Skelettmetastaser

Basfakta

Sammanfattning

• Skelettmetastaser är en allvarlig komplikation vid cancer. I detta skede har sjukdomen spridits och är i de flesta fall obotlig.^1-3
• Metastaserna kan uppstå till följd av direkt inväxt, retrograd venöst blodflöde eller hematologisk spridning av tumöremboli.
• Vid fraktur eller hotande fraktur kan det finnas indikation för operativ stabilisering eller rekonstruktion i palliativt syfte.
• Operativ behandling tycks inte öka överlevnaden.

Definition

• De flesta skelettmetastaser uppkommer i platta ben såsom kotpelare och bäcken.
• Proximala femur och proximala humerus kan sannolikt också involveras, via hematologisk spridning, på grund av det höga märginnehållet på dessa ställen. Metastaser distalt om knäleden och armbågen är förhållandevis sällsynta.

Förekomst

• Metastas är den vanligaste maligna tumören i skelettet.
• Prevalens:
  • Ökar något på grund av förbättrad cancerbehandling och ökad överlevnad⁴
  • I Sverige registreras, i början av 2010-talet, årligen cirka 50 000 nyupptäckta cancerfall, och man antar att 50 % av dessa kommer att utveckla metastatisk skelettsjukdom
• Ålder och kön:
  • Skelettmetastaser finns vanligtvis hos vuxna, särskilt bland äldre personer
  • Det är mindre sannolikt att barn får skelettmetastaser, men när det sker är metastaserna ofta utbredda i skelettet. Primärtumörer hos barn är då ofta neuroblastom eller leukemi
  • Skelettmetastaser är vanligast hos män
• Samband med typ av cancer:
  • Hos män uppstår skelettmetastaser med minskande förekomst i prostatan, lungorna, urinblåsan, ventrikeln, rektum och kolon – prostatacancer och lungcancer utgör 80 %^1,5
  • Hos kvinnor finns de vanligaste primärtumörerna i brösten, lungorna, livmodern, kolon, ventrikeln, rektum och urinblåsan – bröstcancer och lungcancer utgör 80 %^1,5
• Konsekvenser:
  • Med stigande prevalens har behovet av operativ behandling av metastatiska frakturer och hotande frakturer ökat

Etiologi och patogenes

• Den vanligaste lokalisationen för skelettmetastas är regioner med aktiv (röd) benmärg, det vill säga det axiala skelettet, femur och humerus. Metastaser ses sällan perifert om armbågen och knäleden där benmärgen är relativt avaskulär.
• De flesta skelettmetastaser är osteolytiska (benresorptiva) och kan kompliceras med patologisk fraktur.
• Kortex eroderas efter hand och förändringen bryter igenom till mjukvävnaden.
• Grad och tidpunkt för benresorption orsakad av metastaser varierar och beror på primärsjukdomen:
  • Till exempel kan metastaser från prostata- och bröstcancer vara osteoblastiska (benbildande) eller en blandning av lytiska och blastiska förändringar
• Primärtumör:
  • De vanligaste cancerformerna som ger skelettmetastaser har sitt ursprung i bröst, prostata, lunga, kolon, ventrikel, urinblåsa, livmoder, rektum, tyreoidea och njure
  • Mindre vanliga cancerformer är binjurekarcinom, neuroblastom och melanom

Patofysiologi

• Skelettmetastaser uppträder med en förutsägbar distribution.
• I ordningsföljd är de vanligaste lokalisationerna ryggraden, bäckenet, revbenen och de proximala extremitetsbenen.
• Metastaser uppkommer med denna distribution enligt "benmärgsteorin".
• Celler från primärlokalisationen måste antingen via en process med neovaskularisering eller migrering till närmaste blodkärl fästa till basalmembranen i kärlväggen och producera proteolytiska enzym som förstör basalmembranen.
• Cellerna migrerar sedan genom basalmembranen och förs med blodbanan till ett annat ställe.
• Om cellerna överlever transporten till det andra stället fäster tumörcellerna i basalmembranen i kärlväggen även här och använder proteolytiska enzym (integriner/cadheriner) för att tränga in i den lokala värdvävnaden.
• Cellerna stimulerar osteoklastaktivitet vilket leder till benresorption. Ett feedbacksystem leder till fortsatt osteoklaststimulering (osteolys) och tillväxt av tumörceller som säkerställer de metastatiska cellernas fortsatta tillväxt och överlevnad.
• Efter hand kan detta förstöra både trabekulärt och kortikalt ben på ett flertal ställen.

ICD-10

• C79 Sekundär malign tumör (metastas) med andra och icke specificerade lokalisationer
  • C79.5 Sekundär malign tumör (metastas) i ben och benmärg

ICD-10 Primärvård

• C79-P Sekundär malign tumör

Diagnos

Diagnoskriterier

• Känd eller okänd primär cancersjukdom.
• Radiologiskt påvisad metastas.
• Eventuellt histologiskt bekräftad malign föränding.

Differentialdiagnoser

Osteolytiska förändringr

• Osteoartros:
  • Kan ge subkondrala cystor
• Metabol skelettsjukdom.
• Cystisk angiomatos.
• Infiltrativa benmärgsförändringar.
• Osteomyelit.
• Sarkom:
  • Är vanligare bland personer under 30 år

Sklerotiska metastaser

• Benöar
• Tuberös skleros
• Mastocytos
• Osteopoikilos

Anamnes

• Vanligtvis känd cancersjukdom.
• Skelettmetastaser yttrar sig ofta i form av lokal bensmärta, tumör i mjukvävnad eller fraktur orsakat av minimalt trauma.
• Smärtorna är i början dova och intermittenta, men förvärras. Nattsmärtor och vilosmärtor är vanligt.
• Smärtor som förvärras vid belastning kan vara en varning om en hotande patologisk fraktur.
• Kroniska och starka smärtor, ryggmärgskompression och benmärgssvikt är komplikationer till skelettmetastaser som drastiskt kan reducera den drabbade patients livskvalitet och livslängd.

Kliniska fynd

• Beror på grundsjukdomen.

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Kalcium:
  • Det kan eventuellt föreligga hyperkalcemi
• Alkaliskt fosfatas:
  • Värdet kan indirekt indikera skelettdestruktion eftersom det återspeglar osteoblastaktivitet
  • Behöver inte vara förhöjt vid rena lytiska förändringar som plasmacellsmyelom
  • Är ospecifikt eftersom det kan vara förhöjt även vid Pagets sjukdom, benigna frakturer och endokrin sjukdom
• Elektrofores:
  • Myelomatos?

Andra undersökningar

• Skelettskintigrafi:
  • Är den mest kostnadseffektiva metoden för kartläggning av hela skelettet⁶
  • Vid positiva skintigrafifynd är konventionell röntgen den bästa metoden för ytterligare karaktärisering av förändringarna
• Röntgen:⁷
  • I två plan av skelettförändringen
  • Påvisar endast förändringar som är 2 cm eller större och först efter att cirka 50 % av benkortex har förstörts
  • Röntgen av lungorna för att se om tumören är multifokal, hur stor mjukdelskomponent som finns, huruvida försörjande kärl ska emboliseras och för att utvärdera lungfunktionen
• CT:
  • Är en mer sensitiv metod än konventionell röntgen för att påvisa skelettmetastaser och ger bättre bild av förändringen
  • Kan till exempel skilja mellan osteoblastiska och osteolytiska förändringar, definiera utbredningen av trabekulär och kortikal destruktion och utbredning till mjukvävnad, eventuellt klargöra neurovaskulär involvering
  • CT är även utmärkt som hjälp vid skelettbiopsi
• MR:
  • Kan användas för att bedöma misstänkta skintigrafiska förändringar som är svåra att tolka med andra avbildande metoder
  • Kan vara en mer sensitiv metod än skintigrafi för att påvisa metastaser^8-9
• PET:
  • Har nyligen visats vara en utmärkt undersökning för att påvisa skelettmetastaser vid vissa cancerformer, men höga kostnader och bristfällig tillgänglighet begränsar användningen¹⁰

När remittera?

• Vid behov av palliativ intervention.

Checklista vid remittering

Behandling

Behandlingsmål

• Förbättra livskvaliteten genom att eliminera eller reducera smärta samt bevara eller förbättra funktionen.

Allmänt om behandlingen

• Palliativ behandling är standard. Vid fraktur kan operation vara aktuellt.
• Icke-opioida smärtstillande läkemedel som NSAID:er, steroider och bisfosfonater är särskilt effektiva vid skelettsmärtor.¹¹
• Utvärdering av patientens prognos är viktigt vid indikationen för och valet av operativt ingrepp.
• Hos patienter med god prognos väljer man operativa ingrepp och rekonstruktioner som minimerar risken för långtidskomplikationer, och hos patienter med sämre prognos väljer man så enkla ingrepp som möjligt.^1,12
• Dokumentation av effekten baseras i stort sett på retrospektiva studier.^13-15
• Ingrepp kan vara aktuella i extremiteter, ryggraden och bäckenet.

Läkemedelsbehandling

• Palliativt behandlas smärtsamma skelettmetastaser med morfin eller strålning.¹⁶
• I vissa fall kan även hormonbehandling, cytostatika och bisfosfonater ha effekt.
• Kortikosteroider i höga doser kan ha lindrande effekt och används vid metastaser med spinal påverkan (i väntan på kirurgi) och risk för särskilt allvarliga patologiska frakturer.

Bisfosfonater

• Minskar bennedbrytningen och bidrar eventuellt till återuppbyggnad av benvävnad.
• Bisfosfonaternas höga affinitet för kalciumfosfat och hydroxiapatit gör att de byggs in i skelettet och skyddar mot framtida förlust av benvävnad.
• Studier på bröstcancerpatienter med skelettmetastas har visat att behandling med bisfosfonat förlänger tiden till dess att nya skelettrelaterade komplikationer uppstår och möjligen reducerar smärtorna från skelettmetastaser.¹⁷
• Behandling med bisfosfonater är relativt kontraindicerad hos patienter med dålig tandstatus eller patienter som ska genomgå invasiva ingrepp i munhålan.

Strålbehandling

• Riktad strålbehandling vid skelettmetastaser kan ha god palliativ effekt och är ofta den behandling som föredras.
• Lindrande strålbehandling kan ges som lokal- eller halvkroppsstrålning eller med radioaktiva isotoper.²
• Det finns två huvudindikationer:
  • Lokal tumörreduktion för att förebygga hotande patologisk fraktur och säkerställa en rimlig funktionsnivå
  • Smärtlindring vid okomplicerade skelettmetastaser

Skelettmetastaser med komplikationer²

• Patologisk fraktur, tryck på ryggmärg och nervrötter samt hyperkalcemi.
• Effekten av palliativ strålbehandling är avhängig av att en tumördödande stråldos ges.
• Vid behandlingen används avgränsade strålfält.
• Behandlingen utförs fraktionerat, till exempel 30 Gy på tio fraktioner eller 25–28 Gy på 5–7 fraktioner.

Okomplicerade skelettmetastaser²

• Fokal bestrålning:
  • En enskild strålbehandling med 8 Gy har lika stor effekt som tio fraktioner med 3 Gy och ges avgränsat mot område där smärtorna är mest uttalade och bilddiagnostik visat metastaser
  • Cirka 80 % upplever smärtlindring och mer än hälften blir smärtfria
  • Effekten inträder inom några dagar och är maximal efter ett par veckor
  • Vid återkommande smärtor kan behandlingen upprepas två till tre gånger beroende på lokalisationen
• Halvkroppsbestrålning:
  • Vid smärtor från många områden kan behandlingen ges som halvkroppsbestrålning. Det ges ofta en fraktion på 6–7 Gy mot överkroppen eller 7–8 Gy mot underkroppen
  • Nästan alla uppnår smärtlindring, och komplett lindring uppnås hos cirka hälften
  • Effekten inträder inom loppet av de första dygnen, och hos mer än hälften varar lindringen livet ut
  • Halvkroppsbehandling är förenat med betydande biverkningar, särskilt gastrointestinala, hematologiska och pulmonella, men de kan reduceras något med förmedicinering som vätska, antiemetika och prednisolon
• Intravenösa radioisotoper:
  • Verkar vara likvärdigt med extern strålbehandling och de två behandlingsformerna kan kombineras
  • Sådan behandling verkar även ge färre nytillkomna smärtgivande metastaser
  • Det är möjligt att nuklider kan reducera behovet av upprepad extern strålning
  • Man har inte kunnat påvisa några betydande skillnader mellan olika radionuklider

Kirurgi

• Syftet är att förbättra livskvaliteten genom att eliminera eller reducera smärtor och bibehålla eller förbättra funktion.
• Utvecklingen av extremitetsbevarande tumörkirurgi, proteskirurgi, traumakirurgi och degenerativa ryggsjukdomar har också förbättrat metastaskirurgin.¹⁸
• Komplikationer är huvudsakligen protesluxationer, kollaps av implantat och infektioner. Komplikationsrekvensen är 10–15 %.¹⁹
• Ortoped involveras vid behov av öppen biopsi och när det är nödvändigt att stabilisera en fraktur.

Frakturbehandling

• Vanlig frakturbehandling:
  • Enbart osteosyntes kan leda till smärtsam pseudartros och är ibland ett mindre bra behandlingsalternativ
• Segmentell resektion av benet:
  • Marginell borttagning av metastasen följt av protesersättning medför att omedelbar mobilisering med full belastning kan ske
  • En sådan behandling innebär dessutom sällan lokalrecidiv
• Eftersom sjukdomen ofta är förenad med låg överlevnad har man inga särskilda krav på protesernas långtidshållbarhet.
• Ryggradsmetastaser:
  • Operativ behandling kan innebära enkel dekomprimering, återskapande av benvolymen med cementinjektion, dekomprimering kombinerat med främre eller bakre stabilisering eller resektion av korpus inklusive metastasen med efterföljande bengraft eller metallimplantat
  • Sådana ingrepp hindrar inte sällan paraplegier eller neurologisk skada
• Metastatiskt medullärt tvärsnittssyndrom (MMTS):²⁰
  • Primärdiagnosen, graden symtom och hur tiden från primärdiagnos till utveckling av denna komplikation är viktiga prognostiska faktorer
  • Med en aktiv hållning kan man hos många patienter med MMTS säkerställa en gångfunktion under den resterande, ofta korta, livstiden
  • Om allmäntillståndet tillåter bör patienten opereras akut och sedan ges strålbehandling

Förlopp, komplikationer och prognos

Komplikationer

• Smärtor, frakturer, medullärt tvärrsnittssyndrom, hyperkalcemi.

Prognos

• Överlevnaden hos patienter med metastatisk bensjukdom beror i hög grad på typen av primär malignitet.
• Överlevnaden beror även på patientens kön, metastasens lokalisation, antalet metastaser, förekomst av viscerala metastaser, så kallat Karnofsky index, förekomst av patologisk fraktur och preoperativt hemoglobinvärde.
• Patienter med solitär skelettmetastas har hög överlevnad, medan patienter med viscerala metastaser har lägst överlevnad.
• Internationell litteratur tyder på bättre prognos vid myelom, lymfom, njurcancer och bröstcancer,^13-14,21-23 medan lungcancer har dålig prognos.
• En patologisk fraktur är en negativ prediktor, detsamma gäller lågt preoperativt hemoglobin (Hb < 113 g/l).

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Cancerspridning till skelettet