Systemiska vaskuliter

Basfakta

Definition

• Vaskuliter syftar på en heterogen grupp rubbningar där det föreligger inflammation och skada på blodkärlsväggarna, vilket leder till vävnadsnekros.¹
• Vaskulit kan vara begränsad till hud eller andra organ eller det kan vara ett multisystem-tillstånd med flera manifestationer.

Förekomst

• Ovanliga tillstånd med en rapporterad årlig incidens på 40–54 fall per 1 miljon invånare.²
• Incidensen tycks vara relaterad till geografi, ålder och säsongsvariationer.

Klassificering

• Många olika indelningar har föreslagits. Nedan beskrivs Chapel Hill Consensus Conferences indelning.³
• Det är omstritt om denna indelning har diagnostisk betydelse.^4-5

Små kärl

• Churg-Strauss syndrom:
  • Eosinofilrik och granulomatös inflammation i luftvägarna: nekrotiserande vaskulit i små till medelstora kärl: associerad med astma och eosinofili
• Kutan leukocytoklastisk angit:
  • Isolerad kutan leukocytoklastisk angiit utan systemisk vaskulit eller glomerulonefrit
• Essentiell cryoglobulinemisk vaskulit:
  • Vaskulit med cryoglobulin-immunoglobulininlagringar i små kärl (kapillärer, venuler eller arterioler): associerad med serum cryoglobuliner, hud och glomeruli är ofta drabbade
• Henoch-Schönlein purpura:
  • Immunglobulin A-dominanta immunavlagringar i små kärl (kapillärer, venuler eller arterioler): drabbar typiskt hud, tarm och glomeruli, associerad med artralgier eller artrit
• Mikroskopisk polyangit:
  • Nekrotiserande vaskulit med få eller inga immunavlagringar i små kärl (kapillärer, venuler eller arterioler), men kan också omfatta små och medelstora artärer: nekrotiserande glomerulonefrit är mycket vanligt, pulmonell kapillärit förekommer ofta
• Granulomatös polyangit:
  • Granulomatös inflammation i luftvägarna och nekrotiserande vaskulit i små till medelstora kärl (kapillärer, venuler, arterioler och artärer): nekrotiserande glomerulonefrit är vanligt

Medelstora kärl

• Kawasakis sjukdom:
  • Arterit i stora, medelstora eller små artärer. Hudutslag, konjunktivit och feber är vanliga symtom.
  • Koronarartärer är ofta drabbade, men också aorta och vener kan drabbas
  • Förekommer oftast hos barn
• Polyarteritis nodosa:
  • Nekrotiserande inflammation av medelstora eller små artärer utan glomerulonefrit eller vaskulit i arterioler, kapillärer eller venuler

Stora kärl

• Jättecellsarterit:
  • Granulomatös arterit i aorta och dess huvudgrenar med en predilektion för extrakraniala grenar av carotisartären: inbegriper ofta temporalisartären (temporalisarterit)
  • Mest vanligt hos patienter äldre än 50 år, ofta associerad med polymyalgi reumatika
• Takayasus arterit:⁶
  • Granulomatös inflammation av aorta och dess huvudgrenar
  • Vanligast hos patienter yngre än 50 år

Etiologi och patogenes

• Kunskapen om patogenesen vid vaskuliter är begränsad, men tre möjliga mekanismer för vaskulär skada är:^7-8
  • Immunkomplexavlagringar
  • ANCA-associerad (humoral respons)
  • T-lymfocyt respons med granulombildning (cellmedierad)
• Slutresultatet för dessa olika mekanismer är endotelial cellaktivering, med efterföljande kärlobstruktion och ischemi i tillhörande vävnader.
• Detta kan leda till blödning i omgivande vävnader och ibland till försvagad kärlvägg och aneurysmutveckling eller förtjockad, ärrpräglad vägg med stenosbildning.
• Vid nästan alla former av vaskulit är den utlösande händelsen okänd.

ICD-10

• L95.8 Vaskulit, begränsad till hud
• M31 Olika systemiska vaskuliter
  • M31.0 Hypersensitivitetsangiit
    • Goodpastures syndrom
  • M31.1 Trombotisk mikroangiopati
    • Trombotisk mikroangiopati
  • M31.2 Letalt mittlinjegranulom
  • M31.3 Granulomatös polyangit (Wegeners granulomatos)
    • Nekrotiserande luftvägsgranulomatos
  • M31.4 Aortabågssyndrom (Takayasus sjukdom)
  • M31.5 Jättecellsarterit med polymyalgia reumatika
  • M31.6 Annan jättecellsarterit
    • Temporalisarterit
  • M31.7 Mikroskopisk polyangit
    • Mikroskopisk polyarterit
  • M31.8 Andra specificerade nekrotiserande vaskuliter
  • M31.9 Ospecificerad nekrotiserande vaskulit

ICD-10 Primärvård

• L95- Vaskulit begränsad till huden som ej klassificeras annorstädes
• M315P Jättecellsarterit

Diagnos

Diagnoskriterier

• Det finns ingen rekommenderad diagnostisk standard, men Chapel Hill-kriterierna används för att skilja mellan de olika formerna av vaskulit:
  • En nyare EMEA-algoritm⁹ baserat på Chapel Hill-kriterier och American College of Rheumatology 1990-kriterier¹⁰ används också
• Primära systemiska vaskuliter är svåra att diagnostisera eftersom kliniken kan tala för malign sjukdom, infektion eller annan autoimmun sjukdom.
• Vaskulit kan vara en exklusionsdiagnos och det är viktigt att utesluta malign sjukdom och infektion.
• Adekvat diagnostik och kartläggning av sjukdomens utrbedning / organengagemang är helt avgörande för dess behandling.

Differentialdiagnoser

• Antifosfolipidantikroppssyndrom.
• Tromboembolisk sjukdom.
• Kokain- och amfetaminmissbruk.
• Hypersensitivitetsreaktioner.
• Infektiös endokardit.
• Multipelt myelom.
• Malignitet.
• Kolesterol emboli.
• Andra tillstånd med sekundär vaskulit.

Anamnes

• Patienter med vaskulit uppvisar ofta prodromalsymtom, konstitutionella rubbningar och organspecifika manifestationer.
• Som regel uppvisar patienten ospecifika symtom såsom feber, utslag, muskelsmärtor, ledsmärtor, kraftlöshet och viktnedgång.
• Information om patientens ålder, kön geografiska och etniska ursprung kan vara av betydelse för diagnostik.

Kliniska fynd

• Manifestationer varierar beroende på storlek, plats och utbredning för de berörda kärlen.

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Laboratorieprov är viktiga för att fastställa graden av inflammation, vilka organ som är berörda, för att utesluta andra sjukdomar och för att övervaka sjukdomen och behandlingen.
• Fullständig blodstatus:
  • Ofta föreligger typiska tecken på inflammation (leukocytos, anemi och trombocytos)
  • Eosinofili är ett framträdande tecken vid Churg-Strauss syndrom, men kan också ses vid Granulomatös polyangiit
  • Vid behandling är det viktigt att monitorera blodbild för att undvika alltför uttalad benmärgssuppression
• Akutfasreaktanter:
  • Förhöjt SR och CRP är vanligt, men det är ospecifika prov och förhöjda värden kan förekomma vid många andra sjukdomar:
  • Normal SR och CRP kan förekomma vid begränsad sjukdom (exempelvis begränsad GPA med affektion främst i de övre luftvägarna och vid fortsatt aktiv lokal inflammation i aorta vid Takayasu) samt vid inaktiv vaskulitsjukdom
• Njurfunktion:
  • Kreatinin – viktigt också i övervakningen av sjukdomen
  • Urin måste undersökas med urinsticka – proteinuri och hematuri kan tyda på glomerulonefrit:
    • Vid positiv urinsticka rekommenderas kontroll med U-sediment
• Leverfunktion:
  • Leverstatus kan påverkas vid vaskulit i levern.
• Antineutrofila cytoplasmiska antikroppar (ANCA):
  • Många patienter med vaskulit har ANCA, en heterogen grupp autoantikroppar riktade mot enzymer i neutrofila granulocyters cytoplasma
  • Man skiljer på två typer av ANCA utifrån indirekta immunofluorescensmönster: cytoplasmiska och perinukleära
  • De vanligaste korresponderande antigener som identifieras genom enzymatisk immunanalys (ELISA) är proteinas 3 för cytoplasmisk ANCA (PR3-ANCA) och myeloperoxidas för perinukleär ANCA (MPO-ANCA)
  • Alla positiva ANCA-resultat baserat på immunofluorescens ska bekräftas genom ELISA^11-12
  • Tillstånd associerade med cirkulerande ANCA kallas ANCA-associerade vaskuliter och inkluderar Churg-Strauss syndrom, mikroskopisk polyangiit och Granulomatös polyangiit (GPA):
    • PR3-ANCA finns hos mer än 90 procent av alla patienter med systemisk GPA, men endast hos cirka 50 procent av alla patienter med begränsad GPA
    • MPO-ANCA är typiskt vid mikroskopisk polyangiit och Churg-Strauss syndrom, antikroppen finns hos cirka 80 procent respektive 50 procent av patienterna
    • ANCA är användbara kvantitativa markörer för de här tillstånden och nivån reflekterar graden av inflammation¹³
  • ANCA ökar ofta vid recidiv och de är användbara vid övervakning av respons på behandling.^14-15 Bestående höga ANCAs är en prediktor för recidiv
  • ANCA har begränsad sensitivitet och specificitet,¹⁶ framför allt gäller det MPO-ANCA¹⁴

Andra undersökningar

• Diagnosen måste verifieras med histologiska tecken på vaskulit, eventuellt positiv serologi för ANCA eller specifika indirekta bevis på vaskulit.^13-15
• Thoraxröntgen:
  • Ospecifika förändringar kan ses som infiltrat, noduli, ökad interstitiell täckning, pleuravätska och hjärtförstoring
  • Röntgen är inte tillräckligt sensitiv för att påvisa mindre vaskulitförändringar och det är därför helt nödvändigt med HRCT Thorax vid utredning av vaskulit
• Angiografi:
  • Kan påvisa vaskulära ocklusioner och aneurysm i medelstora och stora kärl
  • Polyarteritis nodosa-diagnosen kan ställas vid fynd av aneurysmer i mesenteriella eller renala artärer
  • CT- eller MR-angiografi är att föredra vid storkärlsvaskulit, då man också får en bild av kärlväggen
• Ekokardiografi:
  • Kan påvisa förändringar vid Kawasakis syndrom
  • Cirka 40 procent av alla barn med Kawasakis syndrom har lesioner i hjärtats kranskärl¹⁷
  • Undersökningen används för att bedöma blodflödet i hjärtats kranskärl och graden av koronarstenos hos patienter med Takayasus arterit¹⁸
  • Hjärtaffektion ses också relativt ofta vid Churg-Strauss syndrom (CSS) och är den viktigaste sjukdomsrelaterade dödsorsaken¹⁹
  • Hjärtaffektion är ovanligare vid GPA, men är en prediktor för senare recidiv²⁰
• Ultraljud av halskärl, arteria temporalis och arteria axillaris:
  • Kan vara användbart i diagnostiken och övervakningen av vaskuliter i stora kärl
• CT bihålor:
  • Ska tas vid misstanke om granulomatös polyangit²¹
• MR orbita och MR hjärna:
  • Är aktuellt vid utredning, framför allt av GPA med ögon- eller CNS-symtom
• Nervledningstester:
  • Det kan föreligga motorisk eller sensorisk neuropati vid vaskuliter, exempelvis Churg-Strauss vaskulit, polyarteritis nodosa och GPA
  • Mononeuritis multiplex är viktig att diagnostisera eftersom det kräver snabb behandling för att man ska kunna undvika följdsjukdomar med neuropatisk smärta och funktionsförlust
• Vävnadsbiopsi:
  • Slutgiltig diagnos ställs utifrån biopsi av berörd vävnad (hud, bihålor, lungor, artärer, nerver, njurar) och fastslår graden av inflammation
  • Fynd av immunoglobuliner och komplement vid immunofluorescens kan vara användbart för att identifiera IgA-relaterad Henoch Schönleins pupura och för påvisande av anti-GBM vid misstanke om Goodpastures syndrom
  • Biopsi är framför allt användbart för att fastställa diagnos och utesluta annan sjukdom, även om negativ biopsi inte utesluter vaskulit¹

När remittera?

• Remittera till relevant specialist för diagnostik och eventuell behandling vid misstanke.
• Aktuella specialister kan vara reumatolog, nefrolog, hudläkare, ÖNH-läkare eller lungläkare.

Behandling

Behandlingsmål

• Behandla patienten till remission och undvika organskador.
• Undvika recidiv.

Allmänt om behandlingen

• Behandlingen består av tre faser:
  • Induktion av remission
  • Underhållsbehandling
  • Recidivbehandling
• Allvarlighetsgrad och utbredning delar in patienterna i tre grupper:
  • Lokaliserad eller tidig sjukdom
  • Generaliserad sjukdom med hotande organskador
  • Allvarlig och livshotande sjukdom

Läkemedelsbehandling

• Behandling består av immunomodulerande läkemedel såsom kortison, olika former av cytostatika/cellhämmande läkemedel (exempelvis cyklofosfamid, metotrexat och azatioprin) och biologiska läkemedel.
  • Det saknas tillräcklig evidens för att värdera nyttan av biologiska läkemedel (infliximab tocilizumab, adalimumab, etanercept, rituximab) vid vaskuliter i stora kärl, såsom jättecellsarterit och Takayasus arterit²²
  • Rituximab har visats ha god effekt vid granulomatös polyangiit.²³

Förlopp, komplikationer och prognos

Komplikationer

• Patienter med systemisk vaskulit löper ökad risk för komorbiditet som följd av uppkommen organskada och till följd av tung immunosuppression.
• Allvarliga biverkningar är särskilt vanliga under det första behandlingsåret.
• Tyngre immunomodulerande terapi ökar risken för svåra infektioner:
  • Cyklofosfamid kan ge upphov till hemorragisk cystit, ovariell eller testiklär svikt och kan på lång sikt ge en ökad risk för cancer (som regel urinblåsecancer, myelodysplasi eller hudcancer)²⁴
• Vaskuliter ger ökad risk för hjärt-kärlsjukdom i likhet med annan inflammatorisk reumatisk sjukdom.²⁵

Prognos

• Många patienter med vaskulit har en relativt godartad, självbegränsande sjukdom – framför allt om sjukdomen är begränsad till huden.
• Patienter med aggressiv sjukdom, som ANCA-associerad småkärlsvaskulit måste inleda behandling snarast för att säkerställa en bättre prognos.
• Nya behandlingar har förbättrat prognosen vid vaskuliter.¹

Patientinformation

• Blodkärlsinflammation (vaskulit)