Malignt neuroleptikasyndrom

Basfakta

Definition

• Malignt neuroleptikasyndrom är en allvarlig och potentiellt dödlig komplikation på grund av användning av antipsykotika.¹
• Tillståndet kännetecknas av förändrad medvetandegrad, muskelrigiditet, feber och autonoma symtom som takykardi, hypertoni, svettning och urininkontinens.
• Den internationella beteckningen är neuroleptic malignant syndrome (NMS).

Förekomst

• Incidens:
  • Har tidigare legat på 0,07–0,15 % bland personer som börjar med antipsykotika² 
  • Incidensen har minskat under de senaste 20 åren, troligen på grund av att antipsykotika sätts ut tidigt vid tecken på biverkningar³
• Ålder:
  • Vanligast hos yngre vuxna, men kan uppkomma i alla åldrar
• Tillståndet är sannolikt underrapporterat då endast ett fåtal utvecklar allvarliga kliniska symtom.

Etiologi och patogenes

Utlösande läkemedel

• Tillståndet kan orsakas av alla typer av antipsykotika:
  • Det är vanligast vid användning av första generationens antipsykotika.
  • Syndromet ses också vid behandling med atypiska antipsykotika, speciellt vid höga doser:⁴
    • Detta är speciellt problematiskt eftersom det finns en betydande överlappning mellan benigna biverkningar av läkemedlen och symtom på malignt neuroleptikasyndrom⁵
    • Det är också rapporterat fall vid användning av atypiska antipsykotika i låg dos⁶
• Andra utlösande faktorer:
  • Tillståndet kan i sällsynta fall utlösas av andra läkemedel som blockerar centrala dopaminerga banor, till exempel metoklopramid
  • Hastig utsättning av dopaminagonister (läkemedel mot Parkinsons sjukdom) kan också utlösa tillståndet

Patofysiologi

• Dopaminreceptorblockad:
  • Ett centralt gemensamt drag för alla ämnen som har visat sig kunna utlösa malignt neuroleptikasyndrom är blockering av dopamin D2-receptorn
  • Tillståndet antas utlösas på grund av blockad av D2-dopaminreceptorerna i hypotalamus och hjärnstammens regulatoriska system vilket leder till ett generaliserat systemiskt hypermetabolt syndrom med hypertermi och andra tecken på dysautonomi¹
• Interferens med nigrostriatala dopaminbanor kan leda till symtom av Parkinson-typ som stelhet och tremor.
• Andra signalsubstanssystem (GABA, epinefrin, serotonin och acetylkolin) verkar också vara inblandade, antingen direkt eller indirekt.
• Utöver blockaden av centrala dopaminerga banor spelar aktivering eller dysfunktion av det sympatiska nervsystemet troligtvis en roll.⁴

Predisponerande faktorer

• Många faktorer har antagits kunna öka risken för malignt neuroleptikasyndrom, bland annat:^1,7
  • Dehydrering
  • Organiska hjärnskador
  • Feber 
  • Intramuskulär administration
  • Traditionella antipsykotika (första generationens antipsykotika) antas utlösa malignt neuroleptikasyndrom oftare än de nya atypiska antipsykotika
  • Affektiva sjukdomar
  • Kombinationsbehandling med antipsykotika och litium
  • Järnbrist
• En studie visade en signifikant ökad risk kopplad till följande parametrar:⁸
  • Intramuskulär administration av antipsykotika
  • Dosökning eller nylig start av antipsykotika
  • Grad av intellektuell funktionsnedsättning
  • Psykomotorisk agitation
• Samma studie visade ingen association med omgivningens temperatur⁸

ICD-10

• G21 Sekundär parkinsonism
  • G21.0 Malignt neuroleptikasyndrom

ICD-10 primärvård

• G259P Basalgangliesjukdom och rörelserubbning, annan eller UNS

Diagnos

Diagnoskriterier

• Diagnosen är klinisk och baseras på karakteristiska symtom och tecken, med stöd från laboratorievärden.
• Diagnosen bör misstänkas om minst 2 av 4 kardinalsymtom är närvarande:
  • Förändrad medvetandegrad
  • Uttalad rigiditet
  • Feber
  • Dysautonomi

Differentialdiagnoser

• Ospecificerade läkemedelsinducerade motoriska störningar.
• Encefalit, meningoencefalit
• Serotonergt syndrom.
• Schizofren katatoni.
• Akut letal katatoni.
• Malign hypertermi.
• Delirium.
• Chock.
• Influensa.
• Intoxikation med bland annat amfetamin, kokain, antikolinergika, antidepressiva, antihistaminer, MAO-hämmare, salicylater och sympatikomimetika.
• Encefalit, meningoencefalit.
• Neurotoxiska syndrom (inklusive AIDS).
• Wilsons sjukdom.
• Centrala antikolinerga syndrom.
• Tetanus.
• Strykninförgiftning.

Skillnader mellan serotonergt syndrom och malignt neuroleptikasyndrom³

	Serotonergt syndrom	Malignt neuroleptikasyndrom
Utlösande läkemedel	Serotonergt läkemedel	Antipsykotika
Tidsförlopp	Hastig debut, vanligtvis timmar till ett dygn Tillståndet går snabbt över inom loppet av 1–2 dygn	Långsam debut, ofta över flera dagar Långdraget förlopp, flera dagar till veckor
Kliniska fynd	Ofta måttlig rigiditet Hyperreflexi, myoklonus, nystagmus och mydriasis är vanligt	"Blyrörs"-rigiditet Ej hyperreflexi, myoklonus, nystagmus eller mydriasis

Anamnes

Symtom

• Debut:
  • Symtomen debuterar vanligtvis snabbt efter att antipsykotika har satts in (i de flesta fall inom två veckor) och utvecklar sig inom loppet av 1–3 dygn
  • I sällsynta fall ses debut efter flera års behandling
• Kardinalsymtom:
  • Förändrad medvetandegrad:
    
    • Konfusion, agitation, delirium, eventuellt stupor eller katatoni
  • Muskelrigiditet:
    • "Blyrörs"-rigiditet, det vill säga stelt, men eftergivande
  • Hypertermi:
    • Kan bli mycket hög och kan utvecklas snabbt
  • Autonoma symtom:
    • Takykardi, högt blodtryck, ökad svettning, takypné, urininkontinens kommer ofta till slut
• Tremor är inte sällsynt, dystonier förekommer
• Dysartri.
• Dysfagi.
• Allvarliga fall stupor, koma och eventuellt död.

Kartläggning av antipsykotikaanvändning

• Aktuellt/a preparat och doser?
  • Doshöjning?
  • Administrationsväg?
• Andra läkemedel?

Uteslutningsdiagnos

• Malignt neuroleptikasyndrom är en uteslutningsdiagnos och det är viktigt att gå igenom möjliga differentialdiagnoser.

Kliniska fynd

• Man måste göra en noggrann somatisk undersökning, inklusive neurologiskt status.

Andra undersökningar

• Laboratoriediagnostik:
  • CK är som regel betydligt förhöjt, troligtvis på grund av muskelstelhet
  • Leukocytos är vanligt tidig i förloppet
  • Metabol acidos
  • Elektrolytrubbningar
  • SR och CRP kan vara förhöjda
  • Transaminasförhöjning
  • Myoglobinuri
• Lumbalpunktion kan vara indicerat i differentialdiagnostiskt syfte vid feber och sänkt medvetandegrad.
• Toxikologisk screening vid misstanke om intoxikation.

När remittera?

• Omedelbar remiss till sjukhus, helst med akutmedicinsk kompetens.
• Patienter med uttalade symtom bör vårdas där det finns tillgång till intensivvårdsresurser.

Behandling

Behandlingsmål

• Målet är att stabilisera patienten genom det akuta förloppet.

Behandlingen i korthet

• Behandlingen är symtomatisk.
• All antipsykotika bör seponeras.
• Litium och antikolinergika kan bidra till symtoutvecklingen och utsättning bör övervägas.⁵
• Om symtomen beror på hastig utsättning av dopaminagonister ska sådan behandling återupptas.
• Vätskebehandling och antiparkinsonläkemedel är en viktig del av behandlingen för dåliga patienter.

Läkemedelsbehandling

• Det finns inga bra, kontrollerade studier av läkemedelsbehandling vid malignt neuroleptikasyndrom.
• Bensodiazepiner:
  • Kan vara aktuellt vid agitation
  • Ibland även aktuellt utan agitation vid feber och hög puls
• Dopaminagonister kan vara aktuellt:
  • Bromokriptin 2,5–10 mg peroralt 3 gånger dagligen
• Dantrolen (licenspreparat) kan ges i svåra fall mot muskelrigiditet och hög temperatur
• Återinsättning av antipsykotika:
  • 2 veckor efter att symtomen är borta kan antipsykotika provas att sätta in igen
  • För ny behandling rekommenderas ett annat antipsykotikum, börja med låg dos och trappa upp långsamt
  • Risken för återfall är inte obetydlig och noggrann övervakning krävs

Annan behandling

• ECT:
  • I resistenta fall har ECT visat sig ha god effekt.

Uppföljning

• Biverkningar som bör efterfrågas de 2 första veckorna efter start med antipsykotika:
  • Muskelrigiditet, dystoni, ofrivilliga rörelser, tremor, inkontinens, dysartri, dysfagi?
  • Konfusion, förändrat medvetande?
  • Tecken till kardiovaskulär instabilitet, blekhet, hjärtklappning, lungstas?
  • Feber/hypertermi och svettningar?
• Blodparametrar om återkommande symtom vid återinsättning av antipsykotika:
  • Elektrolyter, syrabas, transaminas
• EKG:
  • Tecken på arytmier?
• Vätskebalans.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Med en tillfredsställande behandling viker tillståndet som regel 7–10 dagar efter seponering av perorala antipsykotika och upp till 3 veckor efter användning av depotläkemedel.
• Recidiv förekommer och kräver noggrann kontroll och uppföljning om antispykotikabehandling återupptas.

Komplikationer

• Morbiditeten är bland annat kopplat till:
  • Rhabdomyolys
  • Pneumoni
  • Njursvikt
  • Epileptiska anfall
  • Arytmier
  • Andningssvikt
• Dödsfall vid malignt neuroleptikasyndrom beror som regel på:
  • Andningssvikt
  • Kardiovaskulär kollaps
  • Myoglobinutlöst akut njursvikt
  • Arytmier
  • Diffus intravaskulär koagulation (DIC)

Prognos

• Mortaliteten varierar avsevärt i olika studier, men i två större material var mortaliteten drygt 8 %.^9-10
• Ökad uppmärksamhet kring tillståndet och snabbare diagnos och behandling gör att prognosen nu är bättre än tidigare.
• Vid frånvaro av allvarliga komplikationer är prognosen god.

Patientinformation

Vad bör man informera patienten om?

• Patienten måste känna till att hen har haft tillståndet, också för att kunna informera läkare framöver om det blir aktuellt senare att sätta in antipsykotika igen.

Skriftlig patientinformation

• Malignt neuroleptikasyndrom