Fragilt X-syndrom

Basfakta

Definition

• Genetiskt betingat syndrom med fysiska, kognitiva och neuropsykologiska problem.
• Tillståndet förekommer även under namnet Martin-Bell syndrom.

Förekomst

• Fragilt X-syndrom (FRAXA) är den vanligaste orsaken till ärftlig psykisk utvecklingsstörning och den näst vanligaste orsaken till genetiskt betingad psykisk utvecklingsstörning (efter trisomi 21).
• Prevalensen antas vara ca 1 per 4 000–5 000 för män och 1 per 8 000 för kvinnor.
• Det uppskattas att bärarfrekvensen (premutationen) bland kvinnor är cirka 1 per 250 och bland män 1 per 1 000.

Etiologi och patogenes

• Ärftligheten verkar vara X-bunden dominant med variabel penetrans.^1-3
• Den genetiska defekten ligger i den distala delen av X-kromosomens långa arm (Xq27.3), på den så kallade FMR1 (fragile X mental retardation 1) -genen:⁴.
  • Den här delen av X-kromosomen består hos friska personer av 5–55 upprepade CGG bassekvenser
  • 65–230 upprepade sekvenser kallas premutation
  • Vid full mutation finns det mer än 230 upprepade sekvenser
  • Fullständig mutation resulterar i hypermetylering av cysteinbaserna, något som hindrar bindning till protein och medför inaktivering av genen⁵
  • Därmed hämmas produktionen av FMR1-proteinet, något som antas vara den direkta orsaken till sjukdomen⁶
  • Antalet upprepade sekvenser varierar från generation till generation, så graden av sjukdomspenetransen blir oförutsägbar

Ärftlighet

• Män:
  • Män med full mutation har fragilt X-syndrom:
    • Deras mödrar har antingen en premutation eller en full mutation
    • Döttrar till män med fragilt X-syndrom har en full mutation eller en premutation i en av sina X-kromosomer
    • Söner till män med det här tillståndet kommer inte att ärva sjukdomsgenen, eftersom de har sin fars Y-kromosom
  • Män med en premutation är som regel friska och bara påverkade i liten grad:
    • Manliga bärare har ökad risk för att utveckla FXTAS (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome), ett tillstånd med tremor, ostadighet och kognitivsvikt vid hög ålder
    • Premutationen ärvs av döttrar, men är stabil i antalet bassekvenser²
• Kvinnor:
  • Hälften av alla kvinnor med full mutation i en X-kromosom förblir opåverkade på grund av genetisk inaktivering:
    • Den andra hälften kommer att ha fragilt X-syndrom (men är ofta mindre påverkade än män)
    • Både döttrar och söner till kvinnor med full mutation i en X-kromosom kan få sjukdomen
  • Kvinnor med en premutation är som regel friska eller har lätta inlärningssvårigheter:
    • Premutation hos kvinnor kan ärvas av både döttrar och söner och är instabil, på så sätt att ett antal bassekvenser ofta ökar i oogenesen och kan resultera i full mutation i nästa generation²

Predisponerande faktorer

• Familjär förekomst av tillståndet.

ICD-10

• Q99 Andra kromosomavvikelser som ej klassificeras annostädes
  • Q99.2 Skör kromosom. Fragilt X-syndrom

ICD-10 Primärvård

• Q99-P Annan kromosomavvikelse

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen ställs vid en molekylärgenetisk undersökning.

Differentialdiagnoser

• Inlärningssvårigheter
• Marfans syndrom
• Autism
• Retts syndrom
• Ehler Danlos syndrom

Anamnes

• Tillståndet konstateras inte vid födseln eftersom barnet då kan framstå som helt normalt.
• I de flesta fall ser man en familjehistoria med kognitiva, neuropsykiatriska och fysiska problem hos nära familjemedlemmar.
• Barn med fragilt X-syndrom har ofta ett milt till moderat autismliknande beteende, men fungerar vanligtvis bättre socialt.
• Män påverkas ofta mer av tillståndet än kvinnor.
• Kvinnor med fragilt X-syndrom har en förhållandevis hög förekomst av infertilitet på grund av ovariesvikt.⁷
• Cirka 20 % har haft ett eller flera epileptiska anfall.

Kliniska fynd

• Psykisk utvecklingsstörning, IQ oftast i området 35–80:
  • Så gott som alla pojkar med syndromet och en hel del av flickorna har en utvecklingsstörning, som varierar i svårighetsgrad
• Flaxande med händerna.
• Undviker ögonkontakt, autistiska drag.
• Neuropsykiatriska problem:^8-10
  • Svårighet med uppmärksamhet, koncentration och uthållighet
  • Reducerat korttidsminne
  • Sänkt stämningsläge eller depression, särskilt vanligt hos kvinnor med fragilt X-syndrom^11-12
  • Ångest och tvångssyndrom
  • Problem med abstrakt tänkande och problemlösning
  • Beteendesvårigheter
  • Dålig impulskontroll, hyperaktivitet
  • Fördröjda milstolpar (särskilt språk och tal)
  • Språkstörning förekommer särskilt i form av perseveration och ekolali
  • Dålig finmotorik och koordinationsförmåga
• Fysiska tecken:
  • Blir ofta tydliga först i puberteten
  • Tidig tillväxtspurt
  • Äldre ungdomar och vuxna med fragilt X-syndrom är ofta måttligt kortvuxna
  • Kraniofaciala anomalier kan omfatta:
    • Ett avlångt, smalt ansikte
    • Ansiktsassymetri
    • Framskjuten panna och käke
    • Hög gom
    • Stora, utstående öron
  • Anomalier i genitalierna:
    • Makroorkidism ses hos alla män (testisvolym >25 ml, i motsats till genomsnittlig volym 17 ml). Makroorkidism uppträder vanligtvis först efter cirka åtta års ålder
  • Muskuloskeletära avvikelser¹³, bland annat:
    • Pes planus
    • Instabila leder
    • Skolios
    • Pectus excavatum
• Medicinska problemställningar:
  • Recidiverande sinuiter
  • Otitis media
  • Refluxesofagit
  • Reducerad visus och strabism.
  • Mitralisklaffprolaps

Kompletterande undersökningar i primärvården.

• Undersökning av syn och hörsel.

Andra undersökningar

• Eventuellt röntgen av columna vid skolios.
• Ekokardiografi, vid misstanke om mitralisklaffprolaps.
• Molekylärgenetisk undersökning:
  • Den viktigaste metoden för att ställa diagnosen
  • Antalet CGG-sekvenser kan bestämmas exakt
  • Molekylärgenetiska undersökningar görs antingen med hjälp av PCR eller southern bloth
  • Screening har övervägts i Danmark för att förbättra den genetiska rådgivningen¹⁴

När remittera

• Vid misstanke om tillståndet.

Behandling

Behandlingsmål

• Tvärprofessionella insatser som optimerar barnets uppväxtår och åstadkommer en god funktion och livskvalitet som vuxen. Dessa kan oftast erbjudas vid Barn- och Ungdomshabiliteringen.

Allmänt om behandlingen

• Ingen specifik behandling.
• Tidig stimulering är viktig:
  • Tal och språk
  • Motorik
• Underlättande av utbildning, boende och arbete.

Läkemedelsbehandling

• Läkemedelsbehandling av földjtillstånd kan vara aktuell.
• Centralstimulerande medel vid ADHD-liknande tecken.
• SSI-preparat vid uttalad ångest och depression.

Annan behandling

• Uppföljning och kontroll av medicinska och kirurgiska problemställningar.
• Uppföljning och träning med hjälp av fysioterapi är nyttigt för många.
• Beteendeterapi och kommunikationsutbildning, logopedhjälp.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Tillstånden diagnosticeras ofta först i femårsåldern eller senare.
• Symtom och tecken blir ofta särskilt uttalade när puberteten startar.
• De flesta med fragilt X-syndrom behöver omfattande underlättande av utbildning, boende och arbete (se Psykisk utvecklingsstörning).

Komplikationer

• Mitralisklaffprolaps
• Nedsatt syn och hörsel
• Skolios
• Epilepsi

Prognos

• Den förväntade levnadstiden är inte signifikant påverkad.

Patientinformation

Vad bör man informera patienten om?

• Erbjud genetisk rådgivning och eventuellt fosterdiagnostik genom amniocentes, chorionvillibiopsi eller preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD).

Skriftlig patientinformation

• Information om fragilt X-syndrom