Tuberös skleros

Basfakta

Definition

• Tuberös skleros är en medfödd, autosomalt dominant ärftlig sjukdom som kan ge symtom från många organsystem.
• Tillståndet orsakar växt av godartade tumörer, hamartom, i många organ, oftast i hud, hjärna, hjärta och njurar.
• Tuberös skleros karakteriseras bland annat av tumörer i hjärnans sidoventriklar och sklerotiska områden i hjärnans yta.
• De klassiska men inte nödvändiga tecknen är triaden psykisk funktionshämning, epilepsi och adenoma sebaceum, det vill säga angiofibrom i ansiktet.
• De moderna diagnostiska kriterierna för syndromet reviderades 1998.^1-2

Förekomst

• Incidens:
  • Antas vara cirka 1 per 6 000 levande födda^3-4
  • Det är svårt att ange exakt hur vanlig sjukdomen är eftersom lindriga former inte alltid diagnosticeras. I Sverige räknar vi med att det föds tio barn med svår form av tuberös skleros varje år
• Prevalens:
  • I landet finns sannolikt omkring 500 personer med svår tuberös skleros, vilket motsvarar en prevalens på 5–6/100 000. Över hälften av patienterna fungerar helt normalt och många är bärare av tillståndet utan att ha några symtom.

Etiologi och patogenes

• Tuberös skleros har en autosomalt dominant arvsgång men cirka 65 % av fallen beror på nymutationer.
• Sjukdomen orsakas av en genetisk defekt som påverkar cellernas differentiering, proliferation och migration tidigt i fosterutvecklingen.
• Mutation i två olika gener har visat sig vara associerade med tillståndet:^5-6
  • TSC 1-genen:
    • Påvisades 1993 och sitter på kromosom 9, 9q34⁷
    • Proteinprodukten kallas hamartin och antas fungera som tumörsuppressor
    • Mutation i TSC 1-genen förekommer hos cirka 50 % av patienterna med familjär tuberös skleros och hos en minoritet av dem som har spontan mutation⁸
  • TSC 2-genen:
    • Påvisades 1997 och sitter på kromosom 16, 16p13⁹
    • Proteinprodukten kallas tuberin och antas ha tumörsuppressoregenskaper, i likhet med hamartin
    • Cirka 50 % av patienterna med familjär tuberös skleros och ett flertal av dem med sporadisk variant har mutation i TSC 2-genen⁸
    • Defekter i TSC 2-genen är associerade med allvarligare sjukdom vad gäller både intelligens och påverkan på övriga organsystem^10-11
    • Mutation i TSC 2-genen kan dessutom resultera i polycystisk njursjukdom
• Det förefaller föreligga någon form av interaktion mellan tuberins och hamartins aktivitet, så att de tillsammans påverkar cellernas tillväxt och differentiering.¹²
• Hamartom:
  • Vävnadsförändringarna vid tuberös skleros kallas hamartom
  • Detta är cellgrupper som mycket tidigt får en avvikande växt som i stort sett följer tillväxten i den vävnad som de har utgått från
  • Med tiden bildas atypiska cellpopulationer som kan växa som benigna tumörer
  • Särskilt i hjärtat, hjärnan och njurarna kan dessa tumörer ge allvarliga symtom, ibland med dödlig utgång
• Sjukdomen har stor fenotypisk variation.

Patologi

• Hos cirka en tredjedel av patienterna har sjukdomen nedärvts från någon av föräldrarna. Hos resten beror sjukdomen på nymutationer.
• Patienter med tuberös skleros kan utveckla autism, andra beteenderubbningar och epilepsi. Några får allvarliga organkomplikationer som njursvikt, hjärtarytmi och obstruktiv hydrocefalus.
• Symtom och fynd kan debutera när som helst under uppväxten. Diagnosen kan därför ställas mycket tidigt i livet eller först i vuxen ålder.
• Sjukdomen kan också förlöpa i det närmaste symtomfritt, och vissa med en mild variant av sjukdomen får sannolikt aldrig diagnosen ställd.

Predisponerande faktorer

• Familjär förekomst av tillståndet.

ICD-10

• Q85 Fakomatoser som ej klassificeras annorstädes
  • Q85.1 Tuberös skleros

ICD-10 Primärvård

• Q899P Annan medfödd missbildning

Diagnos

Diagnoskriterier

• Huvudkriterier:^1,13
  • Angiofibrom i ansikte eller panna, inklusive adenoma sebaceum
  • Icke-traumatiska fibrom i naglar eller periungualt
  • Vita, opigmenterade hudfläckar, fler än tre
  • Chagrinfläck (bindvävsnevus)
  • Multipla nodulära hamartom på retina
  • Tuberösa förändringar i hjärnbarken
  • Subependymala noduli
  • Subependymala jättecellsastrocytom
  • Kardiella rabdomyom
  • Lymfangioleiomyomatos (bikakeliknande förändringar i lungorna)
  • Renala angiomyolipom. Om både renala angiomyolipom och lymfangioleiomyomatos föreligger samtidigt krävs dessutom ett annat huvudkriterium för en säker diagnos
• Bikriterier:
  • Multipla, slumpmässigt fördelade gropar i tandemaljen
  • Ändtarmspolyper av hamartomtyp*
  • Bencystor**
  • Radiära migrationslinjer i hjärnans vita substans**
  • Fibrom i gingiva
  • Hamartom i andra inre organ än njurarna*
  • Opigmenterade fläckar på retina
  • Hudfläckar med konfetti utseende
  • Multipla njurcystor
• * Påvisade med mikroskopisk undersökning.
• ** Påvisade med MR undersökning / röntgen undersökning

Diagnostiska krav

• Säker diagnos:
  • Två huvudkriterier eller
  • Ett huvudkriterium och två bikriterier
• Sannolik diagnos:
  • Ett huvudkriterium och ett bikriterium
• Möjlig diagnos:
  • Ett huvudkriterium eller minst två bikriterier
• Diagnosen tuberös skleros kan vara svår att ställa på grund av uttalade variationer i klinisk manifestation och svårighetsgrad. Detta gäller särskilt hos barn och hos personer med lindrig symtombild.

Differentialdiagnoser

• Det finns få andra tillstånd som ger samma symtomkomplex som tuberös skleros.
• På grund av tillståndets många olika presentationsformer finns det likväl en rad differentialdiagnoser tidigt i förloppet:
  • Andra orsaker till epilepsi
  • Neurofibromatos
  • Andra orsaker till hjärtsvikt hos små barn
  • Polycystisk njursjukdom
  • Autism
  • Tidig utveckling av schizofreni
  • Andra orsaker till intellektuell utvecklingsstörning

Anamnes

• Tuberös skleros har ett brett spektrum av presentationsformer.
• Neurologisk – epilepsi – och dermatologisk – karakteristiska hypopigmenterade fläckar – påverkan är vanligast och förekommer hos 90–95 %.
• Cirka 85 % av barnen och ungdomarna med sjukdomen har CNS-komplikationer som inkluderar epilepsi, kognitiva rubbningar, beteendeproblem och autism.
• Intellektuell utvecklingsstörning ses hos cirka 50 %.
• På grund av att en stor andel beror på spontana mutationer har många av patienterna ingen familjär belastning.

Ofta klassiska manifestationer i olika åldrar

• Under intrauterin- och nyföddhetstiden:
  • Kardiella komplikationer, rabdomyom, är vanligast
• Hos barn:
  • Vanligen utvecklingsstörningar, autism, epilepsi, njursvikt eller polycystisk njursjukdom och tecken på hjärtsvikt
  • Sömnrubbningar
• Kutana manifestationer:
  • Är vanliga i alla åldrar och utgörs av hypopigmenterade fläckar och uttalade angiofibrom. Angiofibrom ses oftast hos äldre barn och ungdomar
• Lungpåverkan:
  • Debuterar ofta i 20–30-årsåldern med bland annat hosta, dyspné, pneumothorax eller pleuravätska
• Lymfangiomyomatos:
  • Ger ofta symtom i 30–40-årsåldern
• Renala angiomyolipom:
  • Kan uppträda i alla åldrar
  • Kan orsaka flanksmärtor, hematuri, retroperitoneal blödning och resistenser i buken
• Äldre:
  • Får ofta njursvikt, pulmonella eller kutana manifestationer, medan neurologiska symtom är mindre uttalade eller frånvarande

Kliniska fynd

Neurologisk påverkan.

• Hos ungefär 95 % av patienterna med syndromet föreligger förändringar i centrala nervsystemet.¹⁴
• Tillståndet kan orsaka ett brett spektrum av neurologiska avvikelser beroende på lokalisationen av tuberösa förändringar, subependymala noduli och eventuellt subependymala jättecellsastrocytom.
• Kognitiv nedsättning kan föreligga, antingen som globala rubbningar, exempelvis i form av genomgripande utvecklingsstörningar (autism) eller mer specifikt, exempelvis i form av språkstörningar.
• Cerebellär dysfunktion, påverkan på kranialnerver eller motoriska och sensoriska funktioner etc.
• Upp till 80–90 % får epilepsi:¹⁵
  • Särskilt allvarligt är infantila spasmer, som ofta är en av de första manifestationerna av sjukdomen
• Psykisk utvecklingshämning förekommer i olika grader hos 50–85 %:¹⁶
  • De flesta av dessa har också epilepsi
  • Det finns inget som talar för att patienterna förlorar funktioner över tid¹⁷
• Subependymala jättecellsastrocytom kan med tiden bli så stora att de obstruerar ventrikelsystemet och orsakar hydrocefalus.

Dermatologiska fynd

• Angiofibrom:
  • Är den klassiska hudlesionen vid tuberös skleros, kutana harmartom
  • Lesionerna startar ofta som gulröda knottror
  • Angiofibrom i ansiktet uppträder hos 75–90 % av patienterna och har en symmetrisk utbredning över näsan ut mot kinderna i fjärilsform (adenoma sebaceum)
  • De ses ofta från 2–5 års ålder. Tillväxten fortsätter, särskilt i puberteten
  • Färgen kan vara gulvit eller rosaröd, beroende på om det är bindvävs- eller kärlkomponenten som dominerar
  • Med tiden blir de mer erytematösa och papulonodulära, ofta med en yta som blöder lätt
• Hypopigmenterade fläckar:
  • Finns hos över 90 % av patienterna och kan uppträda asymmetrisk över hela kroppen, mest på bålen, sätet och extremiteterna, mer sällan i ansiktet¹⁸
  • Fläckarna föreligger vid födseln
  • Antal, storlek och form varierar och de är som regel väl avgränsade. På grund av svag pigmentering under det första levnadsåret syns de bäst i ultraviolett ljus, Woods lampa
  • Fläckarna kan försvinna med tiden
  • Några liknar konfetti – de uppträder som små, vita fläckar symmetriskt på extremiteterna
• Periunguala eller gingivala fibrom:
  • Finns i nagelbädden eller under naglarna och är från några millimeter och upp till en centimeter stora
  • De åtföljs ofta av längsgående gropar eller ränder i naglarna
  • Odontologiska problemställningar omfattar gingivala fibrom och emaljdefekter. Dessa nålsticksformade gropar i emaljen är närmast karakteristiska för personer med TS
• Chagrinfläckar:
  • Förtjockade, fasta områden med subkutan bindväv i nedre delen av ryggen, läderhud
  • Den ovanliggande huden har ofta en orange färgnyans
  • Fläckarna kliar ofta
  • Chagrinfläckar är ofta assoicerade med dysrafi, benlesioner eller kompression av neurala strukturer

• Tuberös skleros, angiofibrom i tidig fas
• Tuberös skleros, angiofibrom i sen fas
• Tuberös skleros, hypopigmenterad fläck
• Tuberös skleros, periungualt fibrom

Hjärtpåverkan

• Är ofta mest uttalad omkring födelsen och tidigt under barndomen.
• 50–60 % av spädbarnen med tuberös skleros har hjärtpåverkan.
• Rabdomyom ses oftast:
  • Detta är benigna tumörer som kan vara fokala eller diffusa och infiltrerande
  • De kan orsaka förträngning av ventriklarna eller rubbad klaffapparat
  • Diffust växande rabdomyom kan ge försämrad kontraktilitet och kardiomyopati
  • De flesta rabdomyom försvinner spontant under de första två levnadsåren men kan efterlämna små områden med "främmande" vävnad
  • Om sådana residualområden engagerar retledningssystemet, predisponerar de för olika arytmier under resten av livet

Oftalmologiska fynd

• Förekomsten av oftalmologiska avvikelser är 50–80 %.
• De vanligaste fynden är astrocytom som kan förkalkas med tiden:
  • De växer vanligen mycket långsamt och ger sällan symtom om inte fovea är engagerad

Lungpåverkan

• Symtomatisk lungpåverkan förekommer nästan uteslutande hos kvinnliga patienter över 30 år.
• Det finns tre huvudformer av lungpåverkan:
  • Multifokal mikronodulär pneumocythyperplasi, MMPH:
    • Består av hyperplasi av typ II-pneumocyter
    • Ses som nodulära förtätningar på CT av thorax
    • MMPH är asymtomatisk och förekommer även hos män
  • Lungcystor:
    • Solitära cystor är ofta asymtomatiska men kan orsaka pneumothorax om de rupturerar
    • Multipla lungcystor kan påverka lungfunktionen
  • Lymfangioleiomyomatos, LAM:
    • Är ofta ett allvarligt tillstånd som framskrider långsamt
    • Tillståndet består i abnorm proliferation av glatta muskelceller och påverkar bronkioler, kärl och lymfstrukturer
    • Med tiden minskar lungornas elasticitet, vitalkapaciteten sjunker och residualvolymen ökar
    • Senare uppstår pulmonell hypertoni, cor pulmonale och lungsvikt

Njurpåverkan¹⁹

• Angiomyolipom, AML:
  • Upp till 80 % av patienterna har AML
  • De kan ses som multipla små lesioner eller som stora, enstaka tumörer
  • Stora AML:er ger oftare symtom, särskilt i form av flanksmärtor
  • En fruktad komplikation är retroperitoneal blödning
• Isolerade njurcystor:
  • Uppstår hos 20 % av de manliga och 10 % av de kvinnliga patienterna
  • Förblir som regel asymtomatiska
• Autosomalt dominant polycystisk njursjukdom:
  • Ses hos 2–3 % av patienterna
  • Blir ofta symtomgivande tidigt i livet med tecken på hypertoni, hematuri och njursvikt
• Njurcellskarcinom:
  • Förekommer något oftare hos patienter med tuberös skleros än i den allmänna befolkningen

Andra fynd

• Multipla, slumpmässigt fördelade gropar i emaljen på de permanenta tänderna ses hos nästan alla patienter men ger sällan symtom.
• Gingivala fibrom ses hos cirka 70 % av patienterna.
• Polyper eller hamartom i magtarmkanalen.
• Asymtomatiska levercystor.
• Sklerotiska, hypertrofiska benlesioner.
• Personer med tuberös skleros har något ökad förekomst av artäraneurysm.

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Rutinmässiga laboratorieprover.
• Urinanalys.
• Blodtryck.
• EKG.
• Oftalmoskopi.
• Vidare utredning av misstänkt tuberös skleros är en uppgift för den specialiserade vården.

Andra undersökningar

• EKG:
  • Bör göras som en basundersökning hos alla med tuberös skleros vartannat till vart tredje år fram till puberteten för att fånga upp retledningsrubbningar och arytmier
• Ekokardiografi:
  • Påvisar hjärtanomalier, exempelvis rabdomyom
• CT eller MR hjärna:
  • Påvisar utbredning och lokalisation av tuberösa förändringar i kortex
  • Tuberösa förändringar föreligger redan vid födseln, växer inte och ökar inte i antal
  • Subependymala jättecellsastrocytom kan identifieras och följas innan de orsakar obstruktiv hydrocefalus
• CT av thorax:
  • Bör göras hos kvinnliga patienter från cirka 18–20 års ålder
• Ultraljudsundersökning av njurar:
  • Påvisar och följer utvecklingen av njurcystor och angiomyolipom
  • Är särskilt ändamålsenligt i planeringen av kirurgiska ingrepp
• EEG:
  • Bör göras hos patienter med misstänkt epilepsi
• Gentester:
  • Det finns för närvarande inga kommersiellt tillgängliga gentester för att påvisa tuberös skleros

Genetisk utredning:

• Genetisk vägledning och testning av föräldrarna görs när en mutation har påvisats hos barnet.
• Syskon som antas vara friska testas efter vägledning från 16 års ålder. Utredning av syskon som är yngre än 16 år görs bara om de har kliniska symtom som ger misstanke om tuberös skleros.
• Det finns möjlighet till prenatal diagnostik vid identifierad mutation hos förälder eller syskon.

När remittera?

• Alla patienter med misstänkt tuberös skleros bör remitteras till specialistvården för utredning.
• Tidig kontakt och tät uppföljning hos tandläkare eller tandsköterska är viktigt för att förebygga karies och följa utvecklingen av eventuella fibrom. Emaljförändringar måste undersökas noga med avseende på karies och vid behov behandlas.

Behandling

Behandlingsmål

• Att eftersträva bästa möjliga livskvalitet, förebygga komplikationer och minska biverkningar av behandlingen.

Allmänt om behandlingen

• Någon botande behandling finns ännu inte. Däremot finns mediciner (sirolimus och everolimus) som visats kunna krympa bland annat jättecellsastrocytom och angiolipom i njurarna.
• Behandlingen måste vara inriktad på alla aspekter av sjukdomen och bör samordnas mellan husläkare och olika specialister.
• De flesta behöver förebyggande behandling med ett eller flera antiepileptiska läkemedel.

Egenbehandling

• Enskilda studier tyder på att kost med relativt stort innehåll av fett, ketogen diet, kan ha en gynnsam effekt hos patienter med hög frekvens av epileptiska anfall.

Läkemedelsbehandling

• Antiepileptisk medicinering:
  • Vid tuberös skleros är det ofta svårt att uppnå fullgod anfallskontroll
  • Ofta krävs utprovning av flera läkemedel eller neurokirurgiska ingrepp
  • Som regel behövs kombinationsbehandling med flera antiepileptika
• Läkemedelsbehandling av njursvikt, hypertoni och hjärtsvikt kan bli nödvändig.

Annan behandling

• Angiofibrom:
  • Kan behandlas med pulsad färglaser, "dye laser", med gott kosmetiskt resultat men recidiv förekommer
  • Lokalbehandling med sirolimus har i en studie visat klinisk relevant effekt mot angiofibrom²⁰
• Neurokirurgiska ingrepp kan bli aktuella vid svårbehandlad epilepsi eller vid hotande hydrocefalus på grund av jättecellsastrocytom.
• Lungtransplantation vid lymfangioleiomyomatos, LAM:
  • Det finns en viss recidivtendens i transplantaten
• Njurtransplantation vid polycystisk njursjukdom.
• Stora angiomyolipomer, AML, bör behandlas:
  • Oftast föredrar man selektiv embolisering, eftersom kirurgisk resektion ökar risken för stora blödningar fråm de dysplastiska kärlen
• Uppföljning hos tandsköterska/tandläkare är nödvändigt vid denna diagnos.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Det finns stora variationer i sjukdomsförloppet.
• De vanligaste dödsorsakerna är status epilepticus, bronkopneumoni och njursvikt.

Komplikationer

• Neurologiska komplikationer:
  • Orsakar hög morbiditet och mortalitet
  • Behandlingsrefraktär epilepsi
  • Status epilepticus
  • Subependymala jättecellsastrocytom med hydrocefalus
• Renala komplikationer:
  • Är också vanligt
  • En vanlig orsak är stora angiomyolipom som kan resultera i retroperitoneal blödning eller njursvikt
• Kardiella komplikationer:
  • Förekommer särskilt ofta hos barn
  • Arytmier
  • Kardiomyopati
  • Klaffel
  • Hjärtsvikt
• Allvarlig lungsjukdom.
  • Kan uppstå särskilt hos kvinnor i 30-årsåldern
• Adenoma sebaceum efterlämnar ofta fula ärr i ansiktet.

Prognos

• Prognosen varierar med graden av sjukdomspåverkan.
• Debut av epilepsi före tolv månaders ålder, särskilt i form av infantila spasmer och ihållande epileptisk aktivitet under uppväxten, innebär en sämre prognos.
• God anfallskontroll ser ut att ge bättre prognos för psykisk funktionsnivå.^21-22
• Många tuberösa förändringar i hjärnan är förenade med neurologiska problem,^21-23 och mutation i TSC2 ser ut at ge allvarligare symtom.^21-24
• Det finns emellertid stor fenotypisk variation i samma familj med känd mutation. Vid familjära fall föreligger oftast mutation i TSC1.

Uppföljning

Plan

• Graden av uppföljning beror på grad och typ av sjukdomspåverkan.
• Alla bör genomgå årliga rutinkontroller hos både husläkare och specialist:
  • Barn bör följas upp av (neuro)pediatriker. Vuxna kan behöva kontakt med flera medicinska specialister
• Enskilda symtom och fynd kan vara potentiellt livshotande och/eller behandlingsbara, vilket kräver tätare undersökningar. Detta gäller särskilt fynd i hjärtat, hjärnan och njurarna och uppföljning av insatt epilepsibehandling.
• Kardiella fynd hos späd- och småbarn följs upp av barnkardiolog.
• Njurkontroll med ultraljud – livslång – och MR av hjärnan – till 30 års ålder – bör exempelvis göras årligen/vart tredje år, eller efter samråd med specialist:
  • Indikationen måste vägas mot den belastning som undersökningar innebär för patienter med utvecklingshämning och autism, och avgörs i samråd med anhöriga
• Karakteristiska fynd vid CT av hjärnan är inte tillräckliga för att fastställa diagnosen men CT-undersökning kan ingå i uppföljningplanen.
• Rutinmässig kontroll hos ögonläkare behövs inte. Hudläkare kontaktas vid behov. Dialog mellan husläkaren och specialistvården är avgörande för god uppföljning.

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Det är viktigt att patienten får grundlig information om tillståndet.
• Information om de viktigaste komplikationerna, bland annat epilepsi, tecken på intrakraniell tryckstegring och njursvikt.
• Friska föräldrar som har fått ett barn med tuberös skleros har cirka 2 % risk att efterföljande barn ska få tillståndet.
• Risken för att personer med tuberös skleros ska överföra sjukdomen till eventuella barn är 50 %.
• Kontakt med tandvården är viktig.

Skriftlig patientinformation

• Tuberös skleros

Patientföreningar

• TSC Sverige – Tuberös skleros complex