Multipel skleros, MS

¹

Basfakta

Definition

• Multipel skleros (MS) är en huvudsakligen inflammatorisk demyeliniserande sjukdom i centrala nervsystemet.
• Kliniskt karakteriseras sjukdomen av episoder med fokala angrepp på hjärna, n. optikus och ryggmärg följt av perioder med mindre symtom (= skovvis MS), alternativt en gradvis ökning av funktionsförlust (= progressiv MS, vilken kan indelas i primär- eller sekundärprogressiv typ) eller kombinationer av dessa. Förloppstyperna delas sedan in utifrån om sjukdomsaktivitet (skov och/eller nya eller större T2-lesioner eller kontrastladdande T1-lesioner på MR) och/eller sjukdomsprogress (ökning av funktionsbortfall oberoende av skov) föreligger. 
• De senaste diagnoskriterierna (2017):²
  • Bidrar till att diagnosen ställs snabbare efter sjukdomsdebut och till att patienterna snabbare kan få erbjudande om tillgänglig behandling
  • Tyngdpunkten läggs på en objektiv demonstration av lesioner som är disseminerade i både tid och rum i centrala nervsystemet

Förekomst

• Prevalens:
  • Varierar med geografi och etnicitet, och är högst i den vita befolkningen i tempererade regioner³
  • Studier visar en prevalens på cirka 190/100 000 i Sverige, vilket motsvarar cirka 20 000 personer 
  • I vissa avgränsade områden i Nordeuropa och Nordamerika är prevalensen ännu högre
  • Vissa etniska grupper har särskilt låg förekomst, till exempel samer och nordamerikanska indianer
• Incidens:
  • I Sverige cirka 10 per 100 000, vilket motsvarar cirka 900 personer som insjuknar årligen
• Ålder:
  • Vanlig ålder för symtomdebut är 20–45 år (cirka 70 %)⁴
• Kön:
  • Kvinnor drabbas mer än dubbelt så ofta som män

Etiologi och patogenes

• MS anses bero på en kombination av ärftlig disposition och exponering för en eller flera miljöfaktorer, infektioner eller andra yttre agens, som leder till inflammation runt och destruktion av myelinskidan.^5-6
• Ärftliga faktorer:
  • Cirka 15 % har en släkting med MS
  • Förändringar på kromosom 6 är associerad med ökad risk:
    • Haplotyp DRB1*1501 ökar risken för MS med faktor tre⁷
  • Immunologiskt relevanta gener för patogenesen vid MS är signifikant överrepresenterade bland gener som är lokaliserade nära tidigare identifierade gener, och särskilt gener som implicerar differentiering av T-hjälparceller⁸
  • Det antyds att solljus och vitamin D kan ha en riskreducerande effekt genom att påverka det här området av kromosomen
  • Den stora europeiska genscreeningen implicerar multipla gener inklusive två gener (CYP27B1, CYP24A1) som är knutna till metabolismen av vitamin D⁸
• Sjukdomen har en immunologisk bas, men någon autoantigen har inte hittats.
• Virusinfektion:
• Det tycks finnas ett samband mellan Epstein-Barr-virus (EBV) och MS^9-10
• En svensk studie visade en 2–3 gånger ökad risk för MS-diagnos efter 20 års ålder hos personer som tidigare har haft mononukleos (EBV)¹¹
• Låg D-vitaminnivå och solexponering:
  • En studie visade inverterad association mellan graden av solexponering under den första trimestern och risken för att barnet ska utveckla MS¹²
  • En RCT visade association mellan hög vitamin D-nivå (>50 nmol/L) och minskad MS-aktivitet och långsammare progression av sjukdomen hos patienter med nydiagnostiserad MS¹³
    En svensk studie visar att personer som ej utsätts för så mycket solljus och har lågt D-vitaminvärde (<50 nmol/L) har ökad risk att utveckla MS¹⁴ och likaså en studie från Finland¹⁵
  • En Cochranerapport (2018) konkluderar med bristande dokumentation för associationen mellan MS och vitamin D, och att behandling med vitamin D inte har någon effekt¹⁶ 
• Undergrupper:
  • Det är möjligt att MS finns i flera undergrupper med distinkta immunologiska, patologiska och genetiska drag³
• Stress och exacerbation:
  • Det finns ett samband mellan stresshändelser och efterföljande skov av MS¹⁷

Predisponerande faktorer

• Genetiska faktorer:
  • Spelar en roll, även om familjär anhopning av sjukdomen är relativt sällsynt
  • Associationen mellan MS och HLA-regionen i genomet etablerades redan 1972.¹⁸ En stor genstudie påvisar också andra alleler av betydelse, men de bidrar väsentligt mindre till ökad MS-risk än HLA
• Klimatet:
  • Födelsemånad och MS-risk är associerade, vilket tyder på klimatrelaterade interaktioner mellan gener och miljöfaktorer. Sådana interaktioner kan vara relevanta under graviditeten och omedelbart efter födseln¹⁹
• Infektioner.
• Trauma.
• Stress.
• Risken för skov är högre postpartum.²⁰

ICD-10

• G35 Multipel skleros (MS)

ICD-10 Primärvård

• G35- Multipel skleros

Diagnos

Diagnoskriterier

• MS-diagnosen baseras på anamnes och klinisk neurologisk undersökning, MR och vanligtvis likvoranalys.
• Diagnosen kan ställas på grundval av anamnes och fynd vid klinisk neurologisk undersökning när andra orsaker till symtomen är uteslutna och kräver:
• Neurologiska bortfall i minst två separata perioder (skov) och med kliniska fynd från minst två separata lesioner i centrala nervsystemet
• Eventuell progressiv utveckling från olika delar av centrala nervsystemet under minst ett år
• I de flesta fall bygger diagnosen på ett samarbete mellan kliniker och radiolog (MR-undersökning):
  • Diagnosen stöttas av fynd vid först och främst MR, men också elektrofores (helst med isoelektrisk fokusering) av likvor med påvisning av oligoklonala IgG-band
• Diagnosen kan ställas redan vid första skovet om MR-undersökningen stödjer förekomst av inflammatorisk sjukdom med spridning i tid och rum.²¹
• Sjukdomen är mer aktiv MR-mässigt än kliniskt, därmed kan diagnosen ställas snabbare via MR då spridning i rum och tid i regel ses snabbare på MR: 
  • Vid MR-undersökning fastställs spridning i rum enligt följande:²
    • Minst en T2-lesion på minst två av fyra MS-typiska lokaler i CNS:
      • Periventrikulärt
      • Kortikalt/juxtakortikalt
      • Infratentoriellt
      • Spinalt
  • Vid MR-undersökning fastställs spridning i tid enligt följande:²
    • Samtidig förekomst av kontrastladdande och icke kontrastladdande lesioner vid vilket tillfälle som helst, eller:
    • En ny T2-lesion(er) och/eller kontrastladdande lesion(er) på uppföljande MR i jämförelse med en baslinjeundersökning, oavsett när baslinje MR-undersökningen är utförd

Diagnoskriterier vid multipel skleros (2017)²

Kliniska skov	Objektiva kliniska lesioner	Kompletterande kriterier för MS-diagnos
≥2	≥2	Inga – men kompletterande undersökningar (MR och ryggmärgsvätska) bör genomföras för att utesluta andra diagnoser. Vid normal MR och/eller analys av ryggmärgsvätska extra försiktighet vid diagnossättning
≥2	1 + säkra anamnestiska upplysningar om ett typiskt skov
≥2	1	Dissemination i rum påvisas genom: MR – eller: Invänta nytt skov med annan lokalisation
1	≥2	Dissemination i tid påvisad genom: MR – eller: Nytt kliniskt skov – eller: Demonstration av likvorspecifika oligoklonala band
1	1	Dissemination i rum påvisad genom: MR – eller: Invänta nytt kliniskt skov med en annan lokalisation OCH Dissemination i tid påvisad genom: MR – eller: Invänta nytt kliniskt skov – eller: Demonstration av likvorspecifika oligoklonala band
Första kliniska skov (clinically isolated syndrome, CIS):
Primärprogressiv multipel skleros (PPMS):		Minst ett år (retro- eller prospektiv) sjukdomsprogression och två av följande tre kriterier: Dissemination av MR-hjärnlesioner: ≥1 T2-lesioner på minst en MS-typisk lokal (periventrikulärt, kortikalt/juxtakortikalt eller infratentoriellt) Dissemination av MR ryggmärgslesioner: ≥2 T2-lesioner i ryggmärgen Demonstration av likvorspecifika oligoklonala band

• Patienten får efter utredning:
  • MS-diagnos
  • Möjlig MS (de diagnostiska kriterierna är inte helt uppfyllda)
  • Ej MS (annan diagnos förklarar den kliniska presentationen)
• När diagnos blivit ställd ska följande fastställas:²
  • Förloppstyp (skovvist förlöpande, sekundärprogressiv eller primärprogressiv)
  • Om sjukdomen är aktiv eller ej
  • Om sjukdomen är progressiv eller ej med tanke på det tidigare årets förlopp
  • Förloppstypen ska kontinuerligt omvärderas

Differentialdiagnoser

• Metabola sjukdomar:
  • Subakut kombinerad baksträngsdegeneration (brist på vitamin B12)
• Autoimmuna sjukdomar:
  • Neuromyelitis optica, Sjögrens syndrom, SLE, Behçets sjukdom, sarkoidos, kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradikulopati med demyelinisering i centrala nervsystemet, antifosfolipidantikroppssyndrom, akut disseminerad encefalomyelit (ADEM), polyarteritis nodosa
• Infektioner:
  • Hiv-associerad myelopati, HTLV-I-associerad myelopati (Humant T-celllymfotropt virus typ I), borrelios, meningovaskulär syfilis, progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), herpes zoster
• Vaskulära sjukdomar:
  • Centralnervös vaskulit inklusive retinokokleocerebral vaskulopati (Susacs syndrom), familjära kavernösa hemangiom, spinala durala arteriovenösa fistlar, Eales' sjukdom (periphlebitis retinae med blödningar i corpus vitreum samt centralnervösa manifestationer), isolerat angiit i centrala nervsystemet (IACNS) och cerebralt autosomalt dominant arteriopati med subkortikala infarkter och leukoencefalopati (CADASIL)
• Genetiska syndrom:
  • Hereditära ataxier och hereditära paraplegier, Lebers optikusatrofi och andra mitokondriecytopatier, lysosomala sjukdomar och leukodystrofier
• Tillstånd i bakre skallgrop och ryggmärgen:
  • Arnold-Chiari-missbildning, icke-hereditära ataxier, cervikal spondylos och andra myelopatier
  • De här tillstånden eller gruppen av tillstånd är särskilt relevanta vid differentialdiagnoser mot progredierande myelopati och primärprogressiv ms
• Psykiatriska tillstånd:
  • Somatoforma syndrom
• Neoplastisk sjukdom:
  • Primära hjärntumörer, spinala tumörer, lymfom i centrala nervsystemet, paraneoplastiska tillstånd, multipla metastaser i CNS
• Kliniskt isolerade syndrom:
  • Optikusneurit, isolerade hjärnstamssyndrom och tvärsnittsmyelit:
    • Kliniskt säker MS utvecklas hos många av de här patienterna, eller så är förloppet svårt att skilja från MS

Anamnes

• Debut:
  • Tidsaspekten för utveckling av symtom kan variera från minuter eller timmar till dagar, veckor och månader
  • Subakut symtomutveckling under loppet av cirka en vecka är vanligast
  • I sällsynta fall börjar sjukdomen med akuta och betydande neurologiska symtom och kan i vissa fall påminna om stroke (apoplektisk debut)
• Tidiga symtom:
  • Symtomen beror på vilka områden i centrala nervsystemet som är påverkade
  • Vanliga debutsymtom är sensibilitetspåverkan, ensidig synnervsaffektion (optikusneurit), dubbelseende, extremitetspares och ibland balansrubbning
  • Förlamning kan vara ett tidigt symtom, den har typiskt en central prägel och kan till exempel yttra sig mer som temporeduktion än som kraftsvikt, eventuellt som försämrad uthållighet
  • De första symtomen kan vara lätta och snabbt övergående, men om de håller i sig mindre än 24 timmar är de oftast inte MS-relaterade
  • En grundlig anamnes avslöjar ofta tidigare manifestationer av sannolikt centralnervös orsak
• Vid utvecklad sjukdom:
  • Varierande sjukdomsbild vid såväl primär- som sekundärprogressivt förlopp med främst tilltagande parapares, hemipares och ibland tetrapares med spasticitet och smärtsamma spasmer, ataxi, dysartri, dysfagi, sfinktersymtom samt paroxysmala symtom som till exempel trigeminusneuralgi
  • Affektiva symtom som ångest och depression är mycket vanligare än hos den övriga befolkningen²²

Kliniska fynd

• En systematisk neurologisk undersökning bör göras.
• Typiska neurologiska fynd är central förlamning, temporeduktion, koordinationsrubbningar och fläckvisa sensibilitetsbortfall.
• Reflexförändringar är vanligt förekommande, till exempel Babinskis tecken, livliga senreflexer, inverterade plantarreflexer och bortfall av abdominalreflexer.
• Vid akut ytlig optikusneurit, papillit, kan papillödem ses. Efter genomgången optikusneurit kan papillen bli blek och extra skarpt avgränsad temporalt (atrofi).
• Lhermittes fenomen kan förekomma:
  • Passiv flexion av nacken leder till en känsla av strömstötliknande karaktär längs ryggraden och ut i extremiteterna
• Lesioner i hjärnstammen och cerebellum kan ge manifestationer som nystagmus, dysartri, diplopi, dysfagi, pareser och ataxi/balansrubbningar.

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Inga av specifikt diagnostiskt värde.
• Det bör dock screenas för potentiell systemisk sjukdom: SR, CRP, Hb, vita, tyreoideafunktion, glukos, B12, folat och homocystein. Diskutera aktuella differentialdiagnoser.

Utredning hos neurolog

• Diagnostiken av MS baseras på anamnes och fynd vid neurologisk undersökning.
• MR, likvoranalys och eventuellt visuellt framkallade responser (VER) ger viktig information för att ställa diagnosen, samt för att utesluta andra aktuella diagnoser.

Magnetisk resonanstomografi

• Diagnostiska fynd:²³
  • MR-undersökning av hjärna och ryggmärgen visar i typiska fall multipla högsignalerande områden i vit substans
• Diagnostisk nytta:
  • MS-lesioner påvisade i hjärnan och ryggmärgen med hjälp av MR kan ge bevis för såväl tidsmässig som rumsmässig utbredning²
  • I kombination med den kliniska undersökningen kommer MR utan och med kontrast i de flesta situationer bidra till diagnostisk klarhet
• Diagnostisk precision:
  • MR är den mest sensitiva metoden, även om den inte har optimal sensitivitet och specificitet, med risk både för att missa och överdiagnostisera MS²⁴
  • MR kan undantagsvis vara negativ också vid kliniskt etablerad MS
  • Det finns inte alltid någon överensstämmelse mellan förändringarna vid MR och omfattningen av neurologiska symtom, då sjukdomen MR-mässigt är mer aktiv än kliniskt 
• MR-kriterier vid skovvis MS:
  • Dissemination i rum:
    • ≥1 T2-högsignalerande MR-lesion(er) på minst två av följande fyra lokaler i CNS:
      • Periventrikulärt
      • Kortikalt/juxtakortikalt 
      • Infratentoriellt
      • Medulla
  • Dissemination i tid:
    • Ett av följande:
      • Samtidig förekomst av kontrastladdande lesioner och icke kontrastladdande lesioner oavsett när MR-undersökningen är utförd
      • Påvisning av ≥1 ny(a) T2 och/eller kontrastladdande T1-lesion(er) på en uppföljande MR-undersökning som kan jämföras med en referensundersökning, oavsett när denna genomförts

Likvoranalys

• Likvoranalysen återspeglar sjukdomens immunologiska och inflammatoriska natur och ger diagnostiskt stöd när MR-kriterierna saknar specificitet, eller när den kliniska presentationen är atypisk.
• Patologiska förändringar i likvor förenliga med MS definieras som fynd av oligoklonala IgG-band som inte finns i serum, eller ett förhöjt IgG-index.²⁵
• Analysmetod med isoelektrisk fokusering rekommenderas.
• Den lymfocytära pleocytosen i likvor är vanligtvis mindre än 50 celler/mm³, och totalproteinnivån mindre än 1 g/L.
• Två eller flera oligoklonala band talar mer än förhöjt IgG-index för intratekal IgG-produktion och diagnosen MS:²
  • Vid typiskt kliniskt isolerat skov (CIS) med MR som uppfyller kriterierna för spridning i rum, men där spridning i tid saknas (ej fått andra skov eller nytillkomna MR-lesioner) och där annan bättre förklaring till den kliniska bilden saknas, kan oligoklonala band kan hjälpa till att uppfylla kriterierna för spridning i tid 

Neurofilament (NF)

• Neurofilament tas i likvor men numera även i blod:^26-27
  • Talar för axonskada och neurodegeneration och man tror att axonförlust sker både till följd av inflammation och neurodegeneration
  • Speglar axonala skador som uppkommit de senaste 3 månaderna
  • Förhöjt allmänt vid MS och främst vid pågående skov och aktivitet på MR
  • Höga värden talar för dålig prognos och att mer kraftfull immunmodulerande behandling är indicerad. Vid insättning av effektivt läkemedel sjunker NF, ibland till normaliserade värden

Visuellt framkallad respons (VER)

• Visuellt framkallad respons (VER) kan ge tilläggsinformation i situationer där det föreligger få eller mindre specifika MR-tomografiskt påvisade lesioner eller vid annan atypisk bild.
• Ett patologiskt svar vid visuellt framkallad respons som är typiskt för genomgången optikusneurit karakteriseras av en förlängd latenstid, men med väl bevarad vågform.
• Informationen kan också användas som ett komplement till den kliniska undersökningen för att påvisa objektiva bevis för lesion nummer två om den första kliniskt uttryckta lesionen inte drabbar synbanorna.

Andra undersökningar

• Cerebral DT:
  • Är vanligtvis normal, men stora lesioner kan uppträda som områden med låg attenuering. Kan vara viktig differentialdiagnostiskt för att utesluta processer av intrakraniell expansiv natur
• Urinvägar:
  • Vid urinvägssymtom kan det också göras urodynamisk undersökning, cystoskopi och ultraljud av njurar och blåsa
  • Miktionslistor kan också vara bra för att kartlägga och klargöra dryckes- och blåstömningsmönster
• Serologi:
  • Det forskas på antikroppslistor,²⁸ men det är för tidigt att säga något om vilken plats de får i diagnostiken i framtiden
  • Serumantikroppar mot vattenkanalen aquaporin 4 har hög specificitet och ses i de flesta fall av neuromyelitis optica spektrum sjukdomar. MOG (myelin oligodendrocyt glykoprotein) antikroppar ska också kontrolleras och ses hos en mindre grupp av neuromyelitis optica spektrum sjukdomar.
  • Neuromyelitis optica spektrum sjukdomar:²⁹
    • Ett inflammatoriskt CNS-syndrom med påverkan främst av synnerver och ryggmärg och sällsynt lesioner i hjärnan (åtminstone initialt)
    • Tillståndet har sämre prognos än MS och annan immunomodulerande behandling än vid MS krävs

Klassificering

• Efter genomgången diagnostisk utvärdering går det vanligtvis att klassificera den enskilda patienten som en person som lider av MS eller inte.
• CIS (kliniskt isolerat syndrom):
  • Den första kliniska episoden (skovet) som uppvisar karakteristika på en inflammatorisk demyeliniserande sjukdom som kan vara MS, men som ännu inte uppfyller kriterierna för spridning i tid
  • Dessa patienter har hög risk att drabbas av sjukdomsaktivitet och följs och behandlas i regel som en diagnostiserad MS-patient
• RIS (radiologiskt isolerat syndrom):
  • MR-fynd talar för inflammatorisk demyelinisering men kliniska tecken på demyeliniserande sjukdom saknas
  • MR har utförts på annan indikation, typ huvudvärk och trauma, och accidentellt finner man fynd som vid demyeliniserande sjukdom

När remittera?

• Vid misstanke om sjukdomen.

Checklista vid remittering

Behandling

Nationella rekommendationer

Behandlingsmål

• Få snabb kontroll över den inflammatoriska aktiviteten.
• Förkorta varaktigheten och minska frekvensen av skov och därmed potentiellt förhindra en progressiv utveckling av funktionssvikt.
• Åtgärder för att förbättra livskvaliteten.

Behandlingen i korthet

• Det finns ingen kausal behandling.
• Nya kriterier gör det möjligt att ställa diagnosen tidigare än förr, men den dokumenterade långsiktiga effekten av tidig terapeutisk intervention är för närvarande bristfällig.
• Behandlingsprinciper:³⁰
  • Behandlingen riktas mot akuta skov, förebyggande av skov och progression (kliniskt och MR-mässigt), behandling av symtom och rehabilitering
  • Särskild behandling av blåsfunktionsrubbningar, obstipation, trötthet, neurogen smärta och spasticitet är viktig och kan ofta vara nödvändig
• Läkemedel (sjukdomsmodifierande behandling):²¹
  • Grunden för val av behandlingsstrategi baseras på kliniska faktorer såsom antal och svårighetsgrad av skov, antal och typ av lesioner på MR, sjukdomsförlopp/fenotyp och ålder
  • Behandling vid skovvis MS eller kliniskt isolerat skov (CIS) med låg sjukdomsaktivitet:
    • Interferon beta och glatirameracetat har positiv effekt genom att reducera antalet skov, reducera tillkomst av MR-lesioner och genom att förebygga progressivt funktionsbortfall:
      • Interferon beta och glatirameracetat har tidigare utgjorts av likvärdiga förstahandsbehandlingar men Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket, TLV, har till följd av prisläget begränsat subventionerad glatirameracetatbehandling till patienter som inte uppnått behandlingsmålen med interferon beta-preparat, eller när interferon beta inte utgör ett lämpligt alternativ³¹
    • Dimetylfumarat³² och teriflunomid³² har båda indikationen vuxna med skovvis MS och utgör perorala förstahandsalternativ
  • Behandling vid skovvist förlöpande MS vid måttlig till hög sjukdomskativitet (det vill säga kvarstående, signifikant inflammatorisk aktivitet trots behandling med sjukdomsmodifierande behandling eller att den inflammatoriska aktiviteten visar sig vara hög direkt efter sjukdomsdebuten):
    • Natalizumab och fingolimod³³ är aktuella om tidigare behandling inte har tillräcklig effekt eller vid snabb initial sjukdomsutveckling – reducerar skov, MR-lesioner och funktionsbortfall i större utsträckning
    • Alemtuzumab är sedan 2013 godkänd för patienter med aktiv skovvis MS med aktivitet definieras av bild- eller kliniska fynd. Läkemedlet är främst lämpat för patienter med kvarstående kliniska eller MR-mässiga tecken på sjukdomsaktivitet trots pågående immunomodulerande behandling med andra linjens behandling, men kan ibland vara aktuellt redan tidigare i sjukdomsförloppet:
      • Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) rekommenderar att alemtuzumab inte längre ska ges till patienter med vissa hjärt-, cirkulations- eller blödningsstörningar eller till patienter med andra autoimmuna sjukdomar än multipel skleros. EMA rekommenderar också att behandling ges på sjukhus som har tillgång till intensivvårdsavdelningar och specialister som kan hantera allvarliga biverkningar³⁴
    • Kladribin godkändes 2017 och har indikationen högaktiv skovvis MS, och kan vara aktuellt vid behandlingssvikt på tidigare behandling eller om det verkar föreligga måttlig till hög sjukdomsaktivitet redan vid sjukdomsdebut.
    • Ocrelizumab godkändes 2018 för behandling av skovvist förlöpande MS med aktiv sjukdom och kan vara indicerat vid behandlingssvikt på tidigare behandling eller om det verkar föreligga måttlig till hög sjukdomsaktivitet redan vid sjukdomsdebut. Läkemedlet har även indikationen tidig primärprogressiv MS med avseende på sjukdomsduration och nivå av funktionsnedsättning samt bilddiagnostiska fynd karakteristiskt för inflammatorisk aktivitet, och kan vara aktuellt vid progressiv MS där inflammatorisk aktivitet (skov och/eller nytillkomna lesioner på MR) tillkommit senaste två åren
    • Rituximab har inte indikationen MS, men används en hel del i Sverige vid skovvis MS och även vid progressiv MS vid förekomst av inflammatorisk aktivitet
    • Siponimod godkändes 2020 och har indikationen sekundär progressiv MS med aktiv sjukdom som visar sig som skov och/eller bilddiagnostiska fynd på MR-undersökning som vid inflammatorisk aktivitet³⁵
    • Ozanimod godkändes 2020 av EU men enligt TLV omfattas den inte av läkemedelsförmånen i Sverige, vid behov kan ansökan om licens skickas till Läkemedelsverket. Läkemedlet har indikationen patienter med skovvis förlöpande MS med aktiv sjukdom som definierats kliniskt eller med bilddiagnostik.
    • Ponesimod godkändes 2021 och har indikationen patienter med skovvis förlöpande MS med aktiv sjukdom som definierats kliniskt eller med bilddiagnostik. Enligt TLV utgör den behandlingsalternativ för patienter med skovvist förlöpande MS med låg till måttlig sjukdomsaktivitet.
    • Ofatumumab godkändes 2021 för patienter med skovvis MS med aktiv sjukdom som definieras av kliniska eller bilddiagnostiska fynd. TLV har beslutat om subvention till:
      • Patienter med låg till måttlig sjukdomsaktivitet
      • Patienter med högaktiv sjukdom endast när behandling med rituximab inte är lämplig.
    • Enligt en Cochraneöversikt (2015) är natalizumab, fingolimod och alemtuzumab mer effektiva när det gäller att förhindra skov än andra preparat³³
• Högdos gammaglobulin (IVIG):
  • Saknar MS-indikation. Enligt Socialstyrelsens riktlinjer (2016) kan IVIG vara ett behandlingsalternativ vid MS under graviditet och amning, men ges i praktiken inte längre på grund av tveksam effekt³⁰
• Blodstamcellstransplantation:
  • Denna behandling kan vara ett alternativ vid mycket aktiv skovvis MS^36-37

Egenbehandling

• Fysisk aktivitet kan vara till nytta vid rehabilitering av MS-patienter:³⁸
  • Vid mild till måttlig funktionsnedsättning kan fysisk träning förbättra kondition, rörlighet och livskvalitet³⁹
  • Träning förbättrar gånghastighet och uthållighet hos patienter med MS⁴⁰
  • Det finns visst stöd för att olika typer av fysisk träning kan ge minskad trötthet hos patienter med MS⁴¹
• MS-relaterad trötthet (fatigue) är vanlig och är ofta invalidiserande. Detta "osynliga" symtom kräver planering och personlig energihushållning.
• Många får ökade besvär om de utsätts för värme och bör därför undvika till exempel bastubad eller att hettas upp i solen.

Sjukdomsmodifierande behandling

• Svenska MS-sällskapet sammantställer immunmodulerande läkemedel och behandligar på sin hemsida med information om bland annat indikation, effekt och biverkningar:
  • Interferon beta och glatirameracetat
  • Natalizumab
  • Fingolimod
  • Teriflunomid
  • Alemtuzumab
  • Dimetylfumarat
  • Diroxymelfumarat
  • Ocrelizumab
  • Siponimod
  • Ozanimod
  • Ponesimod
  • Ofatumumab
  • Rituximab
  • Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (AHSCT)

Skov vid MS

• Uttalad funktionsrubbning är indikation för behandling av skov.
• Vanligtvis rekommenderas metylprednisolon intravenöst i stora doser under några dagar.

Kortikosteroider

• Kan förkorta och mildra ett skov.
• Intravenöst versus peroralt: 
• Enligt en Cochraneöversikt (2012) är peroral behandling lika bra som intravenös, och är en mer praktisk behandlingsmetod⁴²
• Peroral steroidkur med prednison 20 tabletter a 50 mg i tre dagar eller metylprednisolon 5 tabletter a 100 mg (licens krävs) i fem dagar⁴³ kan ges utan föregående högdoserat metylprednisolon intravenöst
• Intravenöst:
  • 3–5 dagars behandling med metylprednisolon:
    • 1 g/dag i 500 ml glukos gett som intravenös bolus över 30–60 minuter
  • Ibland kan behandlingen också följas upp med perorala doser de kommande två till tre veckorna⁴⁴
• Europeiska riktlinjer för behandling av MS-skov publicerades 2005.⁴⁵
  

Primärprogressiv MS

• Inga studier har visat effekt av behandling med interferon beta 1a, 1b eller glatirameracetat.
• Rituximab har visat viss effekt vid ålder <50 år och/eller vid kontrastladdande lesioner på MR.⁴⁶
• En RCT har visat måttlig effekt av antikroppen okrelizumab (godkänd i Sverige 2018) på sjukdomsprogressionen vid 12 och 24 veckor hos patienter mellan 18 och 55 år och läkemedlet har fått indikationen tidig primär progressiv MS med inflammatorisk aktivitet.⁴⁷

Sekundärprogressiv MS

• Det finns belägg för att IFNB minskar skovfrekvensen och MR-aktiviteten.
• Gynnsam effekt på försämringshastigheten vid sekundärprogressiv MS är dåligt dokumenterad.
• Behandling av patienter med sekundärprogressiv MS kan övervägas om klinisk sjukdomsaktivitet i form av skov eller MR-aktivitet föreligger. Interferon beta har godkänts för den här behandlingsindikationen.
• Doseringen är densamma som vid skovvis MS.
• Siponimod som är en peroral sfingosin-1-fosfat receptor modulator, med högre selektivitet och kortare halveringstid än fingolimod, har visat effekt vid sekundär progressiv MS:
  • Siponimod reducerade jämfört med placebo risken för 3-månaders konfirmerad funktionsbortfallsprogress på 21 % och i en subgrupp med aktiv sjukdom (senaste två åren skov och/eller kontrastladdande MR lesioner vid baslinjen) bättre effekt på 31 %
• Anti-B-cellsterapi som rituximab och okrelizumab har sannolikt effekt även vid sekundärprogressiv MS med inflammatorisk aktivitet i form av antingen skov och/eller nytillkommen aktivitet på MR.
• Simvastatin?
  • I en studie fann forskarna att simvastatin minskade utvecklingen av hjärnvävnadsatrofi jämfört med placebo och behandlingen tolererades väl⁴⁸
  • Fler studier behövs innan det är lämpligt att överväga att använda simvastatin rutinmässigt

Symtomatisk läkemedelsbehandling

Annan behandling

Förebyggande åtgärder

• Fysioterapi och arbetsterapi kan bidra till att förebygga spasticitet och andra komplikationer.
• Fysisk träning:
  • Träning är enligt en Cochranerapport (2015) tryggt för patienter med MS (leder inte till flera skov än vid icke-träning) och kan minska trötthet⁴¹
  • Det finns bra dokumentation för att rekommendera personer med MS att delta i uthållighetsträning med låg till måttlig intensitet^57-58
  • En studie visar att också styrketräning är en säker träningsform hos personer med mild till måttlig sjukdom⁵⁹
  • Vibrationsplatta?
    • Det går inte att avgöra om träning på vibrationsplatta har förbättrande effekter på muskelstyrka, balans, gångfunktion och mobilitet för patienter med MS⁶⁰
• Gånginriktade rehabiliteringsinsatser bör erbjudas till personer med MS som har nedsatt gångförmåga.³⁰
• Amning:
  • Det verkar som att amning kan skydda mot återfall efter graviditet, framförallt vid helamning upp till sex månader postpartum⁶¹

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Sjukdomen startar ofta i ung vuxen ålder, genomsnittlig debutålder är 30 år.
• Skov:
• Hos cirka 85–90 % förlöper tillståndet som upprepade sjukdomsutbrott (skov) med mer eller mindre komplett restitution efter varje skov
• Initialt är patienten ofta helt återställd mellan skoven men efter hand blir det ofta restsymtom och patienten blir så småningom successivt försämrad med övergång i sekundärprogressiv fas
• Hos vissa patienter har sjukdomen ett lindrigt förlopp med få skov och liten eller ingen funktionsnedsättning (godartad MS)
• I genomsnitt har MS-patienter 0,8 skov varje år
• Kroniskt progredierande:
  • 10–15 % har ett kroniskt progredierande förlopp redan initialt, utan föregående skov
• Neurologiska symtom:
  • Sjukdomen kan ge alla typer av neurologiska symtom och i olika kombinationer
  • Vid framskriden sjukdom är patienterna starkt invalidiserade och den kliniska bilden är mer likartad
• Graviditet:
  • Påverkar inte sjukdomsbilden prognostiskt
  • Emellertid faller skovfrekvensen under graviditeten, och ökar igen postpartum (tre till sex månader efter förlossningen)²⁰

Komplikationer

• I varierande grader nedsatt kognitiv funktion, oftast försvagat närminne, sänkt uppmärksamhet, koncentrationsförmåga, exekutiv funktion, informationsprocesshastighet och förändrad orienterings- och rumsuppfattning.
  • Drygt 50 % utvecklar förändrad kognitiv funktion under loppet av sjukdomstiden
  • Den kognitiva svikten är ofta mild men kan utvecklas till demens
  • Oftast väl bevarat tal- och språkbruk
• Urinvägsinfektioner:
  • Både nedre och övre infektioner, fara för njurskada
• Trycksår.
• Depression:
  • Perioder med depression finns hos 30–50 %
• Lunginfektioner.
• Sepsis.

Prognos

• Skovvist förlopp:
  • Hos cirka 85–90 % karakteriseras sjukdomen i sin tidiga fas av ett förlopp med skov
  • 1 av 5 får ett milt förlopp med en nästan normal livslängd och få eller inga funktionsbortfall
  • Enligt en stor obervationsstudie på det svenska ms-registret har den relativa risken för funktionsnedsättning minskat mellan 1995 och 2010⁶²
• Primärtprogressivt förlopp:
  • Hos cirka 10–15 % är sjukdomen redan vid debuten progressiv, så kallad primärprogressiv MS
  • Sämre prognos jämfört med skovvist förlopp
• Efter 20 år med sjukdomen (utan immunomodulerande behandling) är :
  • 20 % lindrigt påverkade och har en nästan normal förväntad livslängd och liten eller ingen fysisk funktionshämning
  • 20 % avlidna
  • 60 % har funktionshämning av varierande allvarlighetsgrad
• Gynnsamma prognosfaktorer är annars ung ålder, sensoriska och visuella symtom och långa intervall mellan akuta skov de första åren efter diagnos.
• Negativa prognostiska faktorer för ett svårare sjukdomsförlopp är frekventa skov, ofullständig regress av skovsymtom, motoriska symtom, låg ålder vid sjukdomsdebut samt hög lesionbörda på MR.⁴
• I en amerikansk studie hade personer med MS 7,5 års kortare livstid än matchande kontroller.⁶³

Uppföljning

Plan

• MS-patienter men även patienter med kliniskt isolerat skov (CIS) och radiologiskt isolerat syndrom (RIS) bör enligt Socialstyrelsens riktlinjer (2016) följas upp med minst årliga kontroller hos neurolog. I uppföljningen ingår inventering av MS-relaterade symtom, biverkningar, funktionsskattning enligt EDSS-skalan, övervägande av rehabiliteringsbehov samt MR.³⁰
• MR-uppföljning ska ske:⁶⁴
  • Efter 3–6 månader efter MS eller CIS och sedan efter 6–12 månader och därefter årligen vid skovvis MS
  • Årligen i 3–5 år vid RIS (radiologiskt isolerat syndrom)
  • Före (inom 2 månader) och efter (3–6 månader) byte av immunomodulerande behandling
  • Vid skov eller osäkerhet kring pseudoskov
  • Vid PML-risk:
    • Var 3–6:e månad vid behandling med natalizumab trots JCV-
      antikroppspositivitet
    • Inom en månad före behandlingsbyte från natalizumab vid
      JCV-antikroppspositivitet och sedan efter 3 månader med den
      nya behandlingen, då risken för PML kvarstår en tid efter
      avslutande av natalizumab
  • MR-uppföljning mindre frekvent än årligen kan ske hos patient med MS där patienten:
    • Varit skov- och MR-lesionsfri vid uppföljning >5 år, inte har bytt behandling under denna tid, det allmänt verkar finnas goda prognostiska faktorer, och särskilt om patienten är >55–60 år
• En allmänläkare tar hand om patientens allmänna besvär som inte kräver neurologisk kompetens.
• Tillgång till MS-sjuksköterska har enligt Socialstyrelsens riktlinjer (2016) fått mycket hög prioritet, liksom tillgång till multidisciplinärt team (läkare, sjuksköterska, fysioterapeut, arbetsterapeut, kurator, psykolog).³⁰
• Sammanhängande teamrehabilitering vid påverkad funktionsförmåga är också av stort värde och bör erbjudas.³⁰
• Svenska MS-registret och Svenska Biobanksregistret:
  • Svenska MS-registret är ett nationellt kvalitetsregister som arbetar för att bidra till MS-vården i Sverige och sprida ny kunskap om MS genom forskning och upplysning
  • Majoriteten av MS-patienterna i Sverige registreras och följs i det svenska MS-registret
  • En biobank av främst blodprover finns för patienter med behandlingar som tillkommit efter interferon beta och glatirameracetat

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Öppenhet om de diagnostiska möjligheterna är viktigt.
• En viss saklighet bör iakttas vid information om sjukdomen och prognosen.
• Det är viktigt att komma ihåg att många MS-patienter har normal livslängd och få eller inga fysiska funktionsbortfall.

Skriftlig patientinformation

• Multipel skleros, översikt
• Multipel skleros, orsaker
• Multipel skleros, olika former
• Multipel skleros, behandling
• Multipel skleros, råd
• Multipel skleros, symtom och diagnostik

Patientorganisation

• Neuroförbundet