Hereditära neuropatier

Basfakta

Bakgrund

• Ärftliga neuropatier utgör en relativt stor andel av de perifera neuropatierna. 
• Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT) är den vanligaste hereditära neuropatin.¹
• De flesta ärftliga neuropatier beror på duplikation, punktmutation eller deletion i generna för olika myelinkomponenter: perifert myelinprotein 22 (PMP 22), myelinprotein noll (P0 eller MPZ) och kanalproteinet connexin 32 (Cx32).

Diagnostisk tankegång

• Ärftlig neuropati är en mycket heterogen grupp av sjukdomar, men utgör totalt en betydande andel av alla patienter med polyneuropati.
• Grundlig anamnes vad gäller neuropatiska fenomen hos familjemedlemmar och eventuell undersökning av dem är fortsatt viktigt för att öka sannolikheten för att kunna ställa diagnosen ärftlig neuropati utöver de möjligheter molekylärgenetisk diagnostik ger.
• De sensoriska och autonoma neuropatier som beskrivs nedan är till stor del allvarliga former med uttalad funktionsnedsättning, men det finns också patienter med lättare symtom och fynd, till exempel brännande känsla i fötterna.²
• När en grundlig utredning inte har visat någon uppenbar orsak till patientens besvär (till exempel diabetes mellitus) bör framför allt frånvaro av sensoriska retningssymtom i form av parestesier leda till en grundlig utvärdering av andra familjemedlemmar i syfte att upptäcka ärftlig neuropati.³

ICD-10

• G60 Ärftlig och idiopatisk neuropati
  • G60.0 Ärftlig motorisk och sensorisk neuropati
    • Ärftlig motorisk och sensorisk neuropati, typ I–IV
    • Charcot-Marie-Tooths sjukdom
    • Dejerine-Sottas sjukdom
    • Hypertrofisk neuropati hos spädbarn
    • Peroneal muskelatrofi (axonal typ) (hypertrofisk typ)
    • Roussy-Lévys syndrom
  • G60.1 Refsums sjukdom
  • G60.2 Neuropati i anslutning till ärftlig ataxi
  • G60.3 Idiopatisk progressiv neuropati
  • G60.8 Annan specificerad ärftlig och idiopatisk neuropati
    • Morvans sjukdom
    • Nelatons syndrom
    • Sensorisk neuropati
      • dominant ärftlig
      • recessivt ärftlig
  • G60.9 Ospecificerat ärftlig och idiopatisk neuropati

ICD-10 Primärvård

• G629P Polyneuropati och andra sjukdomar i perifera nervsystemet

Hereditär motorisk och sensorisk neuropati

Charcot-Marie-Tooths sjukdom (CMT)

• CMT är den vanligaste hereditära neuropatin.
• Sjukdomen utgör en heterogen grupp av hereditär motorisk och sensorisk neuropati (HMSN).
• Det finns två huvudtyper – typ 1 (CMT1) och typ 2 (CMT2).
• Båda är oftast dominant ärftliga.

Förekomst

• Beräknad prevalens av CMT är 1 per 1 214–2 500 personer.⁴
• CMT1 utgör cirka 50 % av alla patienter.

CMT1 och genetik

• Indelas i sin tur upp i undergrupper, bland annat typ 1A och 1B.
• Typ 1A:
  • Utgör cirka 80 % av fallen med CMT1⁵
  • Det föreligger en duplikation på 1,5 megabaspar (Mb) (1,5 miljoner baspar) på kromosom 17 i området p11.2-12 i genen för PMP22^6-10
  • Enskilda CMT1-patienter med dominant ärftlig CMT1A utan duplikation kan ha punktmutationer i PMP22-genen och i sporadiska fall som har antagits vara autosomalt recessiva har patienten en de-novo duplikation¹¹
• Typ 1B:
  • Utgör cirka 5–10 % av fallen med CMT1
  • De har en mutation i P0-genen (MPZ) som är lokaliserad till 1q23.3
  • P0 är det huvudsakliga strukturella proteinet i myelinet hos perifera nerver

CMT1 och patologi-anatomi

• Sjukdomen kännetecknas patologiskt-anatomiskt av uttalad demyelinisering och hypertrofi av nerverna, där förtjockade nervfibrer ibland kan palperas.
• Mikroskopiskt ses segmentell demyelinisering med så kallade lökformationer (onion bulb formations), som beror på upprepad demyelinisering och remyelinisering. Kraftigt förlångsammade ledningshastigheter hos de perifera nerverna (mätt med ENeG).

CMT2, genetik, patologi

• CMT2 är den axonala varianten och drabbar 20–40 % av patienterna med Charcot-Marie-Tooths sjukdom.
• Vanligen föreligger en autosomalt dominant ärftlighet.
• Sjukdomen präglas främst av axonal degeneration och viss demyelinisering, med normala eller lätt sänkta ledningshastigheter i de perifera nerverna (mätt med ENeG).
• CMT2A:
  • Har locus i 1p36.22,¹² med mutation i MFN2-genen, där genprodukten är ett transportprotein (mitofusin 2)
• CMT2B:
  • Har locus i 3q21.3 och känntecknas av uttalad tendens till fotsår med dålig läkning
• CMT2C:
  • Är fenotypiskt speciell, med symtomstart i barndomen
  • Innefattar bland annat denervation av diafragma och interkostalmuskler, vilket leder till dyspné och stridor¹³
• CMT2E:
  • Charcot-Marie-Tooths sjukdom med mutation i NEFL-genen på 8p21 har fått beteckningen CMT2E

Anamnes och kliniska fynd, CMT typ 1

• Hos de flesta börjar symtomen före 20 års ålder.
• Pareser och atrofi av distal muskulatur i benen är det dominerande kännetecknet, framför allt av tibialis anterior och peroneusmusklerna.
• Den typiska kliniska bilden präglas av ”storkben”, med uttalad atrofi av underbensmuskulaturen.
• Lätta sensoriska bortfall förekommer också hos de flesta.
• Sjukdomen sprider sig långsamt och kan också drabba övre extremiteterna med distal atrofi och svaghet och ibland ge upphov till ”klohänder”.
• Gångsvårigheter:
  • Blir så småningom dominerande och beror på en kombination av pareser och sensorisk ataxi
  • Droppfot och instabilitet i anklarna är också typiskt
• Ett annat mycket vanligt kännetecken är höga fotvalv (pes cavus) och hammartår.
• Belastningssmärtor kan hos vissa patienter vara uttalade, medan neuropatiska smärtor förekommer mera sällan.
• Ibland kan förtjockade perifera nerver palperas.

Anamnes och kliniska fynd, CMT typ 2

• I stort sett samma kliniska bild som vid typ 1, men sjukdomen kännetecknas först och främst av axonal degeneration och viss demyelinisering, med normala eller lätt sänkta ledningshastigheter hos de perifera nerverna.

Andra undersökningar

• Nervledningsmätningar (med ENeG):
  • Nervledningshastigheten vid CMT1 är starkt nedsatt, med värden som i övre extremiteterna minst representerar en minskning med 25 % av de nedre normala gränsvärdena och i nedre extremiteterna ännu mer
  • Typiskt är också att ledningshastigheten är nedsatt längs hela nervens förlopp, utan fokala retledningsblockeringar
• Genetisk testning:
  • Genetisk testning kan i Sverige idag utföras för CMT1A, CMT1B, CMTX och för ärftlig tryckkänslig neuropati (HNPP)

Behandling vid CMT1 och CMT2

• Det finns ingen kausal behandling.
• Det kan dock vara aktuellt att stabilisera ankelleden, i vissa fall operativt, i andra fall med ortopediska hjälpmedel för att framför allt kompensera för droppfot.¹
• Fysisk träning kan öka styrkan och stretching kan öka rörligheten.¹
• Styrke- och uthållighetsträning förbättrar funktion och ADL.¹⁴
• Ett fåtal behöver rullstol.
• De här två varianterna är alltså sjukdomar som man ”dör med och inte av”.

Dejerine-Sottas sjukdom (DSS)

• Benämndes tidigare CMT3.
• Är en allvarlig form av hereditär motorisk sensorisk neuropati.
• Den debuterar i barndomen och leder till betydande funktionsnedsättning.
• Hos de flesta rör det sig om mycket uttalad myelinopati, med starkt nedsatta ledningshastigheter.
• Sjukdomen betraktas idag som en allvarlig variant av CMT1, med affektion av PMP22, P0 eller EGR-2 (early growth response -2).
• CMT3 föreslås som beteckning på autosomalt recessiva axonala neuropatier.⁸

X-bunden sjukdom (CMTX)

• Utgör 10–20 % av fallen.
• Beror på mutationer i connexin 32-genen på Xq13.1^5,15 och kännetecknas av en defekt i kanalproteinet connexin 32.
• Connexiner finns i bland annat i ranvierska noder och i Schmidt-Lantermans incisurer och är nödvändiga för normal transport av joner och små molekyler mellan celler.
• Connexin finns också i centrala nervsystemet och vid CTMX kan man påvisa förlångsammad ledningshastighet vid auditivt framkallad hjärnstamsrespons (BAEP).¹⁶
• Sjukdomen liknar kliniskt CMT1 och det finns inga fenotypiska kännetecken som särskiljer CMT1 och CMTX.
• Palperbara förtjockade nerver finns dock inte vid CTMX och ledningshastigheterna är inte lika nedsatta.
• CMTX uppträder med kliniska manifestationer praktiskt taget bara hos män och med debut i tidig barndom, medan kvinnliga bärare av mutationen vanligtvis bara är subkliniskt drabbade.

Ärftlig tryckkänslig neuropati (hereditär neuropati med kompressionsneuropatier; HNPP)

• Kännetecknas av abnorm känslighet för tryck mot perifera nerver.
• Sjukdomen är autosomalt dominant ärftlig (deletion eller punktmutation i kromosom 17p11.2-12), med bara en kopia av genen för PMP22 och uppträder vanligtvis i 20- och 30-årsåldern.
• Patienterna har bland annat smärtfria, övergående pareser, och vid neurofysiologisk undersökning föreligger ofta en generaliserad (subklinisk) neuropati i kombination med nervledningsblockeringar.
• Patologiskt-anatomiskt kan man påvisa fokala korvliknande förtjockningar av myelin (så kallade tomaculi).

Giant axonal neuropathy

• Är en ovanlig autosomalt recessiv sjukdom med start i den tidiga barndomen och med relativt snabb progression mot rullstol och dödsfall i 30-årsåldern. Har locus i 16q24.
• Kännetecknande är mycket uppsvullna axoner.¹⁷
• Detta är en av de få ärftliga neuropatier där nervbiopsi visar på specifika förändringar.

Hereditär sensorisk och autonom neuropati (HSAN)

Allmänt

• Sjukdomsformerna hereditär sensorisk och hereditär autonom neuropati är ovanliga.
• Det finns belägg för att den molekylära mekanismen för dessa tillstånd är kopplad till familjen av nervtillväxtfaktorer (neurotrofiner).
• Neurotrofinernas funktion förmedlas via tyrosinkinasreceptorer (TRK).¹⁸

Typ I

• Typ 1A, som är den vanligaste formen, ärvs autosomalt dominant, har locus på kromosom 9 (q22.31) och manifesteras ofta i 20–40 års åldern.
• Symtomen karakteriseras av sensorisk dysfunktion, framför allt av smärt- och temperaturkänsel, destruerade fotleder (Charcot-leder) och ulcerationer i fötterna samt nedsatt eller upphävd svettningsfunktion i samma område som den sensoriska påverkan förekommer.
• De sensoriska amplituderna är kraftigt reducerade eller saknas och det föreligger en markant minskning av tunna, icke-myeliniserade nervfibrer och ringa påverkan på tjocka, myeliniserade fibrer.
• Patologiskt-anatomiskt kan man observera förlust av dorsalrotsganglier, samt sekundär degeneration av baksträngarna.

Typ II

• Typ II ärvs autosomalt recessivt.
• Den liknar typ I, men med symtomstart i barndomen och alla känselkvaliteter är lika drabbade.
• Smärtfria ulcerationer och frakturer är relativt vanligt.

Typ III

• Typ III, eller familjär dysautonomi (Riley-Days sjukdom), ärvs autosomalt recessivt, och drabbar främst judiska barn, med symtomstart kort tid efter födseln.
• Den kännetecknas av hyporeflexi, bortfall av, eller minskad smärt- och temperaturkänsel, samt tecken på autonom svikt.

Typ IV

• Ärvs autosomalt recessivt.
• Kännetecknas av medfödd anhidros, bortfall av smärt- och temperaturkänsel, mental retardation och episodiska feberattacker.

Typ V

• Mycket sällsynt.
• Karaktäristiskt är okänslighet för smärta och temperatur, medan senreflexer, muskelkraft och proprioceptiv känsel är intakta.

Diverse

• Ärftliga neuropatier förekommer också i kombination med Friedreichs ataxi och andra heredoataxier och det kan föreligga en glidande fenotypisk övergång mellan dessa tillstånd.
• Vid utredning av de här patienterna ingår, utöver EMG och ENeG (neurografi) (som kan vara normala), autonoma funktionsundersökningar, bland annat undersökning av kardiovaskulära reflexer, kvantitativ sensorisk testning (KST), och hudbiopsi för kvantifiering av epidermala nervfibrer, samt eventuellt suralisbiopsi.

Andra ärftliga neuropatier

Hereditär neuralgisk amyotrofi (ärftlig plexus brachialis-neuropati)

• Hereditär neuralgisk amyotrofi debuterar normalt i 10–30 års åldern.
• Flera former finns där den sannolikt vanligaste (HNA1) ärvs autosomalt dominant och har locus på 17q25.
• Den kännetecknas av upprepade episoder med smärtor i axel och arm, följt av svaghet, men med förbättring mellan anfallen.
• Muskelsvaghet dominerar över sensoriska symtom.

Refsums sjukdom

• Ärvs autosomalt recessivt.
• Detta är en peroxisomal sjukdom som beror på en störning i metabolismen av fytansyra.
• Symtomen debuterar ofta före 20 års ålder, men inte sällan ställs diagnosen först då personen nått vuxen ålder.
• Sjukdomen kännetecknas av nattblindhet, retinitis pigmentosa, progredierande sensorimotorisk perifer neuropati, fortskridande dövhet, samt nedsatt lukt och smak.
• Dessutom förekommer nefropati, kardiomyopati, fiskfjällsliknande hudförändringar, samt förkortade ben i fingrar och tår.
• Retinadegenerationen leder till nattblindhet och det är vanligt med en inskränkning av det perifera synfältet (kikarsyn).
• Histologiskt observeras minskat antal myeliniserade nervfibrer, med proliferation av schwannska celler.
• Diagnosen verifieras genom att mäta fytansyrenivån i serum och i urin.
• En diet med lågt fytolinnehåll kan vara gynnsam, men efter ett akut anfall kan man också observera en naturlig remission av sjukdomen.
• Hos vissa patienter föreligger en långsam och gradvis progress, medan det hos andra sker en snabbare utveckling, eventuellt med dödlig utgång på grund av till exempel hjärtkomplikationer eller njursvikt.

Neuropati vid porfyri

• Förekommer framför allt i samband med akut intermittent porfyri med buksmärtor och psykiska rubbningar.
• De aktuella porfyriformerna är dominant ärftliga och känntecknas av rubbningar i hemsyntesen, med överproduktion av porfyriner.
• Akut intermitterande porfyri är vanligast.
• Det beror på en defekt i enzymet porfobilinogendeaminas och framför allt vid anfall finns det höga nivåer av porfobilinogen och deltaaminolevulinsyra i urinen.
• Tecken på motorisk neuropati dominerar (akut eller subakut proximal motorisk neuropati).

Metakromatisk leukodystrofi

• Beror på brist på arylsulfatas A, med resultatet att myelin degenererar både i det perifera och det centrala nervsystemet.
• Sen infantil form med debut av gångproblem vid 12–30 månaders ålder är vanligast.
• En vuxen form kan ha perifer neuropati som initialt dominerande drag.
• Klinisk undersökning visar tecken på både perifer och centralnervös skada.
• Metakromatiska korn i de schwannska cellerna kan observeras och i makrofagerna i de perifera nerverna samt olika andra inklusionskroppar.

Amyloid neuropati

• Kan ha autosomalt dominant ärftlighet.
• Familjär amyloidos med polyneuropati (FAP) är lokaliserad till kromosom 18 (transtyretin), 11 (apolipoprotein A-I) eller 9 (gelsolin).
• Sjukdomen kan börja tidigt i livet, med påverkan på framför allt smärt- och temperaturkänsel.
• Så småningom berörs också andra sensoriska funktioner och distal svaghet och atrofi kan förekomma.
• Autonom affektion är också dominerande, med impotens, obstipation, inkontinens och förlust av svettningsfunktion.
• Dessutom observeras postural hypotoni och svikt i hjärtats retledningssystem samt pupillabnormiteter.
• Neuropatologiskt noteras förlust av icke-myeliniserade nervfibrer och fokal inlagring av amyloid, vilket också kan leda till till exempel karpaltunnelsyndrom.
• Möjligheten att det handlar om amyloid polyneuropati ska särskilt övervägas vid sensorimotorisk polyneuropati med autonoma symtom och smärtor där inte diabetes mellitus är en mer sannolik orsak.
• Amyloid kan eventuellt påvisas i biopsi från rektalslemhinna eller bukfett.

Tangiers sjukdom

• Är ett mycket ovanligt tillstånd med autosomalt recessiv ärftlighet.
• Det föreligger HDL-brist, låg kolesterolnivå, minskad mängd fosfolipider och eventuellt höga triglyceridvärden i serum.
• Cirka hälften av patienterna har neuropatiska symtom, som regel i form av en asymmetrisk sensorimotorisk polyneuropati.

Fabrys sjukdom

• Ärvs X-bundet recessivt och beror på svikt i enzymet alfagalactosidas A, med ansamling av ceramidtrihexosid i olika vävnader, inklusive sensoriska dorsalrotsganglier.
• Symtomen debuterar i allmänhet i unga år och kännetecknas av brännande smärtor, speciellt i händer och fötter, parestesier, anhidros och buksmärtor.

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Charcot-Marie-Tooths muskelatrofi