Neurofibromatos typ 1

Basfakta

Definition

• Neurofibromatos finns i tre former:
  
  • Neurofibromatos typ 1 (NF1), även kallad von Recklinghausens sjukdom, behandlas i denna text
  • Neurofibromatos typ 2 (NF2), sällsynt hälsotillstånd
  • Schwannomatos, mycket sällsynt:¹
    • Medför multipla schwannom i kranialnerver, perfera nerver och nervrötter samt ibland meningeom
    • Dominerande symtom är i regel smärta på grund av tumörmassan
• NF1 är en ärftlig multiorgansjukdom med karakteristiska hudlesioner, skelettförändringar och benigna tumörer i nervsystemet.^2-3

Förekomst

• Prevalensen uppskattas till 1/3000 invånare, baserat på amerikanska och tyska data.^4-5
• Omkring hälften av fallen är som följd av ärftliga mutationer och den andra halvan de novo mutationer.^2,5
• Förekomsten påverkas inte av kön eller etnicitet.⁵

Etiologi och patogenes

Ärftlighet

• NF1 nedärvs autosomalt dominant: 
• Detta innebär att barn har 50 % risk att ärva anlaget från en förälder som är anlagsbärare (den andra föräldern friskt anlag), men symtom och allvarlighetsgrad varierar
• NF-1-genen:
  • Ett antal olika mutationer lokaliserade på kromosom 17 (17q11.2) har visat sig orsaka tillståndet
  • Mutationerna orsakar ett dysfunktionellt protein (neurofibromin)

Patofysiologi

• Neurofibrom består av en blandning av Schwann-celler, fibroblaster, perineurala celler och mastceller:²
  • Tumören utgår från nervskidan till perifera nerver

Olika typer av neurofibrom:^5-6

• Benigna neurofibrom i dermis (kutana neurofibrom):
  • De vanligaste tumörerna vid NF1
• Nodulära neurofibrom i perifera nerver:
  • Icke-infiltrerande, men kan bli mycket stora
• Plexiforma neurofibrom:
  • I regel medfödda
  • Uppkommer hos 30–50% av alla med NF1^5-6
  • Plexiforma neurofibrom för huvuddelen av morbiditet och mortalitet vid NF1:
    • Medför risk för omvandling till malignitet
    • Växer diffust infiltrativt och ofta utan tydlig avgränsning mot omgivande vävnad 
    • Kan orsaka assymetri:
      • Vissa är synliga och andra djupare i vävnaden och syns bara med radiologiska metoder
    • Symtom kan uppstå vid tryck på omkringliggande vävnad, blodkärl, nerver och luftvägar

 Predisponerande faktorer

• Ärftlighet

ICD-10

• Q85.0 Neurofibromatos

Diagnos

Diagnoskriterier

• Minst två av följande sju kriterier måste finnas:^5,7
  • Minst sex café-au-lait fläckar med en diameter större än 5 mm i barndomen, över 15 mm i tonåren och vuxen ålder
    Café-au-lait-fläck
  • Minst två neurofibrom (histologiskt verifierade) eller ett plexiformt neurofibrom
  • Ansamling av fräknar i ljumsken eller armhålan
  • Dysplasi eller pseudoartros av långa tubulära ben eller os sphenoidale (kilbenet i botten av ögonhålan)
  • Två eller fler Lisch noduli (hamartom i iris) 
  • Optiskt gliom
  • Förstagradssläkting med diagnos NF-1

Differentialdiagnoser

• Eftersom neurofibromatos har ett mycket brett spektrum av symtom och kliniska fynd måste differentialdiagnoser övervägas för varje enskilt fynd.
• Enstaka kutana neurofibrom och café-au-lait-fläckar förekommer även hos i övrigt friska:⁸
• Café-au-lait-fläckar kan kan också vara associerade med andra systemiska sjukdomar och syndrom⁹

Anamnes

• Ofta familjär förekomst.
• Stor symtomatisk variationsbredd även inom familjer.⁵
• De kliniska symtomen utvecklas i regel gradvis.
• Många symtom uppkommer under barndomen men då symtomen varierar kan diagnosen vara svårt att ställa:⁵
  • I de flesta fall ska det kunna vara möjligt att ställa diagnosen vid sex års ålder med hjälp av klinisk undersökning⁴
• Cirka 50 % av patienterna med NF1 har endast kutana manifestationer.¹⁰
• Hos små barn är multipla café-au-lait-fläckar typiskt.²
• Kutana och subkutana neurofibrom, ofta i stort antal, uppträder hos äldre barn och i puberteten:
  • Som regel fortsätter nya neurofibrom att utvecklas under hela livet
    Multipla neurofibrom vid neurofibromatos
• Tumörer av olika slag uppträder i högre frekvens hos personer med NF1:
• Gliom i nervus opticus förekommer hos 15-20% men många är asymtomatiska¹¹
• Schwannom i perifera nerver kan ge symtom i form av smärta
• Bröstcancer, leukemi, gastrointestinal stromacellstumör (GIST) och neuroendokrina tumörer som feokromocymtom
• Hypertoni är vanligt:
  • De flesta får essentiell hypertoni men risken för sekundär hypertension orsakad av feokromocytom, moyamoya och njurartärstenos är ökad.
• Kognitiva svårigheter är vanligt:
  • Nästan 40% av barn med NF1 uppfyller diagnoskriterier för ADHD⁵
  • Det verkar finnas en signifikant ökad risk för autismspektrumstörningar (ASD):
    • En brittisk studie ASD hos 25% av personer med NF1¹²
• Skelettförändringar:
  • Patologiska frakturer kan uppstå som följd av osteoporos
  • Pseudoartros (falsk led efterutebliven läkning av fraktur i långa rörben)
  • Skolios
  • Skelettdysplasier i os sphenoidale och andra ben

Kliniska fynd

• Multipla café-au-lait fläckar
• Fräknar i axiller och ljumskar (Crowes sign) 
• Neurofibrom:
  • Plexiforma neurofibrom:⁵
    • I regel medfödda och kan ge symtom tidigt
    • Växer infiltrativt och kan orsaka tryck på omgivande vävnad och organ
• Optikusgliom:¹¹
  • Kan orsaka ögonsymtom som:
    • Exoftalmus (proptos)
    • Synnedsättning och synfältsdefekter
• Skelettförändringar:
  • Dysplasier
  • Skolios
  • Osteoporos
• Muskulär hypotoni
• Hypertension
  Fräknar i axill vid neurofibromatos

 Kompletterande undersökningar i primärvården

• CT:
  • Kan påvisa olika tumörer associerade med neurofibromatos
• MR:
  • Kan påvisa till exempel tumörer i eller runt ryggmärgen, hjärntumörer och optikusgliom 
• Slätröntgen:
  • Kan visa skelettförändringar
  • I långa tubulära ben kan det finnas områden med minskad bentäthet, patologiska frakturer och pseudoartros
• Ultraljud

När remittera?

• Vid misstanke om neurofibromatos rekommenderas remiss till specialiserad vård.
• Multidiciplinär utredning och uppföljning bör ske inom inom sekundärvård, med till exempel bedömning av:
• Genetiker, hudläkare, ortoped, neurolog, neurokirurg, ögonläkare
• Neuropsykolog för bedömning av inlärningssvårigheter,och allmän kognitiv funktion

Behandling

Behandlingsmål:

• Målet är att bevara funktionsnivån och livskvaliteten främst genom lokal tumörbehandling.

Behandlingen i korthet

• Det finns ingen botande behandling.
• Behandlingen är komplex, bör organiseras på specialistnivå och vara tvärprofessionell.
  • Det har visats att centralisering av behandlingen kan förbättra prognosen¹³

Kirurgi

• Kirurgiska åtgärder via neurokirurg, ortoped och/eller plastikkirurg.
• Hjärntumörer behandlas utifrån typ och lokalisation.
• Tumörer i nervrötter som trycker på ryggmärgen kan ibland behandlas kirurgiskt.
• Plexiforma neurom i ansiktet, särskilt runt orbita, kan avlägsnas av kosmetiska och funktionella skäl.

Läkemedelsbehandling

• Det finns ingen specifik läkemedelsbehandling för neurofibromatos.
• Hypertoni behandlas med blodtrycksmedicin och kan behöva utredas för sekundär hypertoni framförallt vid dålig effekt.
• Osteoporos utreds med DXA-mätning och behandlas farmakologiskt.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• De första manifestationerna av sjukdomen uppträder ofta redan i barndomen, men kan vara ospecifika.
• Sjukdomsförloppet är omöjligt att förutsäga hos individen

Komplikationer

• Hypertoni och vaskulära komplikationer.
• Malign transformation av diffusa plexiforma neurofibrom.
• Mycket stora diffusa plexiforma neurofibrom kan vara mycket vaskulariserade och svåra att avlägsna kirurgiskt.

Prognos

• Prognosen varierar för den enskilde individen och beror på omfattningen av sjukdomen.
• Den förväntade överlevnaden är minskad cirka 10–25 år med NF1 jämfört med normalbefolkningen:¹⁴ 
• Malignitet är den vanligaste dödsorsaken

Uppföljning

• Regelbunden uppföljning tvärprofessionellt kan inkludera:
  • Oftalmologisk screening kan vara indicerat för att upptäcka optikusgliom⁵
  • Uppföljning av blodtryck och bentäthet
  • Mammografi för att upptäcka bröstcancer⁵
  • Genetisk rådgivning av specialist i medicinsk genetik bör erbjudas alla familjer med neurofibromatos

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Neurofibromatos typ 1
• Neurofibromatos typ 1 och 2
  • Sahlgrenska Universitetssjukhuset 
• Riksförbundet Sällsynta diagnoser
  • Neurofibromatos (NF), typ 1 och 2