Neuroblastom

Basfakta

Definition

• Neuroblastom är en embryonal tumör som utgår från celler i det sympatiska nervsystemet:^1-2
  • De flesta primärtumörer uppstår i buken, varav minst hälften i binjuremärgen
  • Andra vanliga ställen är hals, bröstkorg och bäcken
• Tillståndet presenterar sig med en anmärkningsvärd bredd och heterogent spektrum av kliniska symtom.

Förekomst

 

• Incidens:
  • Sällsynt sjukdom
  • I Sverige uppstår 1 nytt fall per 100 000³
• Ålder:
  • Neuroblastom förekommer i framförallt under de första levnadsåren
  • Medianåldern vid diagnostillfället är 17 månader och cirka 40 % av patienterna är under ett år⁴

Etiologi och patogenes

• I de flesta sporadiska och familjära fall kan man inte hitta någon etiologisk faktor.⁵
• Påvisande av neuroblastom tidigt i livet eller in utero talar för att en tidig rubbning i den normala utvecklingsprocessen spelar en roll i tumörutvecklingen.
• Neuroblastom utgår från de sympatiska ganglierna på halsen, i bröstkorgen eller bukhålan, samt från binjurarna – de har förmåga att producera och utsöndra katekolaminer.⁶
• Tillståndet kan metastasera tidigt, särskilt till skelettet och lever.

Predisponerande faktorer

• Studier har visat associationer med opiatkonsumtion hos modern, folatbrist, att barnet vid födseln är liten eller stor i förhållande till gestationsålder och diabetes hos modern under graviditeten.
• Turners syndrom, Hirschsprungs sjukdom, central hypoventilation, neurofibromatos typ 1 (NF1) har påvisats vara associerade med något ökad risk för neuroblastom.⁴

ICD-10

• C47 Malign tumör i perifera nerver och autonoma nervsystemet
  • C47.8 Malign tumör i perifera nerver och autonoma nervsystemet med övergripande växt

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen ställs genom fynd av karaktäristiska histopatologiska egenskaper i tumörvävnaden eller fynd av tumörceller i benmärgsaspirat eller biopsi, i kombination med höga värden av katekolaminer i urin.

Differentialdiagnoser

• Leukemi:
  • Har oftast blastceller också i perifert blod

Anamnes och fynd

• Tidiga symtom och tecken är mycket varierande och beror på primärtumörens placering samt om det finns metastatisk sjukdom eller paraneoplastiska syndrom.
• Det första fyndet kan vara en knöl i ena flanken, ofta i kombination med okaraktäristiska smärtor och diffusa allmänsymtom ("failure to thrive").
• Vid spridning till skelettet kan sjukdomen debutera med skelettsmärtor, lokaliserad svullnad eller patologisk fraktur.
• Hos ett litet barn med mjukdels- eller skelettmetastaser är neuroblastom den första diagnos man bör överväga.
• Även om det finns betydande överlappning kan två olika kliniska scenarier förekomma; lokaliserade tumörer och metastassjukdom.

Lokaliserade tumörer

• Lokaliserad sjukdom kan spänna från en intraabdominal utfyllnad som upptäcks av en tillfällighet vid prenatalt ultraljud, till mycket stora och lokalt invasiva tumörer var som helst längs den sympatiska gränssträngen.
• Primära thorakala tumörer kan upptäckas av en tillfällighet på lungröntgen, eventuellt efter hosta och andningssvårigheter, medan cervikala tumörer kan förknippas med Horners syndrom.⁷
• Paraspinala tumörer i thorakala, abdominala och bäckenregionen kan växa in i neurala passager och ge upphov till kompression av nervrötter och ryggmärg.⁸
• En del har neurologiska tecken på ryggmärgskompression som motorisk svaghet, smärtor, blåsdysfunktion och sensoriskt bortfall.⁹
• Två paraneoplastiska syndrom ses oftare bland patienter med lokaliserade tumörer, något som tyder på att syndromen kan påverka tumörens maligna potential:
  • Sekretion av vasoaktivt intestinalt peptid kan ge vattnig diarré och kinkighet, något som vanligtvis upphör när tumören avlägsnats¹⁰
  • Opsoklonus-myoklonus syndrom, vilket består av snabba ögonrörelser, ataxi och oregelbundna muskelrörelser.¹¹ De flesta av dessa barn har en god prognos vad gäller maligniteten,¹² men många får kvarstående neurologiska skador¹³

Metastassjukdom

• Hälften av patienterna uppvisar tecken på hematogen spridning till bindväv, benmärg, lever eller lymfkörtlar.
• Dessa barn mår genomgående mycket sämre än dem med lokaliserad sjukdom.
• Den här tumörtypen har en oförklarlig tendens att sprida sig till den beniga ögonhålan (orbitan) och ge upphov till periorbital ekkymos ("tvättbjörnsögon") eller proptos. Båda två är klassiska tecken på generaliserat neuroblastom.
• Utbredd skelett- och benmärgssjukdom kan ge skelettsmärtor och hälta. Det kan också uppstå tecken på benmärgssvikt.
• Kliniska tecken på katekolaminöverskott är sällsynt.
• Spridning till CNS är ovanligt vid diagnostillfället, men kan uppträda vid fortsatt progression eller återfall.

Kompletterande undersökningar

• Urin:
  • Mätning av katekolaminer
  • Neuroblastom är en hormonproducerande tumör och i över 90 % av fallen kan man påvisa ökad utsöndring av katekolaminer i urin, VHM (3-metoxy-4 hydroxymandelsyra) och/eller HMA (3-metoxy-4 hydroxyfenylättiksyra) samt dopamin⁴
• Högriskpatienter har ofta förhöjda värden av s-laktatdehydrogenas, ferritin eller kromogranin – detta är dock ganska ospecifika markörer.
• Tumörspecifika genetiska markörer och histopatologisk bedömning är avgörande för planering av behandling, särskilt hos barn under 18 månader.

Andra undersökningar

• Röntgen:
  • Kan visa tumör i bakre delen av mediastinum
  • Skelettmetastaser kan efter hand ses, särskilt i kraniet och orbita
• Histologi:
  • Diagnosen fastställs genom biopsi och typisk histopatologisk bild
  • Biopsi av tumörvävnad
  • Benmärgsaspirat eller -biopsi
• DT:
  • Är den undersökningsmetod som föredras för att bedöma tumörer i buken, bäckenet eller mediastinum
• MR:
  • Är bättre för paraspinala lesioner
  • Är avgörande för att bedöma inväxt i olika foramina (benkanaler) med risk för märgkompression
• Scintigrafi:
  • Har använts traditionellt för att hitta skelettmetastaser (MIBG)¹⁴
  • ^123-I är den isotop som är att föredra
• PET-DT?
  • Kan ge tilläggsinformation, men behövs inte om scinitgrafi är positiv¹⁵
• Biologiska variabler:
  • Det genetiska mutationer som mest konsekvent förknippas med dålig prognos är genomisk amplifiering av MYCN⁶
• Riskbedömning:^16-17
  • Baseras på patientens ålder, INSS-stadium, tumörens histopatologi, DNA-index och MYCN-genstatus
  • Indelas i fyra riskgrupper: mycket låg, låg, medelhög eller hög

När remittera

• Vid misstanke om tillståndet.

Behandling

Behandlingen i korthet⁶

• Neuroblastom behandlas efter internationella behandlingsprotokoll (SIOPEN-protokoll). Eftersom prognosen varierar stort mellan olika typer av neuroblastom, varierar också behandlingsinsatserna.
• För nyfödda barn och upp till 6 månaders ålder (i vissa fall upp till ett års ålder) med lågrisksjukdom rekommenderas observation och att man påbörjar behandling först om sjukdomen försämras. I många av dessa fall går sjukdomen tillbaka av sig själv.
• För de flesta barn över ett år med lågrisksjukdom rekommenderas kirurgi och ofta behövs då inte cellgifter.
• Neuroblastom med intermediär risk behandlas med cellgifter, ibland i kombination med kirurgi. I enstaka fall behövs strålbehandling.
• Barn med högriskneuroblastom får många olika behandlingsinsatser som kan innefatta cellgifter, kirurgi, immunterapi och stamcellstransplantation.

Förlopp, komplikationer och prognos

Komplikationer

• Intensiv behandling för högriskneuroblastom har hög risk för akut toxicitet och allvarliga sena effekter.
• Tumörens lokalisation är en annan faktor som påverkar risken för bestående sena effekter.

Prognos

• Sannolikheten för bot varierar med ålder, utbredning av sjukdomen och tumörens biologi:
  • Ålder >5 år vid diagnostidpunkt innebär sämre prognos¹⁵
• En del av tumörerna tillbakabildas spontant medan andra progredierar.
• Ungefär hälften av alla fall klassificeras som högriskpatienter med hög sannolikhet för recidiv och död trots multimodal behandling.
• Långtidsöverlevnaden är drygt 70 % för gruppen totalt.

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Neuroblastom