Follikulära lymfom

Definition

Follikulära lymfom (FL) är en grupp av maligna tumörer som uppstår i det lymfatiska systemet, oftast i lymfkörtlar (nodal sjukdom), ibland i andra organ (extranodal sjukdom). Totalt finns det i dagsläget 50–60 olika sorters lymfom definierade.

Indelning

Follikulära lymfom delas in efter bilden vid vanlig ljusmikroskopi. Beroende på antalet blaster/synfält och växtsätt (follikulärt och diffust) definieras fyra grupper: Grad 1, 2 samt 3A och 3B. FL grad 3B är ett kliniskt aggressivt lymfom, behandlas som diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), och tas därför inte med i den fortsatta beskrivningen. FL grad 1–3A kan transformera till aggressivt lymfom, vanligen DLBCL.

Bakgrund och epidemiologi

Follikulära lymfom har kunnat diagnosticeras mycket länge och tillhör gruppen lågmaligna lymfom, det vill säga lymfom som inte går att bota och därmed är, som så många andra sjukdomar, kronisk.

Incidens

Varje år diagnosticeras cirka 250 nya fall i Sverige, medianåldern är 60–65 år. Många lymfom är vanligare hos män men för follikulära lymfom är det ingen könsskillnad.

Mortalitet

Det finns en stor interindividuell spridning vad gäller överlevnad; en del patienter överlever 10-tals år utan behandling, andra blir snabbt behandlingskrävande. Enligt det svenska lymfomregistret lever cirka 60 procent av patienterna 10 år efter diagnos, den relativa överlevnaden är cirka 80 procent. Detta innebär att ”överdödligheten” på grund av follikulära lymfom är cirka 20 procent under denna period.

Prevalens

Att beräkna antalet patienter som lever med follikulära lymfom är mycket svårt. Data indikerar dock att antalet prevalenta fall ökar, dels på grund av ett allmänt förbättrat hälsoläge i aktuella åldersgrupper men också sannolikt genom bättre prognos på grund av nya läkemedel.

Etiologi och patogenes

För en absolut majoritet av patienterna finns ingen klar orsak till lymfomet. Det finns en viss ökad risk för follikulära lymfom hos personer med autoimmuna sjukdomar, med nära släktskap till lymfompatient, utsatta för lösningsmedel och hos rökare. Detta har inga praktiska konsekvenser förutom rökstopp, vilket är särskilt viktigt för patienter som har en behandlingsindikation. Patienter med follikulära lymfom har också en liten överrisk att få andra cancerformer, vilket bör tas med i beräkningen vid utredning av misstänkt recidiv. En translokation i den tidiga B-cellen, t(14;18) leder till ökad produktion av bcl-2, ett protein som är antiapoptotiskt, det vill säga hämmar normal celldöd.

Klinisk bild

Patientens första kontakt med sjukvården är inte sällan inom primärvården, där patienten söker på grund av förstorade lymfkörtlar. Ibland upptäcks de genom datortomografi/bilddiagnostik vid utredning av annan sjukdom. Follikulära lymfom kan, som andra lymfom, orsaka så kallade B-symtom: oförklarlig avmagring (riktvärde 10 procent av vikten på 6 månader), oklar feber (> 380) samt oklara nattliga ymniga svettningar (byta sängkläder). Trycksymtom på grund av förstorade lymfkörtlar och påverkan på Hb, LPK och TPK är ovanligare som debutsymtom/fynd.

Standardiserat vårdförlopp

Välgrundad misstanke (VGM) på malignt lymfom inklusive kronisk lymfatisk leukemi (KLL) skall utredas inom standardiserat vårdförlopp (SVF, ref). Viktigaste kriterier för VGM lymfom är följande fynd utan annan förklaring: en eller flera förstorade lymfkörtlar > 1.5 cm palpatoriskt eller via bildframställning, palpabel mjälte. Ytterligare kriterium är misstanke om lymfom vid PAD vid annan utredning.

SVF-remiss till specialist: VGM innebär att SVF startas och att SVF-märkt remiss omedelbart skall skickas till hematolog eller onkolog (elektroniskt eller via fax) för ankomst samma dag.

Obs: förstorade lymfkörtlar i huvud-halsregionen remitteras primärt till ÖNH-specialist (undantaget om B-lymfocytos > 10 x 109/L). Vad remissen skall innehålla framgår av vårdprogrammet - inte minst praktiska saker som att patienten skall vara tillgänglig på telefon, eventuellt språkhinder samt kontaktuppgifter för direktkontakt med inremitterande.

SVF-tider: Datum för remissbeslutet är startdatum för SVF, eventuell strålbehandling skall startas inom 26 kalenderdagar, läkemedelsbehandling inom 18 dito och expektans inom 16 kalenderdagar.

Hur många med välgrundad misstanke har lymfom? Av de som remitteras på grund av VGM lymfom har cirka 70 procent lymfom, ytterligare 5–10 procent har annan cancer.

Diagnos och undersökningar

En lymfomutredning skall fastställa lymfomtyp, sjukdomsutbredning (stadieindelning) och prognostiska faktorer. Diagnosen follikulära lymfom ställs genom histopatologisk undersökning av förstorad och exciderad lymfkörtel. Det är viktigt med adekvat tumörmaterial; mellannålsbiopsi (”core biopsy”) är en nödlösning när knivbiopsi är kontraindicerad och ger oftast otillräckligt med material. Finnåls-cytologi ger inte diagnos men kan i undantagsfall användas av onkolog/hematolog för stadieindelning eller vid misstanke på transformation eller annan cancer. Biopsimaterialet analyseras dels morfologiskt, dels med immunfenotypning och i utvalda fall med cytogenetiska metoder. Viktigt är att material kan lagras i biobank för framtida analyser.

Stadieindelning sker rutinmässigt med klinisk undersökning/palpation av lymfkörtelstationer, med kontrastförstärkt datortomografi av hals, thorax och buk och benmärgsundersökning (aspiration och minst 2 cm lång biopsi). Skintigrafi (PET) med FDG (sockerisotop), som kan detektera aktivt lymfom i tumörvävnad som ses på CT, kommer att få en ökad användning när den prognostiska nyttan, det vill säga hur fynden påverkar fortsatt behandling, blir fullt klarlagd. Mjälten räknas som en nodal station.

Stadium I: endast en körtelstation;

Stadium II: flera stationer på samma sida som diafragma;

Stadium III: körtelstationer på båda sidor diafragma; stadium IV: spridning till extranodala organ (vanligast är benmärg).

B: Man lägger till B om det finns B-symtom, annars A.

Vid misstanke på transformation kan PET-CT påvisa lokaler med mycket starkt upptag som då bör väljas för bekräftande biopsi. Utöver kartläggning av tumören görs en utredning av
patientens hälsotillstånd och eventuell samsjuklighet, infektionskänslighet/HIV samt prognostiska markörer, till exempel S-laktatdehydrogenas och S-beta-2-mikroglobulin. Eftersom det med få undantag ges behandling med CD20-antikropp (rituximab eller obinutuzumab) kontrolleras även hepatitprover och patienten bör om möjligt vara vaccinerad mot pneumokocker före behandlingsstart.

Differentialdiagnoser

som vid alla lymfom är andra orsaker till förstorade lymfkörtlar viktiga differentialdiagnoser; infektion (mononukleos, annan EBV-infektion, bakteriell infektion inklusive tuberkulos), annan cancer, sarkoidos (sällsynt).

Behandling

Follikulära lymfom är (med undantag av strikt lokaliserad sjukdom) icke botbar, det vill säga kronisk lymfomtyp. Man startar behandling först när sjukdomen är/blir behandlingskrävande.

Kriterier för att starta behandling

Vid begränsat stadium (framförallt stad I men också begränsat stad II) ges lokal strålbehandling (2Gy i 12 fraktioner) i botande syfte, det vill säga patienten behöver inte ha symtomgivande sjukdom enligt nedan.

• Symtom och organpåverkan av lymfomet, till exempel påverkan på blodvärden, B-symtom, nedsatt ork på grund av lymfomet (performance enligt WHO > 1),
• Symtomgivande tryck av lymfkörtlar eller symtomgivande mjältförstoring, samt pleuravätska eller ascites.
• Kontinuerlig eller snabb tillväxt av lymfkörtlar brukar anges som behandlingsindikation men lymfkörtlar vid follikulära lymfom kan öka för att sedan minska igen; patienten bör då till att börja med följas med tätare intervall. Behandlingsindikationer på grund av symtom brukar överlappa.
• Hög tumörbörda: även en symtomfri patient med hög tumörbörda (största tumör >6-7 cm el minst tre lokaler med minst 3 cm) bör ges behandling (1).

Vid spridd sjukdom utan symtom praktiseras vaksam expektans, det vill säga regelbundna kliniska kontroller och att patienten hör av sig om symtom uppstår. Observera att alla patienter med hematologisk cancer skall ha en eller max 2 namngivna kontaktsjuksköterskor.

Primärbehandling av follikulära lymfom

Standardbehandling vid indikationer enligt ovan inkluderar 6 kurer cytostatika i kombination med CD20-antikropp (i dagsläget rituximab, ”R-kemo”). Ibland övervägs/ges, om den kliniska situationen inte kräver snabb tumörreduktion, behandling med singel rituximab (R-singel) i 4 + 4 veckodoser (off label). Detta är för att bespara patienten cytostatika, men det är viktigt att inte starta behandling om det inte finns en tydlig indikation enligt ovan. Vid tidig reaktivering av lymfomet efter R-singel kompletteras med cytostatika. Det saknas randomiserade studier mellan R-kemo och R singel, men R-kemo har i randomiserade studier visat sig klart bättre än enbart kemo. Underhållsbehandling med rituximab bör ges efter R-CHOP i andra remission där det förlänger total överlevnad; i första remission efter R-CHOP blir endast progressionsfri överlevnad förlängd. Det saknas data på underhållsbehanding efter med rituximab efter bendamustin.

Remissionsbedömning

Efter primärbehandling görs blodprover, datortomografier och eventuell benmärgsundersökning (om denna initialt var positiv för lymfom). Graden av remission definieras enligt internationella kriterier, och vid minst partiell remission praktiseras vaksam expektans, det vill säga regelbundna kliniska kontroller och kontaktmöjlighet vid symtom. Effektiv primärbehandling leder till median 6–7 års progressionsfri överlevnad.

Transformation

vaksamhet på transformation (tillkommande B-symtom, stigande LD, snabb, oftast lokal, storleksökning av lymfkörtlar) är viktig och med ledning av PET-CT görs då en riktad biopsi.

Uppföljning

Eftersom follikulära lymfom är en kronisk sjukdom skall patienten följas tills vidare hos onkolog eller hematolog, alternativt för äldre med stillsam klinik en specialintresserad primärvårdsläkare. Första året rekommenderas kontroller var tredje till fjärde månad, sedan med glesare intervall. Lämpligt intervall styrs av given behandling och förmodat förlopp, men patienten skall alltid kunna kontakta sin enhet (kontaktsjuksköterska) vid angivna alarmsymtom. Under rutinkontrollerna är läkarkontinuiteten mycket viktig. Man kontrollerar blodstatus (Hb LPK diff TPK samt LD, elstatus och S-kalcium. S-elfores kontrolleras vid upprepade infektioner (hypogamma). Ny bildframställning med CT o/e FDG-PET görs bara på klinisk indikation (progress, transformation?).

Progress av follikulärt lymfom

Vid progress efter primärbehandling ges andra linjens CD20-antikropp plus cytostatika, oftast något som patienten inte fått tidigare (till exempel R-CHOP efter R-benda, obinutuzumab - benda efter R-CHOP). Ger man R-CHOP som primärbehandling är utrymmet begränsat för CHOP på grund av kumulativ maxdos av doxorubicin. Hos patienter upp till 65–70 års ålder utan signifikant samsjuklighet övervägs högdosbehandling, med autolog stamcellstransplantation (ASCT) för att konsolidera ett gott behandlingssvar på andra linjens behandling. Är det en snabb progress med uttalade symtom kan man överväga remissionssyftande behandling som vid aggressiva B-cellslymfom inför ASCT. Vid senare och upprepade återfall kan ytterligare andra kurer ges, och i utvalda fall kan allogen stamcellstransplantation diskuteras.

Nya grupper av läkemedel mot follikulära lymfom

Nya grupper av läkemedel prövas för att bli del av rutinbehandling, till exempel kinashämmare, bcl-2-hämmare, immunmodulerare, kärlnybildningshämmare, inte minst genom kontrollerade studier; patienten bör om möjligt erbjudas deltagande i en sådan studie. Rituximab kan upprepas om tillräckligt lång tid (minst 6 månader) har förlöpt sedan förra behandlingen och resultatet var åtminstone partiell remission. I palliativ fas är det viktigt att inte bortse från lokal strålbehandling.

Prognos

Inför behandlingsbeslut eller återfall grupperas alla patienter prognostiskt för överlevnad enligt prognostiska score-system, FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) version 1 och 2. De bygger på lätt tillgängliga kliniska data och är framförallt instrument för populationsbaserad uppföljning och till exempel inklusion i kliniska studier. FLIPI introducerades åren innan rituximab introducerades, men trots att rituximab-tillägg förbättrar överlevnaden bibehåller FLIPI sitt prognostiska värde. Det sker nu en snabb utveckling av behandlingsmöjligheterna vid follikulära lymfom, och alternativen för sviktbehandling kommer att öka. För patient/närstående är det viktigt att framhålla att det är extremt ovanligt med primärt refraktära FL, och att man kan leva länge med sin sjukdom trots behov av upprepad behandling. Härav följer att total överlevnad är ett omständligt kvalitetsmått; ansträngningar pågår för att hitta enklare surrogatmarkörer för detta. Registrering av livskvalitet är viktig både i rutinsjukvård och i studier.

Komplikationer

Cytostatikabehandling har tills för några år sedan ofta inneburit CHOP med kända, ibland svåra biverkningar: neutropeni, illamående, håravfall, neuropati, kardiomyopati samt kortisonbiverkningar; men primärt rekommenderas nu R-bendamustin, som inte ger håravfall och mycket litet illamående och påverkan på blodvärden. Såväl R som bendamustin kan emellertid ge långsiktiga biverkningar på immunsystemet med ökad infektionsrisk och nedsatt anslag av vacciner. Follikulära lymfom kan i sig gå med en ökad risk för annan cancer, och huruvida denna risk ökar med etablerad eller ny sorts behandling är numera föremål för utökad bevakning, framför allt för patienter som deltar i behandlingsstudier.

Särskilda och/eller förebyggande råd

Infektionskänslighet: de som inte redan är vaccinerade mot pneumokocker bör göra detta innan eventuellt behandling inleds. Vaccination sker då med både polysackardidvaccinet och det konjugerade pneumokockvaccinet. Efter behandling med CD20-antikropp blir anslaget av vaccin nedsatt så länge B-lymfocyterna är låga, det vill säga minst 6 månader. Nedsatt anslag av influensavaccin ses vid låga T-cellsnivåer, vilket kan förekomma efter bendamustin.

Feber

Feber över 38.50 innebär snabb kontakt med närmaste sjukhus, särskilt om det även finns hosta, andnöd, blödningstecken eller hudblåsor (bältros). I första hand tas kontakt med behandlande enhet/kontaktsjuksköterska, utanför kontorstid enligt lokala rutiner. Enheter som behandlar patienter med follikulära lymfom skall dygnet runt ha tillgång till hematolog/onkolog-specialist och möjligheter att lägga in patienter med febril neutropeni eller annan febril immundefekt/blödning för behandling. 

Alarmsymtom

svåra anemisymtom (trötthet, andnöd, ibland ischemi) skall alltid leda till kontakt med närmaste sjukhus; lymfompatienter har en ökad risk för blödning och hemolys.

Hygien

Noggrann hand- och munhygien rekommenderas, särskilt efter cytostatikabehandling.

Motion

Inga restriktioner

Vidare information

Nationellt vårdprogram follikulärt lymfom 2017-02-28 version 1.0

Nationellt vårdprogram standardiserade vårdförloppp maligna lymfom inkl kronisk lymfatisk leukemi (KLL) 2017-01-01

ICD-10

C82.0 Follikulärt lymfom grad I

C82.1 Follikulärt lymfom grad II

C82.3 Follikulärt lymfom grad IIIa

C82.4 Follikulärt lymfom grad IIIb

C82.2 Follikulärt lymfom ospecificerad grad III

C82.9 Follikulärt lymfom, ospecificerat

Referenser

1. Brice P, Bastion Y, Lepage E, Brousse N, Haioun C, Moreau P, et al. Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol. 1997;15(3):1110-7