Diabetesneuropati

Basfakta

Definition

• Diabetesneuropati är nervskador som senkomplikation till diabetes:^1-2
  • Polyneuropati, mononeuropati och autonoma neuropatier är vanliga former
  • Diabetes är den vanligaste orsaken till neuropati^2-3
• Neuropati är den viktigaste riskfaktorn för fotsår och amputationer hos patienter med diabetes mellitus. 
• Tillståndet kan misstänkas hos alla med diabetes typ 2 och hos patienter som har haft diabetes typ 1 i >5 år.

Indelning⁴

• Det finns ett antal klassifikationssystem. Den från den amerikanska diabetesföreningen används ofta – se nedan.

Förekomst

• Diabetisk neuropati är den vanligaste komplikationen till diabetes och förekommer i upp till hälften av alla diabetespatienter.²
• Typ 1-diabetes:
  • Tidigare studier har visat en ökande prevalens med åldern, från 5 % i åldersgruppen 20–29 år till 44 % i åldern 70–79 år
• Typ 2-diabetes:
  • Incidensen är högre vid typ 2-diabetes än vid typ 1-diabetes⁵
  • Vid typ 2-diabetes ses inte sällan polyneuropati vid diagnostillfället
  • Förekomsten korrelerar med nivåer av HbA1c

Etiologi och patogenes

• Hyperglykemi anses vara en viktig etiologisk faktor vid diabetesneuropati. 
• Sjukdomen beror på en kombination av olika metaboliska och mikrovaskulära mekanismer.
• Ökad ombildning av glukos till polyoler, ökad oxidativ stress och ökad icke-enzymatisk glykering är troligen viktiga metaboliska förändringar som alla leder till hypoxisk nervskada:
  • Studier har visat både axonförlust och fokal demyelinisering samt ibland tecken på regenerering och remyelinisering
  • På grund av vaskulära förändringar förekommer basalmembranförtjockning, endoneural hypoxi och nedsatt blodflöde
• Inga strukturella skillnader mellan smärtsam och icke-smärtsam neuropati har hittats.

Predisponerande faktorer

• Sjukdomens varaktighet.
• Dålig metabol kontroll.
• Typ 2-diabetes.
• Förhöjt midjemått, hypertriglyceridemi, hypertoni, lågt HDL-kolesterol, rökning, alkoholöverkonsumtion, högre ålder och mikroalbuminuri har kopplats till ökad förekomst.^2,6

ICD-10

• E10 Diabetes mellitus typ 1
  • E10.4 Med neurologisk komplikation
• E11 Diabetes mellitus typ 2
  • E11.4 Med neurologiska komplikationer

ICD-10 Primärvård

• G63.2 Diabetisk polyneuropati
• E108P Diabetes mellitus typ 1, med komplikationer
• E118P Diabetes mellitus typ 2, med komplikationer

Olika typer av diabetesneuropati

Distal symmetrisk polyneuropati

Patologi

• Distal symmetrisk polyneuropati är den klart vanligaste formen av diabetisk neuropati – cirka 40 % vid diabetes som varat längre än 25 år – och drabbar vanligtvis de nerver som har längst axoner först.⁷
• Det är en klassisk senkomplikation av diabetes, som progredierar sakta och inte går tillbaka.
• Den här neuropatin är främst sensorisk och drabbar i första omgången tårna, med fortsatt progrediering upp mot foten och benet.
• Vanligen drabbas tunna nervfibrer först, C-fibrer och A-delta-fibrer (temperatur- och smärtkänsel). Större fibrer som överför vibrationskänsel, lägeskänsel, muskelstyrka drabbas i regel senare (eller inte alls).

Klinik

• Utbreder sig symmetriskt, som strumpor–handskar. 
• Det finns två huvudtyper av manifestationer, känselbortfall och smärtor.
• Känselbortfall:
  • Är vanligast, med domningar och/eller parestesier och ibland köldkänsla
  • De flesta med känselbortfall har inga smärtor och många med kroniska smärtor har inget känselbortfall
  • Blandtillstånd är dock vanligt
• Smärtor:
  • Vanliga kännetecken för smärtan är att den känns brännande, värkande, stickande eller som en elektrisk stöt
  • Smärtor som utlöses genom normalt smärtlösa stimuli (allodyni) är vanligt, liksom kramper i fötterna
• Muskelatrofi och muskelsvaghet:
  • Händerna drabbas i regel bara vid allvarlig och långt framskriden sjukdom
  • Ett akut tillstånd med kombinerad neuropati och smärtor samt muskelförsvagning (motorisk neuropati) förekommer, men är relativt ovanligt:
    • Det här tillståndet har ofta en akut debut med asymmetriska symtom och är inte förknippat med hur länge patienten haft diabetes
    • Kan också förekomma i en smärtfri variant, det vill säga ren motorisk neuropati⁸
    • Normalt övergående tillstånd

Autonom neuropati

• Subklinisk autonom påverkan är vanligt hos diabetespatienter med polyneuropati.
• Förekomst:
  • Tillståndet kan förekomma i alla stadier av diabetes, men uppstår normalt hos patienter som har haft diabetes i mer än 20 år eller med dålig glykemisk kontroll
  • Svettningsrubbningar, ortostatisk hypotoni och diarré observeras oftast
  • Gastropares (patologiskt fördröjd ventrikeltömning), hypoton blåsa och Charcot-artropati är ovanligare
• Hjärta:
  • Beror på skada på vagala och sympatiska nerver
  • Diabetespatienter med denervering av hjärtat har minst 2–5 gånger högre femårsmortalitet än patienter med diabetes utan denervering och har också högre prevalens av stum ischemi
  • Den relativ risken för asymtomatisk ischemisk hjärtsjukdom är fördubblad hos diabetespatienter med kardiell autonom neuropati jämfört med dem utan sådan neuropati⁹
  • Tillståndet har visat sig kunna förbättras med tät glykemisk kontroll
  • Kliniska tecken kan vara nedsatt arbetskapacitet, bestående sinustakykardi, ingen variation i hjärtfrekvens under aktivitet och bradykardi
• Blodkärl:
  • Om blodkärlen förlorar den sympatiska innervationen kan ortostatisk hypotoni uppstå
  • Symtom som synkope och yrsel kan variera från dag till dag och kan förvärras av insulinbehandling eller postprandiellt – där det finns visceral shunting av blod
  • Läkemedel, vanligast antihypertensiva medel, kan förvärra tillståndet
• Mag-tarmkanalen:
  • Patienter med diabetes har oftare och fler gastrointestinala besvär än patienter utan diabetes
  • Hyperglykemi och variationer i blodsockernivån bidrar troligen mer till detta än autonom neuropati
  • Autonom gastropares kan ge återkommande hypoglykemiska episoder
  • Försenad ventrikeltömning kan man också ge tidig mättnad, illamående och kräkningar
  • Diabetisk diarré är kronisk, ofta intermittent, och växlar med obstipation. Beror på ökad eller okoordinerad transittid i tunntarmen, bakteriell överväxt eller ökad intestinal sekretion
• Erektil dysfunktion:
  • Förekommer ofta hos män med diabetesneuropati¹⁰
  • Föreligger hos 35 % av alla män med diabetes mellan 20–59 år och bland 65 % av alla män >60 år
• Kvinnlig sexuell dysfunktion:
  • Diabetesneuropati kan förorsaka vaginal torrhet, nedsatt perineal känsel, dyspareuni, nedsatt libido eller anorgasmi⁹
• Urinvägar:
  • Skada på de afferenta fibrerna från urinblåsan kan leda till mindre frekvent blåstömning eller residualurin, vilket i sin tur kan förorsaka urinvägsinfektioner och bristande urinblåsekontroll
  • Observera att läkemedel som kalciumblockerare, antikolinergika, alfa- och beta-adrenerga agonister, narkotika, antidepressiva och neuroleptika kan bidra till urinvägsproblemen
• Hud:
  • På fötterna kan nedsatt svettning leda till torr, spröd hud som lätt spricker och predisponerar för sår

Den neuropatiska foten

• En neuropatisk fot är typiskt varm, torr, domnad, utan känsel och/eller smärtsam och har kallus.
• Motorisk denervering kan ge ändrad tryckfördelning i foten, med nedpressat fotvalv och trycksår.
• Påverkan på sensoriska nerverna ökar risken för sår på grund av nedsatt smärt- och temperaturkänsel.
• Skada på autonoma fibrer kan ge vävnadshypoxi och ödem orsakat av arteriovenös shuntning.
• Charcot-artropati med patologiska frakturer i mellanfotsben och metatarsaler kan bero på ökat blodflöde i bensubstansen.
• Sympatikusdenervering försvaga perspirationen, vilket ger torr hud med sprickbildning.

Reversibla neuropatier

• Gemensamt för de reversibla formerna av diabetisk neuropati är att de inte har något samband med sjukdomens varaktighet eller med andra senkomplikationer.
• De flesta har gått tillbaka efter ett år, men de kan vara längre.
• De diabetiska mononeuropatierna är ovanliga och reversibla:
  • Kranialnerverna 3, 4 och 6 drabbas oftast, med ptos och dubbelsyn som symtom⁷
• En smärtsam, akut neuropati kan antingen uppstå utan tidigare besvär eller uppstå mot efter en progredierande känselbortfall.
• Smärtan kan vara kraftig och har som regel strumpformad utbredning.
• Allodyni är också här karakteristisk.
• Denna akuta neuropati har ofta samband med viktnedgång eller start av insulinbehandling och kan också leda till muskelförsvagning i nedre extremiteterna (motorisk neuropati):⁸
  • "Diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy (DLRPN)"

Diagnos

Diagnoskriterier

• Patologiska resultat av test som bedömer den perifera nervfunktionen:^11-12
  • Monofilament
  • Vibrationssinne
  • Vasst–trubbigt och varmt–kallt
  • Eventuellt motorisk neuropati (atrofi, nedsatt kraft, felställning)
• Tecken på autonom neuropati.
• Ingen annan diagnos förklarar tillståndet bättre. 

Differentialdiagnoser

Se också texten om Perifera neuropatier.

• Alkoholneuropati.
• Perifer arteriell sjukdom
• Ärftliga neuropatier.
• Amyloidos.
• Brist på vitamin B12.
• Malignitet.
• Ryggmärgssjukdom/skada.
• Vaskulit.
• Hiv-infektion.
• Läkemedelsutlöst neuropati (amiodaron, metronidazol, cytostatika).
• Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati:
  • Diabetes ger ökad risk för att utveckla detta tillstånd
  • Typiskt är att en symmetrisk motorisk och sensorisk neuropati, men många har fokala eller asymmetriska besvär¹³

Anamnes

Symtom

• Upp till 50 % av alla personer med diabetesneuropati kan vara asymtomatiska.¹⁴ 

Perifer neuropati

• Symtomen varierar från patient till patient. Vanligast är:
  • Smärta
  • Dysestestier – obehagliga sensationer såsom brännande eller stickande känsla
  • Minskad känsel
• Smärta:
  • Är oftast det främsta besväret
  • Intensiteten varierar från obehag till kraftiga smärtor
  • Smärtan är ofta värst på natten och kan störa sömnen
  • Smärtorna börjar längst ut i extremiteterna och breder sedan ut sig proximalt
• Nedsatt känsel:
  • Kan leda till sår, brännskador och andra skador till följd av att personen inte känner att huden skadas
• Nedsatt proprioception:
  • Kan leda till balanssvårigheter och känsla av yrsel
  • Förvärras i mörker eller utan hjälp av synen, gång som en berusad person, dålig känsla för underlaget

Autonom neuropati

• Symtom på autonom neuropati uppträder ofta senare i förloppet än symtom på perifer neuropati.
• Nedsatt arbetskapacitet på grund av kardiovaskulära förändringar.
• Ortostatisk hypotension:
  • Yrsel, svaghet, svimningstendens, synstörningar eller (pre-)synkope vid stående 
• Gastrointestinala symtom:
  • Illamående, kräkningar, uppblåsthet, aptitlöshet och tidig mättnad
• Svettstörning:
  • Torr hud 
  • Gustatorisk svettning (svettning i ansikte/bröst vid intag av stark mat)
• Erektil dysfunktion:
  
  • Erektil dysfunktion som uppstår långsamt, nedsatt libido, avsaknad av erektion på morgonen
  • Kan vara ett av de tidigaste tecknen på autonom dysfunktion
• Sexuell dysfunktion hos kvinnor:
  • Dyspareuni, vaginal torrhet, anorgasmi, nedsatt libido

Kliniska fynd

• Inspektion:
  • Mindre eller ingen hårväxt på tårna och fotryggen (autonom neuropati)
  • Torr hud
• Monofilament:
  • Toppen på stortån, stortåns grundled, lilltåns grundled (inte på områden som är täckta med förhårdnader)
  • Förlust av beröringskänsel vid en mätpunkt på någon av fötterna räknas som ett patologiskt resultat
• Vibrationssinne:
  • Använd en 128 Hz stämgaffel och fråga om patienten känner vibrationerna
  • Inre fotknölen, toppen av stortån, inre sidan av stortåns grundled
  • Känselbortfall på en mätpunkt på någon av fötterna räknas som ett patologiskt resultat

• Känsel:
  • Vass-trubbigt:
    • Testad med nål, också på stortån proximalt från nagelbädden
    • Fråga om det gör ont, inte om patienten känner det
    • Bedöm gränsen till normal känsel mer proximalt
  • Varm-kall:
    • Kan i regel testas genom att hålla något metalliskt mot huden (till exempel en kall stämgaffel)
• Reflexer:
  • Blir svaga i ett tidigt skede
  • Kan vara naturligt försvagade hos äldre
• Sår/felställningar:
  • Bedömning av neuropati ger en möjlighet att samtidigt undersöka patientens fötter för att leta efter sår, kallus och felställningar
  • Perifer arteriell insufficiens är vanligt:
    • Bedömning av ankel-armtrycksindex rekommenderas

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Provtagning för att bedöma om det föreligger andra orsaker till neuropatin:
  • Vid osäker genes
  • Vitamin B₁₂-brist kan ge liknande symtom och kan vara associerad med metforminintag
  • Se texten om Perifera neuropatier (Kompletterande undersökningar i primärvården)
• Autonom neuropati:
  • Kan bland annat mätas som variation i hjärtfrekvensen (RR-intervallvariation) vid djup, långsam andning
  • Testet mäter vagusreflexfunktion, som blir tidigt nedsatt vid autonom neuropati
  • Förlängt QT-intervall kan bero på autonom obalans och kan predisponera för livshotande arytmier och plötslig död¹⁴
• Ortostatisk hypotoni:
  • Påvisas enkelt som ett fall i systoliskt blodtryck på mer än 20 mmHg från liggande till stående ställning, mätt en eller två minuter efter att patienten rest sig

Andra undersökningar

• EMG och neurografi:
  • Vid klinisk polyneuropati med tveksamhet kring diagnosen.
  • Se texten om Perifera neuropatier (Andra undersökningar)
• Eventuellt urodynamiska undersökningar:
  • Kan vara förhöjt vid urinvägsproblem^7,14
• Nervbiopsi.
• MRT.

När remittera?

• Vid osäkerhet om diagnosen, exempelvis när sjukdomsbilden saknar samband med varaktighet och kontroll av sjukdomen, och vid de ovanligare kliniska formerna, som mononeuropatier.
• Vid misstanke om autonom neuropati:
  • Organspecifik utredning

Checklista vid remittering

Behandling

Nationella riktlinjer

Behandlingsmål

• Förebygga utveckling av neuropati.
• Stoppa progressionen och förhindra komplikationer.

Behandlingen i korthet

• Behandlingen består av:
  • God metabol kontroll
  • Förebyggande av fotsår
  • Adekvat smärtbehandling
  • Åtgärder mot andra riskfaktorer såsom rökning, alkoholmissbruk och hypertoni
• Andra behandlingsalternativ:
  • Behandling av psykologiska besvär, depression och sömnstörning

Intensiv glukoskontroll

• Man har inte kunnat påvisa att neuropatin kan reverseras genom glukossänkande behandling.
• Typ 1-diabetes:
  • Väl utförda studier visar att man kan förhindra eller stoppa progressionen av diabetesneuropati genom långsiktig god kontroll av typ 1-diabetes³
  • Resultat från Oslo-undersökningen med 18 års uppföljning:
    • Genomsnittlig HbA_1c-nivå på under 8,4 % (cirka 70 mmol/mol) under 18 år bevarar både den somatiska och den autonoma perifera nervfunktionen^15-16
• Typ 2-diabetes:
  • Fynden vid typ 2-diabetes är mer osäkra men pekar på en positiv effekt av mer intensiv glukoskontroll^3-4
• Iatrogren neuropati (TIND):¹⁷
  • Behandlingsorsakad diabetesneuropati kan uppstå vid snabb nedgång av HbA1c (mer än 30 mmol/mol på 3 månader)
  • Formen kan ge långvariga besvär

Egenvård

• Fysisk aktivitet (aerob och anaerob träning) kan sannolikt förbättra neuropatin. 
• Egen bedömning av känsel, egenvård av fötterna och bedömning om sår finns rekommenderas:
  • Patienter bör känna efter med händerna om det finns stenar eller andra vassa saker i skorna

Läkemedelsbehandling

Glukoskontroll

• Se texten om Typ 1-diabetes och Typ 2-diabetes.

Smärta, allmänt

• Se även texten om Långvarig smärta (Läkemedelsbehandling hos vuxna)
• De allra flesta med neuropatiska smärtor har nytta av läkemedelsbehandling, även om de normalt uppnår endast 30–50 % smärtlindring också vid maximal medicinering.^18-19
• Klinisk erfarenhet visar att förbättrad glukoskontroll också ger förbättring av smärtsymtom.
• Förhållandevis begränsade absoluta prisskillnader mellan amitriptylin, gabapentin, pregabalin och duloxetin vid lägsta pris ger utrymme för individuell anpassning av läkemedelsbehandling för bästa patientnytta, observera dock risk för missbruk av pregabalin och opioider:
  • En randomiserad studie fann samma effekt av amitriptylin (eventuellt kompletterat med pregabalin), pregabalin (eventuellt kompletterat med amitriptylin) och duloxetin (eventuellt kompletterat med pregabalin) vid diabetisk neuropati²⁰
  • Smärtlindringen av monoterapierna var likartade och effekt av kombinationerna var likartad. Bombinationsterapi var effektivare än monoterapi
  • Yrsel, illamående och dåsighet är vanliga biverkningar
• Hos äldre finns evidens att behandling med pregabalin, duloxetin och oxikodon har en mycket liten effekt på smärta.²¹ 

Förslag till behandling av smärtsam diabetesneuropati

• Tricykliska antidepressiva (TCA):
  • Amitriptylin:
    • 10 mg två timmar före sänggående. Ökas vid behov var tredje dag upp mot 100 mg
    • Biverkningar kan vara ett problem, upp till en tredjedel upplever antikolinergiska biverkningar
    • Hjärtsvikt, arytmi eller nyligen genomgången hjärtinfarkt är kontraindikationer²² – var särskilt uppmärksam hos patienter över 60 år 
• Selektiv noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI):
  • Duloxetin har i studier visat sig vara lika effektivt som amitriptylin och färre biverkningar rapporteras:²³
    • Duloxetin är effektivt mot smärtor vid diabetesneuropati i doseringen 60 mg och 120 mg per dag²⁴
• Antiepileptika:
  • Gabapentin (förstahandsval, efter TCA och SNRI):
    • Trappas upp till 300–1 200 mg x 3. Vid akut stark smärta kan det trappas upp snabbare
    • En metaanalys visar att cirka en tredjedel av patienterna får en 50 % smärtminskning²⁵
    • Antas ha samma effekt som pregabalin, men pregabalin föredras i vissa riktlinjer^26-27
  • Pregabalin (andrahandsval, efter TCA och SNRI):
    • Har högre missbrukspotential än gabapentin (vanliga biverkningar består av eufori, hallucination, ökad libido, med mera)
    • Startdos är 150 mg per dag
    • Baserat på patientens individuella respons och tolerabilitet kan dosen ökas till 300 mg per dag efter 3–7 dagar, uppdelat på 2–3 doseringstillfällen
    • Efter ytterligare en vecka kan dosen ökas till en maximal dos på 600 mg per dag
    • Har bättre effekt än placebo enligt en Cochranerapport med doser om 300–600 mg²⁸
• Analgetika:
  • Användning av opioider ska begränsas på grund av risk för tillvänjning/missbruk med risk för överdosering och ökad mortalitet²
  • Tramadol:
    • Trappas upp till 50–100 mg x 3
  • Tapentadol, depottablett:
    • Kan ges i doser om 500 mg per dag, med 50 mg 1–2 gånger om dagen som startdosering
  • Dokumentation:
    • I en jämförande studie drogs slutsatsen att det ger lika god effekt med gabapentin (dos cirka 1 500 mg per dag) och kombinationspreparat tramadol (37,5 mg) och paracetamol (325 mg) 4 tabletter dagligen²⁵
    • Tapentadol har ungefär samma effekt som tramadol men kan doseras mindre ofta²⁹
• Kapsaicin:
  • Får en låg rekommendationsgrad på grund av liten effekt samt att behandlingen medför biverkningar
  • Insmörjning med kräm med kapsaicin har sannolikt måttlig effekt, men kan också ge smärtsamma lokala biverkningar, framför allt inledningsvis:³⁰
  • Högdoserat kapsaicinplåster (8 %) har visat sig ha måttlig men signifikant effekt på smärta och sömnkvalitet, men preparatet är inte godkänt för användning vid diabetesneuropati³¹
  • Dokumentationen bedöms vara bristfällig²⁷

Behandling av autonom neuropati

• Behandling kan minska symtom, minska risk för komplikationer och öka livskvalitet.¹⁴
• Gastropares:
  • Regelbundna, små måltider, eventuellt med mosad mat och lite fett kan minska besvär
  • Erytromycin ökar tömningen av magsäcken och kan användas i utvalda fall försöksvis i dosering 200 mg x 4
  • När ventrikeltömningen är fördröjd kan man kompensera för detta genom att ta snabbverkande insulinanalog efter måltiden
  • Haloperidol kan ha effekt, men dokumentationen är bristfällig
• Diabetisk diarré:
  • Tetracyklin 250 mg x 4 i en vecka kan ha effekt
  • Detta kan motverka en eventuell bakteriell överväxt i tunntarmen, men ibland ser man effekt också utan tecken på bakteriell överväxt
  • En del kan få en permanent förbättring av en sådan kur
  • Loperamid (2 mg x 3–4) och kodein (25 mg x 4 försöksvis under en vecka) kan minska antalet toalettbesök
• Se även texten om Ortostatisk hypotension.

Annan behandling

• Ortopedtekniska hjälpmedel och medicinsk fotvård.

Förebyggande åtgärder

• Tidig behandling av prediabetes och diabetes:
  • Sannolikt kan tidig behandling av riskfaktorer för metabolt syndrom, inklusive prediabetes, förebygga fall av diabetesneuropati³²
• Regelbunden fysisk aktivitet rekommenderas.²

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Tillstånden är i regel progredierande men symtomen kan avta vid god metabol kontroll och egenbehandling. 

Komplikationer

• Diabetesfotsår
• Charcotfot/-atropati
• Vaskulär sjukdom

Prognos

• Den vanligaste typen av neuropati, distal symmetrisk polyneuropati, är progredierande, förknippad med att patienten haft diabetes länge och andra kroniska komplikationer av diabetes.

Uppföljning

Plan

• Man rekommenderas att undersöka för neuropati en gång om året hos patienter med diabetes.²
• Vid tecken på neuropati eller perifer kärlsjukdom rekommenderas medicinsk fotsjukvård samt ortopedteknisk behandling (riskkategori 2–4).

Vad bör kontrolleras?

• Se screening.
• Anamnes:
  • Smärta, domningar, förändrad hudkänsla, instabilitet, hudförändringar, erektionsproblem, sexuella problem
• Status:
  • Andra markörer för hjärt-kärlsjukdom (blodtryck, vikt, längd, midjemått, perifera pulsar, eventuellt ankel-/armtrycksindex)
  • Mikrofilament, vibrationssinne, reflexer
• Provtagning:
  • Kardiovaskulära markörer, främst HbA1c

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Diabetesneuropati
• Tips för hur du tar hand om dina fötter

Animationer

• Diabetes
• Diabetesneuropati