Granulomatös polyangit (GPA)

Basfakta

Definition

• Nekrotiserande systemisk vaskulit med granulomatös inflammation:¹
  • Drabbar övre och nedre luftvägar, njurar, hud, med mera, men kan i princip angripa alla organsystem
  • Kan förekomma som sjukdom begränsad till de övre luftvägarna och har då en mycket bättre prognos
• Kallades tidigare Wegeners granulomatos
• Granulomatös polyangit har betydande recidivtendens.
• Obehandlad har sjukdomen en ettårsmortalitet över 80 %.

Förekomst

• Sällsynt sjukdom:
  • Incidens cirka 0,5–0,8/100 000 per år, ökande
  • Prevalens 3/100 000
• Samma frekvens för båda könen.
• Förekommer i alla åldersgrupper, incidenstopp i 40–50-årsåldern.

Etiologi och patogenes

• Den primära orsaken till sjukdomen är okänd.
• Sannolikt autoimmun mekanism:
  • Antikroppar mot cytoplasmatiska antigener i neutrofila granulocyter (ANCA – antineutrofila cytoplasmatiska autoantikroppar) påvisas hos mer än 90 % av patienterna
  • Cirka 90 % har undertypen cANCA och då är antigenen proteinas 3(PR3). Några få har pANCA med antigenen myeloperoxidas (MPO)
  • Aktiverade granulocyter hos patienter med granulomatös polyangit visar expression av PR3 på cellernas yta

Patofysiologi

• Initial nekros och skada i kärlväggen på små artärer, arterioler och kapillärer följs av granulombildning, framför allt i luftvägarna.^1-2
• Det histologiska kännetecknet på granulomatös inflammation är vävnadsinfiltration med aktiverade makrofager.
• Granulom är små samlingar av modifierade makrofager som normalt omges av en kant av lymfocyter.
• Typiska histologiska förändringar från lungbiopsi finns i mer än 80 % av fallen.
• En fokal, segmental, nekrotiserande, halvmåneformad (crescent) glomerulonefrit är den typiska renala lesionen.
• Sjukdomen utvecklas med den klassiska triaden:
  • Systemisk nekrotiserande vaskulit
  • Nekrotiserande granulomatös inflammation i övre och nedre luftvägarna
  • Glomerulonefrit med nekros i glomerulära kapillärer, halvmånebildning (crescent) och få eller inga immunkomplexdepositioner

Predisponerande faktorer

• Det finns inga säkra predisponerande faktorer för sjukdomen, men det har hittats en koppling mot exponering för kisel, och det finns en viss familjär anhopning.

ICD-10

• M31.1 Granulomatös polyangit (Wegeners granulomatos)

Diagnos

Diagnoskriterier

• Det finns inga erkända diagnostiska kriterier för sjukdomen.
• American College of Rheumatology har skapat klassifikationskriterier.³
• Traditionella kriterier:
  1. Nasal och oral inflammation (smärtsamma eller smärtfria orala ulcerationer eller purulent/blodig nasal utsöndring)
  2. Onormala lungfynd på röntgen (noduli, infiltrat eller kaverner)
  3. Urinsediment med mikrohematuri eller röda blodkroppscylindrar (korniga)
  4. Histologiskt påvisad granulomatös inflammation i artärvägg eller i perivaskulära/extravaskulära områden (artär eller arteriol)
• Uppfyllande av två eller flera kriterier anges att ha sensitivitet och specificitet på cirka 90 %.

Differentialdiagnoser

• Infektioner.
• Andra glomerulonefriter.
• Goodpastures syndrom.
• Polyneurit av annan orsak.
• Maligna systemsjukdomar.
• Andra vaskuliter:
  • Mikroskopisk polyangit
  • Polyarteritis nodosa
  • Churg-Strauss syndrom
  • Vaskulitliknande hudförändringar ses också vid kolesterolembolier, subakut bakteriell endokardit, sepsis och myxom i vänster förmak
• Hemolytiskt uremiskt syndrom.
• Systemisk lupus erythematosus.
• Lungabscess.
• Lungcancer.
• Lunginflammation.
• Andra orsaker till lunggranulom är sarkoidos, tuberkulos och lymfom.^1-2

Anamnes

• Hos 90 % debuterar tillståndet med recidiverande, behandlingsresistenta symtom från övre och/eller nedre luftvägarna:
  • Den klassiska initialfasen är sinuit, nässekretion och näsblödningar
  • Kan också vara otitis media, mastoidit etc.
  • Hosta, dyspné och hemoptys vid lungaffektion
• Allmänsymtom är vanliga: feber, viktnedgång, trötthet.
• Andra tidiga symtom:
  • Röda ögon på grund av sklerit
  • Ledsmärtor/-stelhet (beror på artrit), muskelsmärtor
  • Purpura
  • Dysestesi (neuropati)
  • Ensidigt utstående ögon (proptos, beroende på pseudotumör)
• Njuraffektion hos 75 %:
  • Kan yttra sig som isolerad hematuri, kreatininstegring eller som akut glomerulonefrit

Kliniska fynd

• Inflammerade slemhinnor i mun och näsa:
  • Ulcerationer/erosioner, blödningar, skorpor, perforation av mukosa
  • Senare i förloppet ofta destruktion av näsbrosket och utveckling av sadelnäsa
• Onormala lungljud vid auskultation – krepitationer, försvagat andningsljud, perkussionsdämpning etc:²
  • Underliggande patologi är fokala eller diffusa infiltrat, noduli – som ofta är kavitära – endobronkial stenos, pleurit
• Heshet.
• Otitis media, eventuellt med kondrit och utveckling av sensorineuralt hörselbortfall.
• Sklerit, konjunktivit, optikusneurit.
• Purpura, ömma subkutana knölar, vesikler, sår.
• Artriter/artralgier.
• Neuropatier (mononeuritis multiplex).
• Proptos.
• Glomerulonefrit.

Kompletterande undersökningar

• Kliniskt-kemiskt:
  • Hematologiska prover:
    • Lätt anemi
    • Måttlig leukocytos
    • Trombocytos
  • Förhöjd SR och förhöjda akutfasreaktanter såsom till exempel CRP
  • cANCA:
    • Sensitivitet 70 %, specificitet 97 %. Beror på sjukdomsaktiviteten, cirka 80–95 % av dem med allvarlig sjukdom och 55–75 % av dem med lindrigare, begränsad sjukdomsaktivitet är ANCA-positiva
    • För majoriteten av patienterna finns det en relativt god korrelation mellan sjukdomsaktivitet och cANCA:
      • cANCA kan dock inte ensamt användas som tecken på sjukdomsaktivitet
      • En positiv ELISA PR3 ger stöd för diagnosen granulomatös polyangit
    • pANCA kan vara positiv hos de övriga
  • Kreatinin, albumin, Na, K, Ca, ALAT, ALP, LD, CK
• Urinsticka och -mikro:
  • Hematuri och proteinuri, eventuellt (röda) cellcylindrar vid njurskada/ glomerulonefrit
  • Fynd av röda cellcylindrar kan användas som en pålitlig surrogatmarkör för glomerulonefrit och kan göra njurbiopsi överflödig hos vissa patienter⁴

Andra undersökningar

• För att kartlägga vilka organ som är drabbade.
• CT lungor (High Resolution CT)/ bihålor:
  • Kan visa multipla infiltrat, noduli och kaverner
• Lungbiopsi kan bli nödvändig för att påvisa granulomatös sjukdom och utesluta annan genes.
• Njurbiopsi kan vara aktuell:
  • Karaktäristiska (men inte diagnostiska) fynd är segmentell nekrotiserande glomerulonefrit med halvmånebildning (pauci-immun glomerulonefrit)⁵
  • Granulom i mindre än 10 % av njurbiopsierna

När remittera?

• Omedelbar remiss vid misstanke om diagnosen.

Behandling

Behandlingsmål

• Målet med behandlingen är att åstadkomma fullständig remission och förhindra recidiv.

Allmänt om behandlingen

• Tidig diagnos och snabb inledning av behandling vid systemisk granulomatös polyangit kan vara livräddande och kan förhindra utveckling av allvarlig organskada (njurar, lungor).
• Behandlingen består av tre faser:
  • Induktion av remission
  • Underhållsbehandling
  • Recidivbehandling
• Allvarlighetsgrad och utbredning delar in patienterna i två grupper:
  • Lokaliserad eller tidig sjukdom
  • Generaliserad sjukdom med hotande organskador
• Behandling:
  • Behandling består av immunomodulerande läkemedel såsom kortison, olika former av cytostatika (exempelvis cyklofosfamid, metotrexate och azatioprin) och biologiska läkemedel (till exempel rituximab)
  • Initial behandling ges vanligen i form av cyclofosfamid intravenöst eller rituximab intravenöst kombinerat med prednisolon.
  • Underhållsbehandling ges vanligen i form av azatioprin peroralt kombinerat med prednisolon i sjunkande dos.

Annan behandling

• Kirurgisk behandling kan vara aktuell vid sadelnäsa.
• Dialys/njurtransplantation vid njursvikt.
• Dilatation och stenting kan vara aktuellt vid stenos av huvudbronker.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Smärtor från övre och nedre luftvägar kan bestå i flera månader utan större symtomförvärring.
• Bestående proteinuri och/eller hematuri indikerar utveckling av kronisk njursjukdom.⁶
• Behandlingens effekt:
  • 90 % svarar
  • 75–85 % uppnår full remission
  • 30–50 % har minst ett recidiv

Komplikationer

• Massiv hemoptys.
• Akut andningssvikt.
• Akut eller kronisk njursvikt.
• Dövhet.
• Blindhet.
• Neuropati.
• Immunomodulerande behandling ökar risken för infektioner:
  • Behandling med cyklofosfamid över längre tid ger ökad risk för cancersjukdom främst urinblåsecancer men också skivepitelcancer. Cyklofosfamid kan också leda till tidig menopaus hos kvinnor och infertilitet hos båda könen

Prognos

• Obehandlad har systemisk granulomatös polyangit en ettårsmortalitet på över 80 %.⁶
• Med tidigt igångsatt behandling är femårsöverlevnaden 75–95 %.
• Granulomatös polyangit lokaliserad till de övre luftvägarna har god prognos vad gäller patientöverlevnad.
• De flesta dödsfall beror antingen på andningssvikt, lungblödningar, njursvikt, akut hjärtinfarkt, hjärtsvikt eller biverkningar av behandlingen (infektioner).⁶

Uppföljning

Plan

• Viktigt med nära samarbete mellan flera specialiteter: reumatolog, nefrolog, lungmedicinare, ÖNH-specialist med flera.
• Behandlingen måste anpassas efter den kliniska responsen, inte cANCA-värdet.

Vad bör kontrolleras?

• Njuraffektion bedöms med u-sticka, u-sediment, u-protein/24t, alb/krea kvot i urin och eGFR.
• Röntgenfynd av drabbade organ (CT bihålor/lungor, eventuellt MRI orbita,med mera).
• Hematologisk kontroll på grund av cytostatika (cytopeni).
• ANCA (PR3-titer).
• Kontroll av leverfunktion.

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Granulomatös polyangit är en allvarlig, ofta återkommande sjukdom där intensiv och långvarig läkemedelsbehandling är livsnödvändig.

Skriftlig patientinformation

• Granulomatös polyangit