Klinefelters syndrom

Basfakta

Definition

• Klinefelters syndrom är den vanligaste orsaken till testikelsvikt med minskad spermatogenes och nedsatt testosteronproduktion^1-2
• Karakteriseras av små testiklar, azoospermi, gynekomasti, relativt normala yttre genitalia, normal eller subnormal intellektuell utveckling och förhöjda FSH-värden.
• Beror på en kromosomavvikelse, oftast 47 XXY.
• Klinefelters syndrom beskrevs för första gången av Klinefelter, Reifenstein och Albright 1942.³

Förekomst

• Är den vanligaste formen av manlig hypogonadism och av kromosom aneuploidi.
• Prevalens:
  • Cirka 1 av 700 levandefödda pojkar, vilket innebär att det i Sverige föds cirka 70 pojkar per år med syndromet⁴
  • Det är den vanligaste könskromosomavvikelsen även om många inte får diagnos⁵
  • Upp till 3,1 % bland infertila män⁶
• Etnicitet:
  • Förekomsten är densamma bland alla folkslag
• Underdiagnostiserad:
• I en dansk studie diagnostiserades färre än 10 % av fallen före puberteten⁶

Etiologi och patogenes

• Karyotyp:
  • 80–90 % beror på karyotypen 47 XXY⁷
  • Övriga varianter är 46 XY/47 XXY mosaik, 48 XXYY, 48 XXXY och 49 XXXXY eller 46 XX man
• Primär testikelsvikt:
  • Ger nedsatt testosteronproduktion och sekundär hypergonadotropism på grund av minskad negativ feedback på hypofysen
• Mikroskopiska fynd i testiklarna:
  • Bristande epitel och hyalinisering i tubuli seminiferi, något som leder till azoospermi
  • Stora mängder elastiska fiber
  • Ökat antal Leydig-celler
• Patienter med kromosommosaik har vanligtvis få kliniska tecken.¹

Predisponerande faktorer

• Hög ålder hos modern predisponerar för maternell nondisjunktion.

ICD-10

• Q98.0 Klinefelters syndrom med karyotyp 47,XXY
• Q98.1 Klinefelters syndrom hos man med mer än två X-kromosomer
• Q98.2 Klinefelters syndrom hos man med 46,XX-karyotyp
• Q98.4 Klinefelters syndrom, ospecificerat

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen ställs genom kromosomanalys.
• Karaktäristiska morfologiska fynd och karyotyp med två eller flera X-kromosomer.

Differentialdiagnoser

• Andra orsaker till gynekomasti:
  • Idiopatisk gynekomasti
  • Hormonproducerande tumör i testikel eller binjure (obs testikelcancer)
  • Prolaktinproducerande hypofystumör
  • Läkemedel
• Andra orsaker till manlig hypogonadism.
• Andra orsaker till stark längdtillväxt.

Anamnes

• En liten, ibland gracil penis kan i sällsynta fall ge misstanke om tillståndet redan vid födseln.
• Undantagsvis uppstår misstanken under barndomen på grund av snabb längdtillväxt och lätta känslomässiga och beteendemässiga avvikelser:
• Sen språkutveckling är vanligt
• Dyslexi är mycket vanligt bland barn med Klinefelters syndrom⁸
• Ofta svårigheter att utföra eller lösa praktiska uppgifter
• Diagnosen ställs ofta först vid puberteten:⁹
  • Puberteten inträder vid normal tid
  • Små testiklar
  • 85 % har gynekomasti vid puberteten
  • Avvikande kroppsbyggnad (lång, minskad muskelmassa, tendens till bålfetma)
  • Vissa har nedsatt libido
• Vissa diagnostiseras först senare i livet, till exempel under utredning för barnlöshet (infertilitet).
• Efter 25-årsåldern uppger cirka 70 % nedsatt libido, och normal skäggväxt förekommer bara hos 1/5 av patienterna.¹

Kliniska fynd

• Som regel är utvecklingen i det närmaste normal fram till puberteten.
• Hypergonadotrop hypogonadism från pubertetsåldern.
  • Gynekomasti
  • Testiklarna utvecklas initialt rätt normalt och når en storlek på 8-10 ml för att senare under puberteten hyaliniseras och har i vuxen ålder en volym på 3-4, max 6 ml och är palpatoriskt hårda
  • Minskad kroppsbehåring, i synnerhet axill- och könsbehåring samt skäggväxt
  • Minskad muskelmassa
  • Som regel normal penis, men den kan vara liten
  • Infertilitet
• Tillväxt:
  • Födelsevikten är som regel normal, men ofta stark längdtillväxt i småbarnsåldern
  • Personer med diagnosen beskrivs ofta ha ett bredare höftparti och smalt axelparti
• Mental funktion:¹⁰
  • Intellektuell funktion är som regel normal eller lätt sänkt, mer uttalad avvikelse vid multipla X- eller Y- kromosomer⁸
  • Mentalt är pojkarna ofta något passiva, men också möjligen aggressiva/impulsiva
  • Man ser ofta sen språkutveckling och dyslexi
  • Uthållighet och koncentrationsförmåga kan vara nedsatt
• Vid multipla X- eller Y- (XXXY, XXXXY) ses ofta större morfologiska avvikelser:
  • Mikrocefali
  • Kortvuxenhet kan förekomma
  • Klinodaktyli (sidovis snedställning av fingrarna)
  • Radioulnar synostos (förbening)
• Beteendemässiga problem kan förekomma.
• Ökad förekomst av somatisk sjukdom:
  • Hjärtlungsjukdom, osteoporos, bröstcancer, djup ventrombos och lungemboli
  • Diabetes och metabolt syndrom påvisas oftare hos personer med Klinefelters syndrom än hos en kontrollgrupp med samma BMI, vilket antagligen beror på en kombination av hormonella förhållanden och livsstilsfaktorer¹¹

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Aktuella prover:
  • FSH, LH, S-testosteron, SHBG (Sex Hormone Binding Globulin), prolaktin
• FSH och LH:
  • Ökad mängd gonadotropiner (FSH och LH) i serum 
  • FSH är bästa indikatorn på patologi
• S-testosteron:
  • Kan vara normalt, men fritt testosteron i serum är vanligtvis lågt
  • Hos vuxna med 47 XXY karyotyp är S-testosteron sänkt hos cirka 80 %¹²
• S-Östradiol:
  • Är vanligtvis högre än normalt
• SHBG:
  • Är förhöjt

Andra undersökningar

• Ejakulat:
  • Praktiskt taget alla ejakulat från patienter med 47 XXY visar azoospermi
  • Sädesceller förekommer endast sällan
• Kromosomanalys
  • Diagnosen ställs genom kromosomanalys av lymfocyter⁷
  • Någon gång visar undersökningen normal karyotyp, i sådan fall görs analysen av hudfibroblaster eller vid testikelbiopsi
  • Utförs på de kliniskt genetiska avdelningarna vid universitetssjukhusen i Göteborg, Linköping, Lund, Stockholm, Umeå och Uppsala
• Kan också diagnostiseras genom PCR-påvisning av RNA för X-inaktiv-specifik transkriptas (XIST) i perifera leukocyter
• Eventuellt ekokardiografi för att utesluta mitralklaffprolaps
• Eventuellt bentäthetsmätning

När remittera?

• Remittera alltid till relevant specialist vid misstanke om tillståndet (endokrinolog, urolog, pediatriker)

Behandling

Behandlingsmål

• Öka livskvaliteten, minska psykosocial belastning och begränsa somatisk sjukdom.

Behandlingen i korthet

• Livslång testosteronsubstitution:
• Bidrar till ökad muskelstyrka och för män normal muskulär kroppstyp, könskarakteristika och skäggväxt
• Ökar libido, ger större testiklar, ökar bentätheten, förbättrar humöret, självbild och livskvalitet
• Verkar också förbättra socialt beteende¹³ och har postiva psykiska effekter¹⁴
• Har ingen effekt på infertilitet eller gynekomasti¹⁵
• Infertilitet
  • Kan avhjälpas med IVF
• Gynekomasti:
  • Kirurgi ge goda kosmetiska resultat

Egenbehandling

• Fysisk aktivitet och sund livsstil är viktigt, bland annat för att minska risken för osteoporos.

Läkemedelsbehandling

Testosteronsubstitution

• Behandling sköts av lämplig specialist, vanligen inom endokrinologi.
• Tidig start:
  • Kan inledas i början av puberteten eller när pubertetsutvecklingen är långsam eller otillräcklig, behandlingen är vanligen livslång
  • Tidig behandling ger ökad maskulinitet, styrka, könsdrift, bentäthet och kroppsbehåring¹⁶
  • Testosteron har en positiv effekt på stämningsläge och beteende, ökad initiativförmåga, förbättrar det målinriktade tänkandet och självkänslan, minskar trötthet och irritabilitet¹⁷
  • Hjälper inte mot gynekomasti
• Intramuskulär injektion:
  • Depotinjektioner kan ges i ökande dosering under tonåren
  • I vuxen ålder ges depotinjektioner var tredje månad
• Transdermal behandling med gel:
  • Kan hos en del ersätta intramuskulära injektioner

Annan behandling

• ICSI – intracytoplasmatisk spermieinjektion (assisterad befruktning):
  • Är effektivt hos en del
  • Emellertid ökar detta chansen för överföring av syndromet¹
  • Även ökad risk för trisomi¹⁸

Förebyggande åtgärder

• Det finns ingen behandling som kan förebygga Klinefelters syndrom.
• Föräldrar som har ett barn med Klinefelters syndrom har inte högre risk vid nästa graviditet än övriga befolkningen att få ett barn med Klinefelters syndrom.¹⁹

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• De flesta får en normal barndom, eventuellt subnormal psykosocial utveckling.
• Vanligtvis ställs diagnosen i puberteten, men inte sällan senare i livet.

Komplikationer

• Ökad förekomst av somatiska sjukdomar:
  • Bröstcancerrisken är ökad
  • Kroniska lungsjukdomar
  • Hjärtsjukdomar, i synnerhet mitralklaffprolaps
  • Diabetes mellitus och nedsatt glukostolerans²⁰
  • Osteoporos
  • Åderbråck förekommer hos 20–40 %
  • Venösa bensår²¹
  • DVT, lungemboli²²
  • Allmänt ökad förekomst av autoimmuna sjukdomar, bland annat systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom och reumatoid artrit
• Infertilitet:
  • Cirka 5 % (Klinefelter 46,XY/47 XXY mosaik) kan ändå vara fertila
• Ökad förekomst av beteendestörningar och psykosociala problem.

Prognos

• Normal förväntad livslängd hos de flesta:
  • De mest extrema fallen har något förkortad livslängd på grund av ökad förekomst av diverse somatiska sjukdomar²³
• Testosteronsubstitution ger bättre livskvalitet hos de flesta patienter.

Uppföljning

• Vid etablerad diagnos bör blodprover för analys av FSH/LH och testosteron tas med regelbundna intervall från 11 års ålder.¹⁰

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Klinefelters syndrom

Patientorganisationer

• I Sverige finns Klinefelternätverket
• UK Klinefelter Association (www.ksa.uk.co.uk)
• US Klinefelter Organization (www.genetic.org/ks)
• Deutsche Klinefelter Syndrom Vereinigung (www.Klinefelter.org)