt bör hänvisas till specialist oberoende av symtom eller PPD-reaktion.
• Alla kategorier remitteras vid symtom på tuberkulös sjukdom.
• Efter screening i grupper med ökad risk:
• Barn under två år:
  • Vid PPD-reaktion 6–14 mm
  • Vid PPD-reaktion ≥15 mm
  • Vid PPD-reaktion <6 mm – remittera vid särskilda indikationer eller misstanke om falskt negativt test
  • IGRA-test och vidare utredning i specialisthälsovården
• Barn 2–15 år:
  • Vid PPD-reaktion 6–14 mm och positiv eller icke-konklusivt IGRA
  • Vid PPD-reaktion ≥15 mm
• Personer från länder med hög förekomst av tuberkulos:
  • Tidigare genomgången tuberkulös sjukdom
  • Fynd vid lungröntgen
  • PPD-reaktion <6 mm, men stark misstanke om anergi: hiv eller annan immunbrist
  • PPD-reaktion 6–14 mm och positivt IGRA-test
  • PPD-reaktion ≥15 mm (oberoende av IGRA-resultat)
• Anställda inom vårdsektorn:
  • Fynd vid lungröntgen
  • PPD-reaktion 6–14 mm och positivt IGRA-test
  • PPD-reaktion ≥15 mm (oberoende av IGRA-resultat)
• Vuxna som är inkluderade i smittspårning:
  • Tidigare genomgången tuberkulös sjukdom
  • Fynd vid lungröntgen
  • PPD-reaktion 6–14 mm och positivt IGRA
  • PPD-reaktion ≥15 mm (oberoende av IGRA-resultat)
• Inläggning av starkt smittsamma medtagna patienter och vid dålig compliance

Checklista vid remittering

Behandling

Behandlingsmål

• Tillfriskning, eliminering av tuberkelbacillen.
• Smittoförebyggning.
• Hindra utveckling av resistenta bakterier.

Behandlingen i korthet

• Specialistläkaruppgift.
• All diagnostik bör vara avslutad innan man startar behandling.
• Kombinationsbehandling är nödvändigt för att undvika resistensutveckling.¹⁹
• Bra efterlevnad av behandlingsinstruktionerna är en utmaning.⁹
• Okomplicerad lungtuberkulos behandlas i sex månader:
  • Det har inte visat sig några skillnader i tillfriskning eller recidiv mellan WHO:s sexmånaderskur jämfört med niomånadersbehandling
  • Reducerad behandlingstid till fyra månader leder till ökad återfallsfrekvens²⁰
• Under perioden 2000–2010 betraktades 90 % av tuberkulosbehandlingen i Sverige som lyckad:
  • WHO:s uppger att ett tuberkuloskontrollprogram är väl fungerande om denna andel ligger över 85 %

Behandling och uppföljning av latent tuberkulos

• För behandling och uppföljning av latent tuberkulos hänvisas till Folkhälsomyndighetens dokument Rekommendationer för
  preventiva insatser mot tuberkulos (s.19), 2017.

Resistens

• Terapiresistens har fram till nu varit ett litet problem hos unga eller gamla svenskar med TBC. Tuberkulos med påvisad resistens behandlas på specialavdelningar.
• Resistens och multiresistens är ett ökande problem bland utlandsfödda:²¹
  • Multiresistent tuberkulos (MDR TB) (Multidrug-resistant-tuberculosis):
    • Definierat som ett tillstånd där M. tuberculosis är resistent mot både isoniazid och rifampicin, de två huvudläkemedlen, plus eventuella andra antituberkulösa läkemedel
  • XDR TB (Extensively drug-resistant tuberculosis):
    • Definierat som tuberkulos med bakterier som är resistenta mot rifampicin, isoniazid, minst ett fluorokinolon och minst ett av läkemedlen kapreomycin, kanamycin och amikacin ( WHO-rapport, Geneve 2006)
• Resistens påvisas oftast hos personer som smittats i Afrika, Latinamerika, Asien, Östeuropa.
• Kan också finnas hos patienter med recidiv av sjukdomen eller dem som är smittade av person med resistent tuberkulos.
• Under 2010 blev resistens mot isoniazid påvisat i 21 isolater, varav nio endast var resistenta mot isoniazid.
• Under 2011 anmäldes 17 patienter med multiresistent tuberkulos – 16 utlandsfödda och med tuberkulos för första gången.
• Resistens: under 2011 registrerades 17 fall av MDR-TB i Sverige.

Läkemedelsbehandling

Behandlingsprinciper

• Korrekt kombination av läkemedel utifrån slutlig resistensbestämning.
• Nästan alla behandlingsregimer baseras på en behandling med två huvudfaser:
  • En initial intensiv fas:
    • Har som mål att döda aktiva växande och semidormanta bakterier
    • Alla bör starta behandling med en kombination av fyra läkemedel för att förebygga utveckling av resistenta stammar
    • Ger snabbt konvertering till negativa tester efter två till tre månaders behandling hos 80–90 %
  • Fortsättningsfasen:
    • Har som mål att eliminera de kvarvarande mikroberna och begränsa möjligheten för återfall
    • Färre läkemedel behövs
• DOT – direkt observerad terapi:
  • Man kontrollerar att patienten faktiskt tar medicinen
  • Rekommenderas för att säkerställa korrekt läkemedelsanvändning bland patienter med misstänkt dålig följsamhet, såsom till exempel missbrukare.

Läkemedel

• Primära antituberkulösa medel:
  • Isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, etambutol
• Sekundära antituberkulösa medel:
  • Streptomycin, aminosalyl (PAS), protionamid, etionamid, amikacin, cykloserin, kapreomycin, rifamycinderivater och fluorokinoloner bara vid multiresistens
• Standardläkemedelsbehandling vid tuberkulos:^22-23
  • Intensivfas, två månader: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, etambutol
  • Fortsättningsfas, fyra månader: isoniazid, rifampicin
• Kombinationsläkemedel används bara hos barn och vuxna för att förbättra följsamheten till behandling.

Rekommenderad dosering av antituberkulösa läkemedel
Läkemedel (förkortning)	Dosering Daglig behandling	Dosering Behandling 3 x / vecka
Isoniazid (H)	5 mg/kg (maximalt 300 mg )	10–15 mg/kg (maximalt 900 mg)
Rifampicin (R)	10 mg/kg (maximalt 600 mg )	10 mg/kg (maximalt 600 mg )
Pyrazinamid (Z)	25 mg/kg (maximalt 2 g )	35 mg/kg (maximalt 3 g )
Etambutol (E)	15 mg/kg* (maximalt 1,6 g)	30 mg/kg (maximalt 2,4 g )
Streptomycin (S)	15 mg/kg (maximalt 1,0 g )	15 mg/kg (maximalt 1,5 g )

*Dosen måste beräknas så noga som möjligt

• Vid lungtuberkulos krävs två påföljande negativa odlingsprov från luftvägar innan behandlingen avslutas (det sista tas efter fyra månader så att odlingssvar föreligger vid kontroll efter sex månader).

Extrapulmonell tuberkulos

• Samma behandlingsprinciper används som vid lungtuberkulos, och behandlingstiden är sex månader.
• Undantag är tuberkulös meningit där det ofta ges behandling under tolv månader.²⁴

Behandling av gravida och ammande kvinnor

• Graviditet är i sig själv ingen stark riskfaktor för att aktivera latent tuberkulos.
• Standardbehandlingen: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid och etambutol är inte teratogena²⁵ och rekommenderas av WHO.²⁶
• Aktiv tuberkulos hos gravida måste behandlas eftersom obehandlad sjukdom skadar modern och det ofödda barnet, och behandlingen tolereras bra.
• Amning kan genomföras vid standardtuberkulosbehandling.²⁷
• Kvinnor med hög risk för progression av latent tuberkulos bör behandlas under graviditeten.²⁸

Komorbiditet

• Samtidig leversjukdom:
  • Flera av standardläkemedlen är potentiellt levertoxistiska, och patienter med leversjukdom kräver därför speciell uppföljning
  • Pyrazinamid bör undvikas vid kronisk leversvikt
• Samtidig njursvikt:
  • Normala doser med isoniazid, rifampicin och pyrazinamid kan ges
  • Etambutol bör inte ges
• Patienter med läkemedelsassisterad rehabilitering (LAR):
  • Rifampicin kan reducera koncentrationen av metadon med 30–70 %, och koncentrationen av buprenorfin kan också reduceras något:
    • Serummätningar och dosjusteringar av opiatsubstitution är aktuellt
• Samtidig hiv:
  • Rekommenderade behandlingsregimer är desamma för hiv-positiva som hiv-negativa tuberkulospatienter²⁹
  • Rifampicin bör ingå i regimen

Annan behandling

• Kirurgi ytterst sällan aktuellt, men kan vara aktuellt vid exempelvis strukturer vid urogenital tuberkulos.
• Kirurgi kan även vara aktuellt vid multiresistent tuberkulos.

Förebyggande åtgärder

BCG-vaccin

• Vaccination med BCG (bacille Calmette-Guérin) stimulerar cellulär immunitet.
• BCG-vaccinet reducerar sannolikt risken för att få meningit eller miliär tuberkulos med 80 % hos barn:³⁰
  • Motsvarande har inte påvisats på ungdomar eller vuxna
• Det är osäkert om BCG-vaccinet förebygger lungtuberkulos. ^30-31
• BCG-vaccinets skyddande effekt på hälsoarbetare är inte dokumenterat. ³²
• Varaktigheten av BCG-vaccinets eventuella skyddande effekt är inte klarlagt.
• Saknas dokumentation på mer än tio års verkan:³³
  • I Sverige, Danmark och Norge vaccineras nu bara vissa riskgrupper, på Island har det aldrig vaccinerats

Svenska riktlinjer

• Från skolåret 1975 är BCG-vaccinets inte längre en del av barnvaccinationsprogrammet, men är ersatt med målinriktat vaccin till riskgrupper.
• Indikationer – hos tuberkulinnegativa utan vaccinationsärr eller kontraindikationer:
  • (1) Programvaccin för barn med ökad risk för tuberkulossmitta. Det vill säga barn och unga som kommer från, eller som har en eller två föräldrar från land med hög förekomst av tuberkulos
  • (2) Rekommenderas till yngre personer med särskilt hög risk för smitta av tuberkulos:
    • Personer som ska uppehålla sig i länder med speciellt hög förekomst av tuberkulos under mer än tre månader, och ha tät kontakt med lokalbefolkningen
    • Vårdpersonal och medicinstudenter som ska ha direkt patientkontakt eller arbeta i laboratorier som utför tuberkulosdiagnostik
    • Andra arbetstagare med särskild risk för tuberkulossmitta (biståndsarbetare, hemvård, fängelsevård och dylikt i länder med hög förekomst av tuberkulos)
• Vaccinering:
  • Alla nyfödda, friska barn från föräldrar som kommer från länder med mycket tuberkulos rekommenderas vaccinering:
    • Vaccinet sätts på BB eller på BVC.
    • Sätts på vänster överarm. Efter 10–14 dagar kommer en hudreaktion som efter hand utvecklas till ett sår som vätskar lite. Därefter bildas en skorpa och såret torkar in under fyra till åtta veckor
    • Det blir sedan ett ärr som skrumpnar och bleknar efter hand
• Förskola/dagmamma:
  • Vid påvisad tuberkulos hos ett förskolebarn måste en individuell utvärdering utföras om när barnet kan gå tillbaka till förskolan
  • Barnläkare, infektionsläkare eller Smittskyddet kan ge råd i en sådan situation. Barn med tuberkulös sjukdom är sällan smittförande

Profylaktisk läkemedelbehandling

• Av "friska" nysmittade:
  • Särskilt aktuellt hos barn, ungdomar och unga vuxna
• Observera försiktighet hos patienter som kan vara smittade med resistenta baciller.
• Observera fara för utveckling av nya resistenta stammar.

När det gäller tuberkulösa utan giltigt uppehållstillstånd i Sverige

• Undantag är situationer där behandlingen kan säkras på det stället som personen sänds till.
• Personer som genomgår tuberkulosbehandling bör därför normalt inte skickas ur landet mot sin vilja innan behandlingen är avslutad.
• Det är dessutom olämpligt att skicka med patienterna läkemedel för att fullfölja behandlingen utan att riktig och kontrollerad användning kan garanteras.
• Det finns alltid risk att personer utan tät uppföljning inte fullföljer sin behandling, att läkemedlen används av andra och att resistenta stammar utvecklas.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Från infektion och till ett primärkomplex är bildat, tar det tre till åtta veckor. Under samma tid utvecklas en positiv hudreaktion på tuberkelprotein, ett positivt tuberkulinprov.
• Smittrisk elimineras efter kort tids behandling.
• Risken för recidiv efter rätt genomförd behandling är liten:
  • Men kurer av kortare varaktighet än sex månader ökar risken för återfall ³⁴

Komplikationer

• Tuberkulös pneumoni.
• Miliär tuberkulos.
• Andra organ kan också drabbas av tuberkulos.

Prognos

• Är god om behandlingen genomförs korrekt.

Uppföljning

• Patienterna följs regelbundet upp av lungläkare eller infektionsläkare.
• Lungläkare och smittskyddsläkare bör samarbeta om uppföljningen.

Anmälningsplikt

• Tuberkulos klassas som en allmänfarlig sjukdom och den är smittspårningspliktig.
• Nya fall anmäls till ansvarig smittskyddsläkare i regionen och Folkhälsomyndigheten samma dag, det vill säga vid:
  • Misstänkt eller påvisad tuberkulos
  • Ny smitta, det vill säga konverterare och superinfekterade som sätts under behandling
  • Infektion eller sjukdom på grund av atypiska mykobakterier
• Formulär till Folkhälsomyndigheten:
  • Bör fyllas i av kliniker och skickas till med kopia till kommunöverläkare, tuberkuloskoordinator och patientjournal när diagnosen tuberkulös sjukdom ställs och behandling startas
  • Bör fyllas i vid (eventuellt avslutande) kontroll efter sex till nio månader
  • I detta formulär bör behandlingsresultat registreras
  • Om behandlingen av olika grunder inte avslutas inom denna tidsram ska formuläret skickas in med uppgiven orsak till ej fullförd behandling. Nytt formulär skickas när behandlingen avslutas. För multiresistent tuberkulos kan detta röra sig om två år eller mer
  • Start av förebyggande behandling för latent tuberkulös infektion (LTBI) bör anmälas på samma formulär

Vad bör kontrolleras?

• Symtom och SR.
• Röntgenfynd – tillbakagång av de tuberkulösa förändringarna.
• Bakteriefynd.
• Under startfasen bör leverfunktionen kontrolleras varje vecka, ASAT och ALAT.

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Betydelsen av korrekt genomförd behandling:
  • Nödvändigt för att uppnå tillfriskning
  • Viktigt för att undvika resistensutveckling
• Biverkningar av läkemedlen.

Skriftlig patientinformation

• Tuberkulos, en översikt
• Tuberkulos, bakgrund
• Tuberkulos, orsaken
• Tuberkulos, riskfaktorer
• Tuberkulos, symtom och tecken
• Tuberkulos, undersökningar och diagnostik
• Tuberkulos, behandling
• Tuberkulos, förebyggning
• Tuberkulos, vaccination
• Smittskydds­läkarföreningens smittskyddsblad

Patientföreningar

• Hjärt- och lungsjukas riksförbund www.hjart-lung.se