Bensodiazepinberoende

Basfakta

Definition

• Beroende finns definierat både i WHO:s diagnossystem ICD-10 och i det amerikanska psykiatriska diagnossystemet DSM-5. Definitionerna är snarlika.^1-2
• Beroendediagnos enligt ICD-10 (sammanfattning av kriterier):
  • Beroendediagnos ställs om ≥3 av följande kriterier inträffade samtidigt under det senaste året:
    • Stark lust eller känsla av tvång att inta substansen
    • Problem att kontrollera substansintaget (kontrollförlust)
    • Fysiologiskt abstinenstillstånd när substansbruket har upphört eller minskat
    • Toleransutveckling, det vill säga ett behov av ökade doser för att uppnå samma effekt
    • Ökande likgiltighet inför andra glädjeämnen och intressen
    • Substansbruket upprätthålls trots negativa personliga erfarenheter och tecken på skadliga konsekvenser för den egna hälsan
• Skadligt bruk enligt ICD-10:
  • Bruk av psykoaktiva substanser på ett sätt som skadar hälsan fysiskt eller psykiskt^1,3

Förekomst

• Det finns ingen officiell svensk statistik över bensodiazepinberoende.
• Svensk statistik om uttag av bensodiazepinderivat och bensodiazepinbesläktade medel (zopiklon och zolpidem):⁴
  • Enligt Läkemedelsregistret minskade antalet uttagna förpackningar (expedieringar) av bensodiazepinderivat från 47 till 12 per 1000 invånare och år under perioden 2006 till 2019
  • Expedieringar av bensodiazepinbesläktade medel ligger under samma period på cirka 350 per 1000 invånare och med en ökad expediering i början av 2000-talet och en minskning sedan 2016:
    • Expediering av bensodiazepinbesläktade medel ökar med åldern och är vanligare bland kvinnor
    • Bland kvinnor >70 år togs cirka 1500 förpackningar zopiklon och zolpidem ut per 1000 invånare under år 2019.
  • Drygt 1/5 kvinnor >70 år hämtade ut zopiklon och zolpidem under år 2019

Etiologi och patogenes

Farmakologisk verkningsmekanism^3,5

• Bensodiazepiner verkar på GABA_A-receptorn och ökar effekten av GABA, som är den viktigaste dämpande neurotransmittorn i det centrala nervsystemet.
• När bensodiazepiner binder till GABA-receptorn släpps mer kloridjoner ut vilket leder till sedering, ångestlindring och avslappning av tvärstrimmig muskulatur.
• De flesta bensodiazepiner är fettlösliga och passerar snabbt blod-hjärnbarriären. Ämnena distribueras också till fettvävnad i andra delar av kroppen, därav blir verkningstiden kort, men elimineringstiden lång med potentiellt långvariga abstinenssymtom.
• Det är låg risk för intoxikation om enbart bensodiazepiner används. De verkar dock synergistiskt med andra läkemedel med centralnervös hämning, vilket därmed ökar risken för intoxikation:
• Exempelvis hypnotika, sederande antidepressiva, antiepileptika, antihistaminer, opioider och alkohol

Bensodiazepiners effekter i kroppen

• Terapeutiska effekter:
  • Lugnande
  • Ångestdämpande
  • Sömnbefrämjande
  • Antikonvulsivt
• Dämpande effekt på det centrala nervsystemet:
  • Försämrat minne
  • Sluddrigt tal
  • Sömnighet
  • Likgiltighet
  • Ökad impulsivitet och lägre tröskel för aggression även vid låga koncentrationer
• Sömnighet, förvirring
• Minskad koncentration
• Ataxi, dysartri
• Försämrad koordination
• Diplopi, yrsel
• Minskad muskelkraft
• Symtom vid intoxikation:
  • Oregelbunden och långsammare andningsfrekvens
  • Sänkt medvetande
  • Blodtrycksfall
  • Förändrad hjärtfrekvens
  • Minskad muskeltonus
  • Sänkt kroppstemperatur

Berusnings- och beroendepotential^3,5

• Tolerans sker över dagar till månader, beroende på läkemedlets farmakokinetiska egenskaper.
• Preparat med snabb verkan och hög biotillgänglighet har en större berusande effekt:
  • Diazepam, flunitrazepam och alprazolam har större missbrukspotential, medan oxazepam har långsam absorption och orsakar mindre problem
  • Klonazepam är mindre studerat men har egenskaper som diazepam och alprazolam, och är också eftertraktat och används ofta för skadligt bruk
• Utsättningssymtom är mer framträdande för bensodiazepiner med kort halveringstid och kan förekomma redan efter några veckors kontinuerlig högdosbehandling
• Regelbunden användning >3 månader leder till utsättningsproblem hos 30–50 %.
• När patienten efter långsam nedtrappning uppnått läkemedelsfrihet uppkommer ofta symtom som påminner om indikationerna för insättning (ångest, sömnsvårigheter). Många patienter tolkar detta som en bekräftelse på att läkemedlet fungerar och fortsätter att använda/öka dosen.

Predisponerande faktorer

• Annat eller tidigare skadlit substansbruk.
• Flera förstagradssläktingar med beroende.³
• Psykisk sjukdom:
  • Exempelvis inadekvat behandling av affektiva syndrom⁵
• Personlighetssyndrom, framförallt antisocial eller emotionellt instabil.⁵
• Daglig användning >2–4 veckor.
• Ökande doser (toleransutveckling).

ICD-10

• F13.1 Skadligt bruk av sedativa och hypnotika
• F13.2 Beroende av sedativa och hypnotika

ICD-10 Primärvård

• F13.1 Skadligt bruk av sedativa och hypnotika
• F13.2 Beroende av sedativa och hypnotika

Diagnos

Diagnoskriterier

• Se Definition ovan.

Differentialdiagnoser

• Alkoholpåverkan:
  • Effekten av bensodiazepiner kan likna alkoholpåverkan
• Stroke kan i enstaka fall likna de psykomotoriska effekterna efter intag av bensodiazepiner

Anamnes

• Personer som har blivit beroende av terapeutiska doser av bensodiazepiner har vanligtvis flera av följande karakteristika:⁵
  • De har tagit bensodiazepiner i ordinerade terapeutiska (vanligtvis låga) doser i månader eller år
  • De har gradvis kommit att uppleva ett ökande behov av bensodiazepiner för att utföra normala, dagliga aktiviteter
  • De har fortsatt att ta bensodiazepiner trots att den ursprungliga indikationen för ordinationen har försvunnit
  • På grund av abstinenssymtom har de svårt att sluta ta bensodiazepiner eller minska dosen
  • De som tar kortverkande bensodiazepiner har ångest mellan doserna eller längtar efter nästa dos
  • Läkare kontaktas regelbundet för att få upprepade recept och patienten blir mycket orolig om nästa recept inte är tillgängligt; de kan bära med sig sina tabletter och ta en extra dos före en händelse som förväntas vara stressande, eller innan de tillbringar natten på annan plats än sin egen bostad.
  • De kan ha ökat dosen sedan det ursprungliga receptet.
  • De kan ha ångestsymtom, panikattacker, agorafobi, sömnlöshet, depression eller ökande fysiska symtom, trots att de fortsätter att ta bensodiazepiner.
  • "Doctors' shopping", akutbesök och "borttappade/stulna" tabletter är vanligt.

Symtom vid bensodiazepinabstinens

• Se även texten om Abstinenssyndrom.
• Psykiska symtom:
  • Ångest, depression, panikattacker, tvångstankar, irritabilitet, agitation
  • Symtom som är mer specifika för abstinens än allmän ångest:⁶
    • Overklighetskänslor
    • Hallucinationer (visuella, hörsel)
    • Störning i perception, känsla av att vara i rörelse, förvrängning av kroppsuppfattningen
    • Sensorisk överkänslighet (ljud, smak, lukt, hörsel), domning i huden
• Sömnstörningar och mardrömmar:
  • Sömnlöshet under abstinens kan orsaka ett allvarligt tillstånd av förvirring med syn- och hörselhallucinationer⁷
• Takykardi >100 slag per minut, högt blodtryck, hyperreflexi, hjärtklappning, tinnitus, yrsel
• Muskelspänning/spasmer, fascikulationer, tremor, ataxi, svettning, rastlöshet, illamående, dimsyn, dubbelsyn
• Generaliserat krampanfall av tonisk-klonisk typ, delirium tremens, psykotiska symtom, förvirring

Kliniska fynd

• Ofta inga tydliga somatiska statustecken.
• Eventuellt psykomotorisk påverkan.
• Eventuellt symtom på abstinens.

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Läkemedelsanalys kan vara aktuellt för screening, kontroll eller uppföljning:
  • Urinprov (alltid övervakat):
    • Används i första hand
    • Mindre lämpligt för att säkert bestämma tidpunkten för intag eller dos som tagits
    • Vägledande detektionstid (men varierande):
      • Zopiklon, zolpidem: 3 dagar
      • Oxazepam: 5 dagar
      • Alprazolam, flunitrazepam, nitrazepam: 7 dagar
      • Klonazepam: 10 dagar
      • Diazepam: 10 dagar som diazepam, en månad som oxazepam (metabolit)
  • Salivprov är mindre tillförlitligt än urinprov.¹
  • Blodprov:
    • Används ibland för att bestämma koncentrationen av läkemedlet vid tidpunkten för provtagningen
• Eventuellt andra prover beroende på symtom och fysiskt status.  

När remittera?

• Om nedtrappningsförsök inte har lett till önskat resultat kan behandling behöva ske i specialiserad beroendevård.
• Patienter som tar mycket höga doser bensodiazepin, motsvarande ≥100 mg diazepam dagligen bör remitteras nedtrappning i heldygnsvård.
• För personer med anamnes på abstinenskramper, tidigare svår abstinens och eventuell annan svår psykisk samsjuklighet eller blandberoende är det också lämpligt att inleda nedtrappning av bensodiazepiner i heldygnsvård.
• Observera att nedtrappning av bensodiazepiner från höga doser innebär ökad kramprisk. Beredskap att hantera krampanfall måste därför finnas.

Behandling

Nationella rekommendationer

Behandlingsmål

• Utsättning av bensodiazepiner.

Behandlingen i korthet

• Patienter med långvarigt bruk (>3 månader) av bensodiazepiner och som inte själva kan sluta bör erbjudas nedtrappningsschema och KBT.

Läkemedelsbehandling

Nedtrappningsschema

• Bensodiazepiner trappas ner gradvis under 4–8 veckor, men ibland kan längre tid, upp till ett halvår behövas:⁵
  • Uttsättningshastigheten beror på patientens kapacitet att tolerera symtom
  • Abstinensbesvär är vanliga vid försök till utsättning efter längre tids bruk också hos personer som inte uppfyller kriterier för beroende¹
  • Vissa rekommenderar att minska den initiala dosen med 50 % varje vecka, medan andra rekommenderar minskning med 10–20 % varannan vecka^5,8-9
• Ett fast nedtrappningsschema och fasta tidpunkter för intag av bensodiazepiner rekommenderas:
  • Informera om behandlingstiden och ge en kopia på nedtrappningsschemat till patienten¹⁰
• Vid abstinensbesvär kan en veckas uppehåll i nedtrappningen göras, men dosen ska inte höjas^5,8
• Veckovisa stödsamtal under nedtrappningen är lämpligt⁸
• Typ av bensodiazepin i nedtrappningsschema:⁸
  • Konvertera till oxazepam (särskilt viktigt för äldre patienter) eller diazepam om patienten använder andra bensodiazepinderivat och bensodiazepinbesläktade medel (zopiklon och zolpidem).⁸

Ekvipotenta doser bensodiazepinderivat och bensodiazepinbesläktade medel9
Preparat	Tillslagstid, timmar	Halveringstid, timmar	Ekvivalent dos, mg
Klonazepam	1–4	20–60	0,5–1,0
Triazolam	1,7	2–4	0,5
Alprazolam	1	12	1,0
Flunitrazepam	1	13–19	1,0
Lorazepam	1–2	12	0,5–1,0
Nitrazepam	1,5	18–36	5,0
Diazepam	1	20–70	10,0
Oxazepam	2	10	25,0
Zolpidem	kort	2–3	20,0
Zopiklon	kort	4–6	15,0
Tabellen är till hjälp för omräkning av doser vid upprättning av nedtrappningsschema: Vid byte från kortverkande till ett mer långverkande preparat kan viss nedjustering av dos behöva göras utifrån ackumulation och risk för sedering

 

Kontroll av intagna bensodiazepiner

• Patienten kan hämta ut förskrivna bensodiazepiner från andra vårdgivare. Be därför att få se patientens förskrivna läkemedel via Vårdguiden.
• Bensodiazepiner kan även köpas utanför apotek eller patienten kan använda bensodiazepiner som är förskrivet till anhörig. Vid nedtrappning kan det därför vara bra att ha en kontrollregim där patienten exempelvis lämnar urinprov. Dock kommer inte alla överintag att synas på ett sådant kontrollprov.

Psykiatrisk samsjuklighet⁵

• Patienter som behandlas med Läkemedelsassisterad rehabilitering vid opiatberoende (LARO)(metadon eller buprenorfin) bör i de flesta fall kvarstå på samma dos av dessa under nedtrappningen av bensodiazepiner:
  • För vissa patienter med LARO som samtidigt tar bensodiazepin eller alkohol är LARO underdoserat och dosen LARO bör då justeras för att undvika utsättningssymtom från opioider
• Patienter med psykiatrisk samsjuklighet som exempelvis depression, ångest eller schizofreni rekommenderas integrerad behandling av både det underliggande psykiatriska tillståndet bensodiazepinberoendet.

Egenbehandling

• Om patienten tillåter kan det vara bra att involvera närstående som då kan vara till hjälp och stöd vid nedtrappningen.
• Det är bra med måttlig fysisk aktivitet och sociala aktiviteter under nedtrappningen för att på så sätt ytterligare minska ångestbesvär och sömnproblem.

Annan behandling

Minimal intervention

• En metaanalys (2011) visade att en minimal intervention i form av ett brev från allmänläkaren eller en överenskommelse med patienten var effektivt för att långtidsanvändare skulle sluta med bensodiazepiner:¹¹
  • Läkaren skickade ett brev som beskriver oro över långvarig användning av bensodiazepiner, möjliga biverkningar och råd om hur användaren kan minska och eventuellt sluta med bensodiazepiner med minsta möjliga obehag (NNT=12)

Psykologiska interventioner

• Kognitiv beteendeterapi:¹
  • I Socialstyrelsens nationella riktlinjer för missbruks- och beroendevård rekommenderas att patienten bör erbjudas KBT som tillägg till nedtrappning av bensodiazepiner till personer med långvarigt bruk av preparaten där sedvanlig utsättning inte är möjlig
• Motiverande samtal:
• Det saknas robusta studier som visar effekt för specifikt bensodiazepiner, men motiverande samtal kan minska användningen av beroendeframkallande ämnen i allmänhet jämfört med ingen behandling^12-13

Förebyggande åtgärder

• Noggrann och försiktig förskrivningspraxis av bensodiazepiner:
  • Förskriv endast om det finns en indikation och om annan behandling inte är relevant
  • Informera patienten om effekter, biverkningar, toleransutveckling, missbrukspotential och abstinenssymtom
  • Kontrollera att användningen förblir låg, eller kom överens om ett slutdatum för förskrivning redan vid det första receptet
  • Dokumentera indikation och behandlingstid
  • Följ upp kontinuerligt med omprövning av behandling och utsättningsförsök
• Personer som har ett pågående eller tidigare beroende av narkotiska preparat är i särskild riskzon för att utveckla beroende av bensodiazepiner:
  • Dessutom har bensodiazepiner aldrig visats ha en terapeutisk effekt i denna grupp¹⁴
• Äldre personer bör få en lägre (cirka halverad) dos och preparat med kort halveringstid.
• Zolpidem eller zopiklon ska inte användas dagligen:
  • Vid daglig användning kan ingen effekt förväntas efter 2–3 veckor, men däremot minskad sömnkvalitet
• Vårdcentralen kan arbeta aktivt för att hålla nere förskrivningen av bensodiazepiner. Se film som beskriver hur en vårdcentral lyckats minska förskrivningen av sömnmedel:
  • Sömnmedel. Hur vi blev av med dem – nästan (4:38)

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• 70–80% av patienterna med låg konsumtion lyckas med gradvis nedtrappning av bensodiazepiner utan större problem, de flesta under en 7–10-veckorsperiod:^15-17
  • I en studie med äldre personer där en grupp trappade ner och den andra fortsatte med användning som tidigare fanns det ingen skillnad mellan grupperna avseende abstinenssymtom eller sömn, men gruppen med nedtrappning fick bättre resultat på kognitiva och psykomotoriska tester
  • KBT som komplement till nedtrappning ökar andelen som lyckas sluta och förbättrar sömnkvaliteten

Komplikationer

Abstinens, krampanfall och delirium

• Abstinenssymtom kan kvarstå i flera månader, möjligen på grund av kronisk neuroadaptation:¹⁸
  • Symtom kan vara ångest, depression, sömnsvårigheter och symtom från mag-tarmkanalen, nervsystemet och muskuloskeletalt
• Generaliserade krampanfall är en sällsynt men allvarlig komplikation vid utsättning av bensodiazepinderivat och bensodiazepinbesläktade medel:^19-20
  • Krampanfallen är oftast generella av klonisk-tonisk typ (typ grand mal)
  • Plötslig utsättning, långvarig användning – särskilt av medel med kort halveringstid, och höga doser ökar risken²¹
• Delirium tremens kan förekomma, med samma riskfaktorer som för kramper.¹⁸

Intoxikation

• Ren överdosering av bensodiazepin leder sällan till signifikant sjuklighet eller dödlighet.
• Ökad risk för komplikationer ses bland annat vid intravenöst intag, blandning med andra lugnande medel (exempelvis alkohol, opioider) och nedsatt allmän hälsa.
• Allvarlig förgiftning hos barn med zopiklon och zolpidem förekommer sällan, men erfarenheten är begränsad:²²
  • På grund av liten erfarenhet och eftersom barn oftare upplever obehagliga symtom (excitation och hallucinationer) bör tröskeln vara låg för att lägga in för observation.

Dödlighet

• Dödsfall på grund av enbart bensodiazepiner och bensodiazepinbesläktade medel är sällsynt.²³
• Bland dödsfall på grund av icke-opioida berusningspreparat ses bensodiazepiner i kombination med flera preparat/läkemedel hos mer än hälften.²⁴

Prognos

• Regelbundet bruk av bensodiazepiner >3 månader leder till utsättningsproblem hos 30–50 %.
• Långvarig användning av bensodiazepiner är associerat med kognitiv svikt:
  • Användningen av bensodiazepiner är förknippad med en ökad risk för demensutveckling²⁵
  • Särskilt hos äldre ökar risken för fall och frakturer på grund av balanspåverkan, dessutom kan de uppleva delirium och paradoxala reaktioner
• Vissa lider av en långvarig abstinens, möjligen på grund av kronisk neuroadaption.¹⁸

Uppföljning

Plan

• Om behandling med bensodiazepiner påbörjas bör man ha en tydlig plan för behandlingens varaktighet och dosering.
• Se ett exempel på ett formulär för en nedtrappningsplan här.

Vad bör kontrolleras? 

• Det andra receptet och eventuell efterföljande förnyelse av recept för beroendeframkallande läkemedel bör utfärdas vid konsultation med patientens fasta läkare:
  • Detta ger en möjlighet att diskutera fortsatt indikation, läkemedelsanvändning och avslutande av behandlingen. Indikationen kan ha förändrats och annan behandling kan vara mer relevant
• För beroendeframkallande läkemedel bör telefonrecept undvikas.

Körkort

• Se vad som gäller för körkortsinnehav vid bensodiazepinberoende under rubriken Bruk av substans som påverkar förmågan att köra motordrivet fordon i texten Körkortsmedicin – medicinska krav för olika sjukdomsgrupper.
• Till Transportstyrelsens blankett för läkarintyg alkohol, narkotika och läkemedel avseende lämpligheten att inneha körkort m m.

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Effekter, biverkningar, toleransutveckling, beroendepotential och abstinenssymtom vid användning av bensodiazepiner.
• Inverkan på körförmåga.

Skriftlig patientinformation

• Bensodiazepiner
• Bensodiazepiner, nedtrappning
• Bensodiazepinberoende