Medicinsk översikt | Onkologi

Polycytemia vera (PV)

Polycytemia vera (PV) är en myeloproliferativ neoplasi (MPN) med ökning av framför allt erytrocyter men ofta är även leukocyter samt trombocyter kraftigt ökade. Ett högt hemoglobin (Hb) är det som oftast leder till misstanke om PV. Patienterna har oftast järnbrist vilket ger det paradoxala en järnbristpolycytemi.


peter johansson
Publicerad den: 2017-08-15
Författare: Peter Johansson, Överläkare vid Hematologsektionerna/NU-sjukvården, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Annons

Definition

Polycytemia vera är en så kallad kriteriediagnos vilket innebär att flera villkor behöver vara uppfyllda. Antingen uppfylls alla tre huvudkriterier eller två huvudkriterier och bikriteriet. De tre huvudkriterierna är följande; 1. hemoglobin > 165 g/L hos män respektive > 160 g/L hos kvinnor, eller EVF > 49 procent, respektive EVF > 48 procent eller ökad röd blodkroppsmassa > 25 procent över förväntad (mäts via isotopmetod - används ytterst sällan), 2. benmärgsbiopsi med hypercellularitet för åldern med trilinjär växt med prominent erytroid, granulocytär samt megakaryocytär proliferation, 3. närvaro av JAK2V617F-mutation eller JAK2 exon 12 mutation. Som bikriterium finns subnormalt (det vill säga mindre än nedre referensvärdet) serum/plasma erytropoietin värde.

Bakgrund och epidemiologi

Polycytemia vera är en relativt ovanlig sjukdom med en årlig rapporterad incidens i Sverige av 1.7 nya patienter per 100 000 invånare. Det innebär cirka 170 nya patienter per år. Medianålder vid diagnos är cirka 68 år och endast 2.5 procent är yngre än 40 år vid diagnos. Ingen skillnad ses i könsfördelning.
Prevalensen är mer osäker men uppskattas till 2200 patienter i Sverige.

Etiologi och patogenes

2005 upptäcktes en somatisk mutation i enzymet Januskinas 2 (JAK2), vilken medför att aminosyran valin är utbytt till fenylalanin vid position 617 (V617F-mutation). JAK2 blir på detta sätt "uppreglerad" och påverkar via tyrosinkinasaktivitet i sin tur signalsystemet JAK-STAT. Detta leder till en konstant proliferationssignal till de blodbildande cellernas kärna.

Annons
Annons

V617F-mutationen påvisas hos mer än 95 procent av patienterna med Polycytemia vera. Man har också funnit olika mutationer i exon 12 på JAK2-genen, framför allt hos yngre patienter med mer isolerat högt Hb/EVF.

En nedärvd ökad benägenhet att utveckla Polycytemia vera finns beskriven, men eftersom sjukdomen är ovanlig är familjer med mer än en patient sällsynta. Förutom studier som antyder att arbete i kolindustrin ökar risken att utveckla PV finns inga andra utlösande miljöfaktorer beskrivna.

Klinisk bild

Omkring 30 procent har haft trombos i samband med eller närmsta åren innan diagnos. Cirka 5 procent har haft någon hemorragisk komplikation.
Patienter med Polycytemia vera har vid diagnos nedsatt livskvalitet, ökad trötthet, mer sömnsvårigheter samt mer klåda och huvudvärk jämfört med en ålders- och könsmatchad befolkning. Klådan kan vara intensiv efter framför allt duschning. Ansiktsrodnad samt stickningar i fingrar och tår kan uppträda vilket brukar släppa prompt vid behandling med acetylsalicylsyra.

Annons
Annons

De flesta patienter upptäcks emellertid vid provtagning för annan sjukdom eller symptom varvid de höga blodvärdena upptäcks. Splenomegali är relativt vanlig men ses oftast endast vid radiologisk undersökning, till exempel datortomografi/ultraljud. Det är sällsynt att man kan palpera mjälten vid diagnos.

Diagnos och undersökning

Ett förhöjt Hb är oftast det som leder till misstanke om Polycytemia vera. Då patienter med PV i regel har järnbrist är erytrocytvolymfraktionen (EVF) ett bättre prov att bedöma. Finns det även förhöjda leukocyter och/eller trombocyter ökar det sannolikheten för PV. Besvärlig klåda kan vara ett symtom. Förslagsvis kan män med EVF>49 procent samt kvinnor med EVF>48 procent med minst 2 månaders uppföljning vara aktuella för utredning för PV.

För diagnostik tas i första hand blodprover; plasma/serum erytropoietin (EPO) samt JAK2V617F-mutationsanalys. Dessa analyser finns uppsatta vid alla svenska universitetssjukhus.
Med rätt EPO-metod, det vill säga möjlighet att mäta subnormala nivåer (lägre än nedre referensvärdet), är detta ett prov med hög sensitivitet och specificitet. Tyvärr är dagens metoder ofta inte optimala och 25 procent av patienter med diagnostiserad Polycytemia vera har inte ett subnormalt EPO.

JAK2V617F-mutation förekommer hos nästan alla patienter med Polycytemia vera. Vid kvarstående misstanke, framför allt vid isolerat högt Hb/EVF, kan komplettering ske med analys av Exon12-mutation.

Benmärgsbiopsi behöver inte alltid göras för korrekt diagnos men ger viktig information om både cellhalt samt eventuell förekomst av fibros och rekommenderas att utföras även vid diagnostiserad PV.

 Differentialdiagnoser

Pseudopolycytemi är vanligaste orsaken till isolerat förhöjt Hb/EVF. Denna präglas av ett stegrat Hb/EVF beroende på en minskad plasmavolym. Till skillnad från patienter med Polycytemia vera har > 90 procent av dessa patienter ett normalt eller måttligt förhöjt EPO. 

Vid förhöjt EPO måste sekundära orsaker till polycytemi uteslutas, varav de vanligaste är kronisk obstruktiv lungsjukdom och hjärtvitium. Vid påtagligt förhöjt EPO kan det finnas EPO-producerande tumörer och utredning bör ske, till exempel med CT-buk då både benigna och maligna tumörer kan vara epoproducerande.

Behandling

Behandlingsmål är att reducera risken för tromboemboliska/hemorragiska komplikationer samtidigt som risken för transformation till akut leukemi och myelofibros minimeras. Patienter med Polycytemia vera har nästan alltid järnbrist men skall ej behandlas med järn då detta kan medföra en dramatisk stegring av EVF.

Flebotomi är förstahandsbehandling vid PV och syftar till att hålla EVF < 0,45. Enstaka patienter upplever att de mår bättre vid en lägre tappningsgräns dtex 0.43 och det finns i regel inget som hindrar att ha denna gräns. Det finns för närvarande inga bevis som stödjer olika behandlingsmål hos kvinnor jämfört med män.

Acetylsalicylsyra har i randomiserad studie (ECLAP) visats reducera såväl arteriella som venösa allvarliga tromboser utan att öka blödningsbenägenheten. 75 mg ASA (i Sverige Trombyl®] per dag bör därför ges till alla PV-patienter som ej har kontraindikation mot sådan behandling eller trombocytnivåer över 1 500 x 109/L där blödningsrisken överväger. I dessa fall får man avvakta med ASA tills trombocytnivån är reducerad med benmärgshämmande behandling.

Majoriteten av alla PV-patienter behöver myelosuppressiv/benmärgshämmande behandling inom tio år från diagnos. Hos patienter med förväntad lång överlevnad bör man undvika medel som ökar risken för leukemiutveckling, framför allt radioaktivt fosfor (32P) och busulfan, Myelaran®. Myelosuppressiv behandling ska ges till patienter med tidigare trombos, patienter äldre än 60 år eller om TPK>1500 x109/L. Man kan också överväga myelosuppressiv behandling symtomgivande splenomegali, svettningar, klåda och vid högt behov av flebotomi (> 1 gång/månad). Om patienten under sin sjukdomstid utvecklar splenomegali, svettningar, viktnedgång ska man misstänka utveckling till sekundär myelofibros och ta ställning till ny benmärgsbiopsi.

Det vanligaste målet är här TPK<400, normalisering av LPK samt avsaknad av symtom från sin sjukdom. Hydroxikarbamid (HU, Hydrea®) är den vanligaste och bäst dokumenterade myelosuppressiva behandlingen vid PV. HU ger oftast god sjukdomskontroll vid PV med få subjektiva biverkningar. HU-behandling minskar tyvärr inte risken för sekundär myelofibros. HU rekommenderas som förstahandsval hos patienter > 60 år. Lämplig startdos är 2 kapslar á 500 mg/dag, men doseras sedan efter uppnådda blodvärden och målvärden för behandlingen. Flera retrospektiva studier visar att risken för leukemiutveckling vid behandling med HU inte ökar.

Hos patienter <60 år rekommenderas oftast interferon-α (IFN) som förstahandsmedel. Fördelen är att det inte är cytostatika, kan påverka JAK2-mutationsbördan, i regel god effekt på alla poeser. Normalisering av benmärgsmorfologi och reversering av fibros har också beskrivits. 

Nackdelar är en ganska hög frekvens med influensaliknande biverkningar, ibland depressivitet och att det är sprutor som behöver kylförvaring. Det idag mest använda medlet i Sverige och internationellt är pegylerat interferon alfa 2a (Pegasys), vilket har mindre biverkningar än övriga IFN-preparat. Initial dosering 90 µg/vecka subkutan injektion.

Ett annat peroralt medel är Anagrelid som är megakaryocytspecifikt och påverkar endast trombocytosen. Därför rekommenderas anagrelid vid PV endast för kontroll av trombocytos hos patienter som inte tolererar eller inte svarar på IFN eller HU. Dosering initialt 0,5 mg x 2, ökas med 0,5 mg/vecka tills TPK < 400. Vanlig underhållsdosering är 2-3 mg/dygn.

Ytterligare en per oral behandling är busulfan (Myleran®). Detta kan ges till äldre patienter där man av något skäl önskar kortvariga behandlingsperioder med långvarig normalisering av blodvärden som resultat. Ges intermittent 2-4 mg/dag i 6-8 veckor. Eftersom busulfan är ett alkylerande medel som visats öka risken för akut myeloisk leukemi (AML) vid Polycytemia vera bör det reserveras för patienter >75 år.

Ytterligare ett medel, ruxolitinib (Jakavi®] är indicerat för behandling av vuxna patienter med Polycytemia vera, som är resistenta eller intoleranta mot HU. TLV har emellertid i nuläget bedömt det som icke kostnadseffektivt och ingår inte i läkemedelsförmånen för denna indikation.

Ytterligare ett alternativ till äldre där följsamhet till per oral behandling är sämre är radioaktivt fosfor (32P). Oftast räcker en behandling per år. 32P ökar risken för leukemiutveckling och rekommenderas endast till patienter >75 år som inte kan behandlas med busulfan. Sammanfattningsvis rekommenderas vid ålder<60 år i första hand IFN, andra hand HU och tredje hand anagrelid/busulfan. Vid ålder cirka 60-75 i första hand HU, andra hand IFN och tredje hand myleran. Hos äldre än 75 år eller kort förväntad överlevnad ges i första hand HU, andra hand busulfan och tredje hand 32P. 

Prognos

Polycytemia vera är i regel en sjukdom med god prognos (cirka 80 procent relativ 10-årsöverlevnad) vid adekvat uppföljning och behandling ingår den i begreppet blodcancer och rapporteras till Cancerregistret Allmän information samt eventuell femårsöverlevnad eller dylikt.

Komplikationer

Det finns en ökad risk för tromboemboliska komplikationer vilket vi idag försöker förebygga med våra terapier. Två andra komplikationer såsom utveckling av sekundär myelofibros samt sekundär akut leukemi har vi idag ingen förebyggande behandling att ge. Från historiska data har risken för sekundär myelofibros varit ca 1 procent/år och utveckling av akut leukemi omkring 0.4 procent/år.

Särskilda och/eller förebyggande råd

Hög följsamhet till provtagning och behandling är av största vikt för att minska risken för tromboemboliska komplikationer.

Om man har andra sjukdomar eller tillstånd med ökad risk för proppar, till exempel högt blodtryck, diabetes mellitus, hjärt-kärlsjukdom är det viktigt att dessa tillstånd är optimalt behandlade. Rökstopp är av största vikt.

Vid graviditet är risken för tromboemboliska komplikationer i sig ökad och med samtidig PV-sjukdom ska patienten ses som en högriskpatient avseende detta. Här krävs ett nära samarbete mellan hematologenhet och mödravården.

Vidare information

http://www.sfhem.se/riktlinjer (NMPN 2017)

http://www.blodcancerforbundet.se/polycytemia_vera_(pcv)

ICD-10

D45.9

Referenser

Chloe James et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434:1144-1148

Johansson P. Epidemiology of the myeloproliferative disorders polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost. 2006 ;32:171-3.

Hultcrantz et al. Patterns of survival among patients with myeloproliferative neoplasms diagnosed in Sweden 1973-2008. Journal of clinical oncology 2012;30:2995-3001

Marchioli R. et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. NEJM 2013;368:22-33

Passamonti F & Maffioli M. Update from the latest WHO classification of MPNs: a user's manual. Hematology 2016:534-542;

Arber D. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia
Blood 2016 127:2391-2405

Asp J. et al. Mutation status of essential thrombocythemia and primary myelofibrosis defines clinical outcome. Haematologica 2016 101: e129-e132

Abdulkarim K. et al. Risk factors for vascular complications and treatment patterns at diagnosis of 2389 PV and ET patients: Real-world data from the Swedish MPN Registry. Eur J Haematol 2017;98:577-583

 

Kommentarer

Du måste logga in för att kunna skriva kommentarer. Logga in.

Inga har kommenterat på denna sida ännu


Annons
Annons