Hepatit C hos barn

Basfakta

Definition

• Inflammation i levern orsakad av hepatit C-virus, HCV.
• Viktig orsak till kronisk leversjukdom.
• HCV-antikropparna i blod är samma vid akut sjukdom, kroniskt infektion och genomgången infektion.
• Hepatit C är anmälningspliktig enligt smittskyddslagen.
• Extrahepatiska manifestationer förekommer.

Hos barn

• Hepatit C-virusinfektion är sällsynt hos friska barn i västvärlden.
• De flesta HCV-smittade barn utvecklar kronisk infektion, men de histologiska leverförändringarna är vanligen lindriga i barnaåren.

Förekomst

Internationellt

• Förekomsten av hepatit C hos friska barn i västvärlden är mycket låg och har i studier varierat från cirka 0 % i Japan¹ till 0,4 % hos barn i åldrarna 12–19 år i USA.²
• Förekomsten är mycket högre i särskilda pediatriska grupper:
  • Undersökningar av barn som fick upprepade blodtransfusioner innan man införde blodscreening visar att omkring 60 % av barnen med talassemi, 15–20 % av hemodialyspatienterna och 3–4 % av dem som har genomgått behandling för maligna sjukdomar är positiva för antikroppar mot hepatit C-virus³

Hepatitförekomst i Sverige

• Eftersom hepatit C-virusinfektion vanligen är asymtomatisk och kan undgå diagnos under lång tid speglar inte antalet anmälda fall den faktiska förekomsten i Sverige.
• Aktuella svenska prevalensstudier saknas men i en populationsbaserad studie av en medelålders befolkning i Sverige på 1990-talet noterades att 0,4 % hade antikroppar mot hepatit C och 0,3 % hade HCV-RNA som vid pågående HCV-infektion.⁴
• Vid införandet av blodgivarscreening i början av 1990-talet påvisades HCV-infektion hos 0,1-0,3 % av blodgivare.^5-6
• Om förekomsten av hepatit C bland svenska gravida kvinnor uppskattas till 0,2–0,3 % och en överföringsfrekvens från mor till barn på cirka 5 % antas, skulle det födas 10–15 barn med vertikalt överförd HCV-infektion i Sverige varje år. Den faktiska förekomsten är inte känd men alla spädbarn till mödrar med konstaterad hepatit C ska kontrolleras avseende HCV-smitta.
• Svenska data (från 1992) om förekomst av vertikal smitta finns publicerade.⁷

Etiologi och patogenes

Allmänt

• Hepatit C-virus:
  • Ett RNA-virus tillhörande familjen flavivirus
  • Det skiljs mellan virusgenotyp 1–6. De vanligaste i Sverige är 1, 3 och 2 (i den ordningen)
• Viruset är framför allt hepatotropt men även lymfotropt. Viruset muterar ofta och ger därför en inadekvat immunrespons och kronisk infektion med en ständig stimulering av immunförsvaret.
• De flesta som infekteras med HCV får en kronisk infektion med kvarstående viremi och varierande grad av leverinflammation och fibrosutveckling.
• Extrahepatiska manifestationer är relaterade till autoimmuna eller lymfoproliferativa tillstånd.

Smitta

• Smittkällor:
  • Efter att hepatit C-virusscreening av blodprodukter infördes i början 1990-talet har smitta i samband med transfusion i stort sett eliminerats
  • Vertikal smitta har dokumenterats väl och dominerar nu som riskfaktor hos barn^7-10
• Vertikal smitta:
  • Överföringsfrekvensen är 4–10 %
  • Vertikal smitta vid negativt HCV-RNA hos modern har inte dokumenterats^8-9
  • Höga HCV-RNA-nivåer (>1 miljon IU/ml) ökar risken för vertikal smitta⁹
  • Det är för närvarande oklart om genotypen har betydelse för överföringsfrekvensen
• Det har inte bekräftats att kejsarsnitt skyddar mot smitta.
• Amning ger ingen ökad risk för smitta.

Predisponerande faktorer

• Mor med hepatit C under graviditeten.

ICD-10

• B17 Annan akut virushepatit
  • B17.1 Akut hepatit C
• B18 Kronisk virushepatit
  • B18.2 Kronisk (virus)hepatit C

ICD-10 Primärvård

• B19-P Virushepatit UNS

Diagnos

Diagnoskriterier

• Anti-HCV kan vanligen påvisas två till tre veckor efter akut infektion, men hos ett litet fåtal påvisas anti-HCV först flera månader efter sjukdomsdebuten.
• Om anti-HCV är positivt ska utredningen gå vidare med PCR-analys av HCV-RNA:
  • Om proverna är positiva för anti-HCV men negativa för HCV-RNA i två analyser med sex månaders mellanrum talar det för genomgången, utläkt infektion
  • Om proverna är positiva för både anti-HCV och HCV-RNA är det en bekräftelse på att patienten har en pågående infektion och om HCV-RNA fortfarande är positivt efter sex månader bedöms det som en kronisk infektion
• Förekomst av HCV-antikroppar ger ingen skyddande immunitet och patienterna bör få information om det.

Differentialdiagnoser

• Hepatit B

Anamnes

• Smittväg?
  • Vertikalt från hepatit C-infekterad mor?
  • Parenteral smitta?

Kompletterande undersökningar

Serologi

• ELISA-tester:
  • När hepatit C-virusinfektion utreds används i första hand ELISA-tester för att påvisa HCV-antikroppar
  • Ett positivt ELISA-test, som har en mycket hög sensitivitet,¹¹ bekräftas med en annan typ av antikroppstest, så kallad RIBA, men för att säkert påvisa aktuell HCV-infektion krävs HCV-RNA analys (PCR-metod)
  • Antikroppar påvisas vanligen inom åtta till tolv veckor efter smittotillfället
  • Positiva antikroppar innebär antingen tidigare genomgången infektion eller pågående infektion, men första levnadsåret kan det även vara passivt överförda antikroppar från modern
  • Nyfödda kan ha persisterande maternella antikroppar i upp till femton månader.
  • Det finns för närvarande inga tester som skiljer mellan barnets egenproducerade antikroppar och moderns antikroppar
• Andra tester:
  • Delar av virusgenomet (HCV-RNA) kan påvisas med hjälp av genteknik som polymeraskedjereaktion, PCR
  • Ett RNA-prov som är positivt för hepatit C-virus indikerar viremi och persisterande infektion
  • HCV-RNA kan påvisas redan en till två veckor efter smittotillfället
  • Under perioden från smitta till dess att antikroppar kan påvisas kan fynd av hepatit C-virus-RNA vara den enda markören för smitta
• Kvantifiering:
  • Det är möjligt att kvantifiera mängden virus med genteknologiska metoder. De flesta laboratorier kvantifierar nu alltid vid HCV-RNA analys. Mängden anges i form av internationella enheter (IU) per ml
  • Detektionsgränsen för hepatit C-virus med PCR är vanligen <25 IU/ml, men kan variera något beroende på metod
  • PCR har en specificitet på 97 % oberoende av barnets ålder
  • Vid mor-barnsmitta kan HCV-RNA med PCR vara negativt första veckorna då sensitiviteten har visat sig vara låg, cirka 22 % före en månads ålder, därefter stiger den snabbt till 97 %¹⁰

Andra undersökningar

• Histologisk bedömning av leverbiopsi är fortfarande "gyllene standard" för att värdera leverskada.
• Det pågår utveckling av icke-invasiva fibrosmarkörer såsom elastografi för att bedöma leverskada.

När remittera?

• Hepatit C-positiv gravid kvinna.
• Alla patienter med pågående HCV-infektion, det vill säga positivt HCV-RNA, bör remitteras till den specialiserade vården.

Behandling

Behandlingsmål

• Syftet med behandlingen är att förhindra att patienten utvecklar levercirros som kan leda till leversvikt eller hepatocellulärt karcinom.
• Behandlingssvar "sustained virological response” (SVR) definieras som negativt HCV-RNA sex månader efter avslutad behandling:
  • Dessa patienter anses vara botade från HCV-infektionen
  • Efter ytterligare ett negativt HCV-RNA (två oberoende HCV-RNA) bedöms patienter utan cirros som friska utan behov av ytterligare uppföljning

Allmänt om behandlingen

• I princip är alla patienter med kronisk HCV-infektion möjliga kandidater för antiviral behandling.
• Enligt behandlingsrekommendationer från Läkemedelsverket och Referensgruppen för antiviral terapi bör behandling övervägas till barn med HCV genotyp 2- och 3-infektion som har stor chans till SVR.
• Vid infektion med HCV genotyp 1 och 4 är behandlingssvaret sämre (cirka 50 %) varför det rekommenderas att läkaren bedömer risken för allvarlig leverskada (leverbiopsi, elastografi) och i de flesta fall väntar på mer effektiva behandlingsmetoder:
  • Barn under tre år och ungdomar i puberteten ska inte behandlas
• Riskerna och fördelarna med behandlingen ska bedömas individuellt:
  • Mot bakgrund av sjukdomens varaktighet, inflammationsgrad och kontraindikationer
  • Eftersom virusets genotyp (1–6) har betydelse för behandlingssvaret
• Peginterferon-alfa och ribavirin är fortfarande (2014) standardbehandling hos barn, men det kan komma att ändras inom några år med tanke på att nya direktverkande antiviraler nu lanseras:
  • En randomiserad studie på barn har visat att kombinationen peginterferon-alfa och ribavirin ger bättre utläkning än enbart peginterferon-alfa¹²
  • Trippelbehandling med tillägg av proteashämmare ges för närvarande inte till barn
  • Många nya läkemedel, direktverkande antiviraler, kommer att registreras under de kommande åren, vilka kommer att kunna bota HCV-infektion hos de flesta. Det kommer att dröja längre tid innan de registreras för barn och vid lindrig leverskada kan det vara en fördel att vänta med behandling

Läkemedelsbehandling

Effekt av behandling hos barn

• Kort sjukdomsduration är kopplad till bra behandlingssvar.
• HCV-genotyp 2 och 3 har en behandlingsrespons på 80–90 %.
• Genotyp 1 uppvisar inte lika bra behandlingsresultat (cirka 50 % respons).

Biverkning av behandlingen

• Interferon:
  • Det verkar som att de yngsta barnen tolererar behandlingen bäst och behandlingen behöver sällan avbrytas på grund av biverkningar
  • Influensaliknande symtom med feber och nedsatt allmäntillstånd förekommer hos 90–100 % av barnen
  • I vanliga fall minskar eller försvinner dessa symtom spontant inom de första 14 dagarna
  • Omkring 50 % av patienterna får dålig matlust och minskar i vikt
  • Alfa-interferon kan leda till tillväxthämning och det måste iakttas försiktighet när det gäller behandling av barn som befinner sig i en kraftig tillväxtfas, det vill säga under de första två till tre levnadsåren och puberteten
  • De flesta barn får fallande granulocyt- och trombocytnivåer:
    • Barnets hematologiska status ska kontrolleras minst en gång i månaden under behandlingen
    • Vid leukocyter <1,5 × 10⁹/l, granulocyter <0,75 × 109/l eller trombocyter <50 × 10⁹/l ska interferondosen reduceras
  • Depressiva symtom som kan ses hos vuxna verkar vara mer sällsynta hos barn
  • Alfa-interferon kan leda till försämring av autoimmuna tillstånd¹³
• Ribavirin:
  • Ackumuleras i erytrocyterna och orsakar hemolys med anemi
  • Denna anemi kan leda till att ribavirindosen måste sänkas och i enstaka fall till att behandlingen behöver sättas ut
• Försiktighet:
  • Patienter med kronisk hepatit C-virusinfektion bör undvika hepatotoxiska läkemedel och vaccineras mot hepatit A och hepatit B för att undvika ytterligare leverskador

Behandlingsrekommendationer

Behandlingsrekommendationer för barn med kronisk hepatit C-virusinfektion

• Indikationer för behandling:
  • Barnet är äldre än tre år men inte i puberteten
  • Barnet är positivt för HCV-RNA
  • Kontraindikationer saknas
  • Behandling rekommenderas främst till patienter med tecken på progredierande leverskada, men för genotyp 2 och 3 ses bra behandlingssvar varför även de med lindrig leverpåverkan kan behandlas
  • För HCV genotyp 1 rekommenderas behandling endast vid tecken på progredierande leverskada, övriga bör vänta på bättre behandlingsmöjligheter
  • Flera nya direktverkande antiviraler med hög effektivitet kommer att registreras de närmaste åren med start 2014 (initialt dock inte registrerade för barn), och interferonfri behandling kommer att bli möjlig. Därför rekommenderas för närvarande att vid lindrig leverskada vänta på nya behandlingar (gäller samtliga genotyper)
• Behandling:
  • Peginterferon-alfa och ribavirin i kombination
• Uppföljning under behandling:
  • Månatliga kontroller av Hb, trombocyter, leukocyter, vikt och längd
  • Fritt T4, TSH, och autoantikroppar kontrolleras innan behandlingen påbörjas och sen var tredje månad
  • HCV-RNA-kontroll efter fyra och tolv veckor. Vid bristande behandlingssvar vecka 12 avbryts behandlingen
  • För genotyp 2 och 3 ges behandling i 24 veckor, för genotyp 1 ges 48 veckor om patienten har svarat med negativt HCV-RNA vecka 12
• Behandlingssvar med utläkt infektion, så kallad "sustained virological response” (SVR), definieras som:
  • HCV-RNA-negativt sex månader efter avslutad behandling
  • Efter ytterligare ett negativt HCV-RNA (två oberoende HCV-RNA) anses dessa patienter vara friska utan behov av ytterligare uppföljning
• Kontraindikationer för behandling – ska bedömas individuellt:
  • Mycket svårkontrollerad epilepsi
  • Organtransplanterade patienter utom levertransplanterade patienter
  • Dekompenserad leversjukdom
• Relativ kontraindikation:
  • Ålder under tre år, pubertet
  • Dåligt kontrollerad diabetes mellitus
  • Autoimmun sjukdom

Förebyggande åtgärder

• Det finns ingen förebyggande behandling förutom att undvika exponering för smitta.
• Det finns inga skäl att avråda från vaginal födsel eller amning.
• Vid två negativa HCV-RNA tester (PCR) hos en gravid kvinna med positivt anti-HCV-test kan det bortses från risken för vertikal smitta till barnet i samband med förlossningen

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Det är litet känt om det naturliga förloppet för hepatit C virus-infektioner hos barn.
• Vertikalt smittade barn:
  • Typiskt för dessa barn är att de under de första levnadsåren har förhöjda ALAT-värden som senare normaliseras^14-15
  • Vid persisterande viremi utvecklar barnen histologisk kronisk hepatit
  • I 20 % av fallen blir barnen spontant av med infektionen före tre års ålder
  • Efter tre års ålder är sannolikheten för spontan utläkning låg
• Utläkning:
  • Det finns rapporter om spontanutläkning hos upp till 45 % av barn som har smittats med hepatit C-virus parenteralt¹⁶

Komplikationer

• Kronisk hepatit C virus-infektion
• Levercirros och leversvikt
• Hepatocellulärt karcinom (vid cirros)

Prognos

• Jämfört med vuxna verkar det som att barn har lägre virusnivåer i blodet och löper lägre risk att utveckla progredierande leversjukdom eller åtminstone progredierar långsammare.^17-18
• Med anledning av långsam progressionstakt är cirros ovanligt hos barn, men den kan komma efter 30–40 år med kronisk infektion.

Gynnsamma faktorer för lyckad läkemedelsbehandling

• Gäller kombinationsbehandling hos vuxna och barn med kronisk hepatit C:
  • Kortvarig sjukdom
  • Ålder <40 år
  • Lindriga histologiska förändringar
  • Låga HCV-RNA-nivåer (det vill säga <600 000 IU/ml)
  • HCV genotyp 2 och 3
  • Vid HCV genotyp 1 är det en fördel om patienten har gynnsam IL28B variant (CC)

Uppföljning

Förslag på uppföljning av riskutsatta gravida kvinnor och deras barn

• Uppföljning av den gravida kvinnan:
  • Hepatit C-antikroppar under den första trimestern
  • Om den gravida kvinnan testas positivt för HCV-antikroppar:
    • PCR-analys för HCV-RNA vid två olika tidpunkter
    • Det sista provet bör tas så nära beräknat förlossningsdatum som möjligt, eventuellt i samband med förlossningen
    • RNA-nivåerna stiger mot slutet av graviditeten och risken för ett falskt negativt resultat minskar om det sista provet tas sent i graviditeten¹⁹
• Uppföljning av barnet:
  • Vid två negativa PCR-analyser för HCV-RNA hos modern behövs ingen uppföljning
  • Om HCV-RNA positiv mamma tas HCV-antikroppar på barnet vid 18 månaders ålder:
    • Om proverna är negativa för antikroppar behövs ingen ytterligare kontroll
  • Alternativt kan läkaren, för att undvika att missa patient som behöver uppföljning, genomföra HCV-RNA-analys vid tre månaders ålder samt analys för HCV-RNA och HCV-antikroppar vid tolv månaders ålder:
    • Vid två negativa HCV-RNA-analyser och avsaknad av antikroppar rekommenderas ingen ytterligare kontroll
  • Vid positivt HCV-RNA följs barnet årligen med HCV-RNA och leverfunktionsprover

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Hepatit C
• Behandling av hepatit C
• Smittskyddläkarnas smittskyddsblad