Hepatorenalt syndrom

Basfakta

Definition

• Hepatorenalt syndrom (HRS) är en förhållandevis vanlig komplikation till långt framskriden leversjukdom och karaktäriseras av akut njursvikt och cirkulationsstörningar.^1-2
• Tillståndet representerar ofta slutstadiet av en process med tilltagande reduktion av njurperfusionen, som följd av allt sämre leverfunktion.

Förekomst

• Förekomsten av HRS varierar med de diagnostiska kriterierna, men man räknar med att den kumulativa risken hos patienter med dekompenserad leversvikt och ascites är omkring 10 %, med en cirka 40 % femårsrisk att utveckla HRS hos patienter med cirrhos och ascites.³

Etiologi och patogenes

• HRS uppträder vanligtvis sent i förloppet av cirrotisk leversjukdom, men den egentliga orsaken till tillståndet är okänt.
• Bakomliggande leversjukdomar kan vara cirrhos, allvarlig alkoholhepatit, mera sällan metastas.

Patofysiologi

• Ett tidigt steg i utvecklingen mot HRS är portahypertension, som medför ökad produktion av vasodilatorer i den gastrointestinala cirkulationen (särskilt NO)^4-5 och därmed minskad arteriell resistens, hypotoni och hypoperfusion.
• Detta leder till en uttalad renal vasokonstriktion:^1,6-7
  • Denna beror troligen på aktivering av vasokonstriktionsmekanismer (renin-angiotensinsystemet, sympatiska nervsystemet och arginin-vasopressin) som svar på omfattande hypoperfusion⁸
  • Dessutom uppstår en underproduktion av renala vasodilatorer (prostaglandin E2, med flera)
  • Vasokonstriktionen medför en uttalad nedsättning av den renala perfusionen och den glomerulära filtrationshastigheten (GFR), men den tubulära funktionen upprätthålls
  • Aktivering av vasokonstriktionsmekanismerna orsakar också natrium- och vätskeretention⁶
• Även andra organsystem drabbas av vasokonstriktion, särkilt cirkulationen i extremiteterna och hjärnan.^9-11
• Som regel föreligger en ökad hjärtminutvolym och sänkt arteriellt blodtryck.

Indelning¹

• Hepatorenalt syndrom typ 1:
  • Svår njursvikt med snabbt stigande kreatinin
  • Ofta utlöst av spontan bakteriell peritonit (25 % får detta)
  • Dålig prognos (medianöverlevnad två veckor utan behandling)
• Hepatorenalt syndrom typ 2:
  • Måttlig och stabilare nedsättning av njurfunktionen med tiden, ofta hos patienter med bättre leverfunktion
  • Huvudproblemet vid HRS typ 2 är som regel recidiverande ascites som är refraktär mot diuretikabehandling¹
  • Hos vissa patienter med HRS typ 2 kan det efter en längre tid ske en övergång till snabbt progredierande sjukdom, så att kriterierna för HRS typ 1 uppfylls
  • Medianöverlevnaden är tre till sex månader

Predisponerande faktorer

• Allvarlig leversjukdom är en förutsättning:
  • Långt framskriden cirrhos med ascites är vanligaste predisponerande faktor³
  • Alkoholhepatit
  • Akut leversvikt (sällsynt orsak)
• Tillståndet utlöses ofta av systemisk cirkulationssvikt och åtföljande renal hypoperfusion:^8,12
  • Bakteriella infektioner, särskilt spontan bakteriell peritonit,^13-14 eller sepsis
  • Buktappning utan plasmaexpansion¹⁵
  • Gastrointestinala blödningar^16-17

ICD-10

• K76 Andra leversjukdomar
  • K76.7 Hepatorenalt syndrom

ICD-10 Primärvård

• K76-PAnnan leversjukdom

Diagnos

Diagnoskriterier

• Långt framskriden leversjukdom är en förutsättning för denna diagnos.
• Andra orsaker till akut njursvikt måste uteslutas:
  • Prerenal njursvikt, nefrotoxisk njursvikt, akut tubulär nekros, parenkymatösa njursjukdomar etc.

Differentialdiagnoser

• Andra orsaker till akut njursvikt hos patient med cirrhos:
  • Uttalad dehydrering:
    • Cirrhospatienter löper ökad risk för allvarlig hypovolemi, bland annat på grund av koagulopati
  • Chock:
    • Septisk chock är förhållandevis vanligt hos cirrhospatienter och kan ge njursvikt på grund av akut tubulär nekros
    • Diagnosen HRS ska därför i utgångsläget inte ställas hos cirrhotisk patient med septisk chock¹
  • Nefrotoxiska läkemedel:
    • Patienter med cirrhos löper hög risk att utveckla njursvikt vid behandling med NSAID-medel eller aminoglykosider¹⁸
    • Diagnosen HRS ska därför i utgångsläget inte ställas hos cirrhotisk patient som nyligen behandlats med nefrotoxiskt läkemedel¹
  • Parenkymatösa njursjukdomar, till exempel glomerulonefrit:
    • Särskilt vanlig vid cirrhos på grund av kronisk hepatit B eller C och vid kronisk alkoholism

Anamnes

• HRS uppstår som regel sent i förloppet av cirros.
• De flesta patienterna har haft upprepade episoder med cirrhoskomplikationer, särskilt ascites.
• Symtom på akut njursvikt:
  • Anorexi, illamående, kräkningar, ospecifika buksmärtor och encefalopati med trötthet, påverkat sensorium och flapping tremor
  • Oliguri, men markant sådan oftast först i terminalt skede²
• Dessutom ses ofta elektrolytrubbningar, kardiovaskulära och infektiösa komplikationer.
• Perifera ödem och viktökning på grund av natrium- och vätskeretention.
• Symtom relaterade till leversjukdomen.

Kliniska fynd

• Viktigt att bedöma hydreringsgraden:
  • Perifera pulsar, blodtryck, hudtemperatur, kvarstående hudveck, halonerade ögon, torra slemhinnor
  • Stabil hypotoni är ett vanligt fynd vid HRS (som regel är medelartärtrycket omkring 70):
    • Vid hemodynamisk instabilitet måste komplicerande infektion misstänkas
• Bedöm urinblåsans fyllnadsgrad till exempel med ultraljud (Bladderscan)
• Rektal exploration kan visa prostataförstoring vid postrenal svikt.
• Påverkat sensorium och flapping tremor vid encefalopati.
• Vid interstitiell nefrit har patienten ofta feber, utslag och artralgi.
• Tecken på hjärttamponad?
  • Halsvenstas, hypotoni, försvagade hjärtljud, pulsus paradoxus, Kussmauls tecken?
• Fynd relaterade till leversjukdomen (hepatomegali, ikterus, ascites, med mera)
• Blödningar kan bero på nedsatt trombocytfunktion.

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Är sällan aktuella eftersom tillståndet som regel kräver sjukhusinläggning.

Andra undersökningar

• Laboratorieprover:
  • Hb sänkt
  • Kreatinin och urinämne kraftigt föhöjda
  • Elektrolyter:
    • Nästan alla patienter har hyponatremi (S-natrium <130 mmol/l) trots natriumretention (beror på uttalad vätskeretention)¹⁹
    • Måttlig hyperkalemi är vanligt
  • ALAT, ASAT, GT, ALP, INR, albumin
  • Arteriella blodgaser (syra-basstatus)
  • CRP och LPK
  • Serum- och urinosmolalitet, U-Na, U-kreatinin:
    • Vid prerenal svikt är som regel U-Na lågt och osmolaliteten hög eftersom njurarnas reabsorption fungerar normalt
• Urinmikroskopi:
  • Viktig i differentialdiagnostisk utredning; kan visa njurtubuliceller (särskilt vid akut tubulär nekros), erytrocytcylindrar (akut glomerulonefrit) och leukocytcylindrar (akut interstitiell nefrit)
• Monitorering av diures och vätskebalans.
• Ultraljud av njurarna.
• Njurbiopsi:
  • Kan vara av värde vid differentialdiagnostiska utredningar, bland annat för att utesluta glomerulonefrit eller akut tubulär nekros
  • Vid HRS ses inga histopatologiska förändringar

När remittera?

• Vid allvarlig lever-/njursjukdom.

Behandling

Behandlingsmål

• Vanligtvis understödjande behandling, som är allmän och riktad motfunktionssvikten.

Allmänt om behandlingen

• Det finns ingen specifik behandling, men levertransplantation eller annan restitution av leversvikten ger full normalisering av njurfunktionen.
• Behandlingsprinciperna skiljer sig något för HRS typ 1 och HRS typ 2.
• Kombinationsbehandling där olika delar i den patofysiologiska processen åtgärdas farmakologiskt och/eller invasivt, har förbättrat prognosen.^20-23

HRS typ 1

• Sjukhusinläggning är nödvändig.
• Läkemedel som verkar vasokonstriktoriskt på splanknikus är förstahandsval. Generella vasokonstriktorer kan också vara aktuella.
• TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) och hemodialys kan vara aktuellt vid bristande läkemedelseffekt.
• Levertransplantation är ofta den enda kurativa behandlingsmöjligheten.

HRS typ 2

• Behandlingen kan ofta ske utanför sjukhus.
• Huvudproblemet hos dessa patienter är behandlingsrefraktär ascites.
• Diuretika kan ha effekt.
• Upprepad buktappning med albuminsubstitution är av värde vid uttalad ascites.
• I likhet med HRS typ 1 är levertransplantation ofta den enda kurativa behandlingsmöjligheten.
• Vasokonstringerande läkemedel och TIPS är sparsamt dokumenterade i samband med HRS typ 2.

Egenbehandling

• Vätske- och natriumrestriktion kan vara nödvändigt vid ödem och ascites.

Läkemedelsbehandling

• Vasokonstringerande läkemedel:
  • Har gynnsam effekt vid HRS eftersom de verkar konstringerande på de extremt dilaterade artärerna i gastrointestinalkanalen, varvid aktiviteten i de endogena vasokonstriktionssystemen reduceras och njurperfusionen förbättras²⁴
  • Två läkemedelsgrupper har dokumenterad effekt vid HRS:
    • Vasopressinanalog, till exempel terlipressin:
      • Ornipressin är associerat med hög förekomst av allvarliga ischemiska komplikationer²⁵
      • Terlipressin har används mest^25-29
      • Terlipressin ges intravenöst i bolusdoser på 0,5–2,0 mg var fjärdetill sjätte timme och har effekt hos 50–75 % av patienterna
      • Hög ålder och uttalad leversvikt leder till en sämre respons
      • Effekten ses inom några få dagar
      • Maximal behandlingsduration är 15 dagar
      • Recidiv är ovanligt hos personer som har svarat på behandlingen
    • Alfaadrenerga agonister; till exempel noradrenalin:
      • Är sannolikt lika effektiva som vasopressinanaloger, men inte lika väldokumenterade^30-31
• Midodrin + oktreotid:
  • Denna kombinationsbehandling verkar vara både effektiv och säker och rekommenderas som förstahandsbehandling i UpToDate³² (Midodrin är inte registrerat i Sverige.)
  • Oktreotid enbart saknar effekt³³
• Albumin:
  • Har dokumenterad effekt i kombination med vasokonstringerande läkemedel²⁶
• Läkemedel med renal vasodilaterande effekt, till exempel dopamin och prostaglandin, har ingen dokumenterad effekt.
• Diuretika:
  • Kan vara av värde vid HRS typ 2 med uttalad ascites, men ska bara användas om en väsentlig natriures åstadkommes (> 30 mmol/dygn)
  • Spironolakton bör undvikas på grund av risken för hyperkalemi

Annan behandling

• Levertransplantation är aktuell hos selekterade patienter:
  • Levertransplantation kan vara kurativ behandling för både lever- och njursvikten^34-35
  • Viktiga kontraindikationer är hög ålder, aktiv alkoholism och infektion
  • Läkemedelsbehandling för att förbättra njurfunktionen före transplantation ger möjligen något bättre resultat^36-37
• Det är ingen fördel med njurtransplantation som tillägg till levertransplantation.³⁸
• TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt):
  • Kan vara av värde hos patient utan allvarlig leversvikt som inte har svarat på behandling med vasokonstriktor^39-40
  • Sänker portatrycket och minskar aktiviteten i det endogena vasokonstringerande systemet^41-42
  • Metoden förbättrar njurfunktionen hos cirka 60 % och har möjligen (men inte säkert) en livsförlängande effekt
  • TIPS är kontraindicerat vid uttalad leversvikt och leverencefalopati
• Hemodialys:
  • Är aktuell vid uttalat lungödem, uttalad hyperkalemi eller metabolisk acidos som inte svarar på läkemedelsbehandling
  • Kan vara av värde hos mycket dåliga patienter i väntan på levertransplantation
  • Många tolererar dock inte behandlingen och får allvarliga biverkningar, till exempel hypotoni, blödningar och infektioner
• Buktappning:
  • Är särskilt aktuell vid HRS typ 2 med uttalad ascites⁴³

Förebyggande åtgärder

• Tidlig diagnostisering och behandling av infektioner är viktigt, eftersom detta är en av de vanligaste och allvarligaste komplikationerna:
  • Inga större studier har utvärderat nyttan av profylaktisk antibiotikabehandling
• Risken för att utveckla HRS i samband med spontan bakteriell peritonit kan minskas betydligt genom kombinerad behandling med albumin och antibiotika jämfört med användning av enbart antibiotika:¹⁴
  • Albumin 1,5 g/kg vid diagnostillfället och 1 g/kg 48 timmar senare
• Nya studier tyder på att pentoxifyllin minskar risken för HRS vid allvarlig alkoholhepatit.⁴⁴

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Mortaliteten är mycket hög, särskilt vid HRS typ 1.
• Vid HRS typ 1 ses oftast ett stormande förlopp över ett fåtal veckor:
  • Medianöverlevnaden är två veckor
  • Utan behandling avlider de allra flesta inom tio veckor
• Vid HRS typ 2 sker progressen långsammare, ofta över flera månader:
  • Medianöverlevnaden är cirka sex månader
• Vanligaste dödsorsak är komplicerande infektion eller blödningar.

Komplikationer

• Allvarliga infektioner och sepsis:
  • Pneumoni och spontan bakteriell peritonit är särskilt vanliga
• Blödningar.

Prognos

• HRS är den allvarligaste komplikationen till cirros.⁴⁵
• Utan levertransplantation är mortaliteten mycket hög.
• Viktigaste prognostiska faktor är typen av HRS.
• Kombinationsbehandling har i nyare studier givit en förbättrad prognos.^20-23

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Patienter med allvarlig leversjukdom bör informeras om risken för HRS och att de bör undvika läkemedel som kan påverka njurfunktionen, till exempel aminoglykosider och NSAID-preparat.

Skriftlig patientinformation

• Hepatorenalt syndrom
• Skrumplever och kronisk leversvikt