Diabetesnefropati (njursjukdom vid diabetes typ 1 och 2)

Definition av diabetesnefropati

Indelning

• Normal eller "förhöjd" njurfunktion (hyperfiltration), 0-5 år med diabetes
• Incipient diabetesnefropati (=mikroalbuminuri), 5-10 år med diabetes
• Manifest, klinisk nefropati, 10-20 år med diabetes
• Progress av kronisk njursvikt, 15-30 år med diabetes
• Terminal njursvikt (uremi), över 20 år med diabetes 

Bakgrund och epidemiologi

Prevalens och risk

En patient med typ 1- eller typ 2-diabetes har 30 procents risk att utveckla diabetesnefropati.

Incidens

Det ovanstående innebär att två tredjedelar av diabetikerna inte drabbas av diabetesnefropati. Riskökning sker efter fem till tio år vid höga HbA1c och högt blodtryck.

Mortalitet

Vid diabetes och mikroalbuminuri är det tre gånger ökad risk för hjärtinfarkt, och vid diabetes med proteinuri är risken ökad till 30 gånger att få en hjärt- och kärlsjukdom.

Etiologi och patogenes

Orsaken till diabetesnefropati är en kapillärskada i njuren vid diabetes; en förtjockning av basalmembranet av njurglomeruli. Som en följd av detta läcker urinen protein; initialt en liten mängd (mikroalbuminuri) och senare, om obehandlad, större mängder (proteinuri).

Klinisk bild

Normal eller "förhöjd" njurfunktion (hyperfiltration), 0-5 år med diabetes

Den glomerulära filtrationen är ofta ökad vid diabetesdebut, så kallad hyperfiltration. Förändringarna går tillbaka när blodsockret normaliserats. Njurarnas kliniska funktion är opåverkad.



Incipient diabetesnefropati (=mikroalbuminuri), 5-10 år med diabetes

Mikroalbuminuri är det första kliniska tecknet på njurskada och markerar också ökad risk för utveckling av samtidig retinopati, neuropati och aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. Tillfällig ökning sker vid dålig metabol kontroll, fysisk ansträngning, feber, menstruation och urinvägsinfektion. Systemblodtrycket börjar stiga under denna fas, hypertoni är mycket vanligt vid diabetes typ 2.

Manifest, klinisk nefropati, 10-20 år med diabetes

Albuminurin ökar till makroalbuminuri. Njurfunktionen (den glomerulära filtrationshastigheten, GFR) börjar sakta sjunka. Blodtrycket stiger, vid typ 1-diabetes till en början ofta inom normalområdet. Försämringen av njurfunktion påverkas främst av systemblodtrycket - även ett måttligt förhöjt blodtryck är skadligt. De strukturella förändringarna i njuren blir alltmer uttalade.

Progress av kronisk njursvikt, 15-30 år med diabetes

Den fortsatta utvecklingen av diabetisk njurskada liknar den vid annan kronisk njursvikt. Albuminurin ökar och ger sekundära inflammatoriska/fibrotiska interstitiella skador i njuren som tillsammans med glomerulosklerosen är avgörande för den fortsatta njurfunktionsförlusten.

Terminal njursvikt (uremi), över 20 år med diabetes

 

GFR

Njurskadan är (kliniskt och morfologiskt i PAD) vid diabetes typ 1 och typ 2 av samma utseende, men vid diabetes typ 2 bidrar ofta andra faktorer, såsom hyperlipidemi och allmän aterosklerosutveckling, till försämrad njurfunktion - njurskada kan ses redan vid diabetesdiagnos.

Andra njursjukdomar, till exempel nefroskleros och njurartärstenos, är vanligare vid diabetes typ 2, och en mindre andel av patienterna utvecklar terminal njursvikt eftersom många avlider i hjärt-kärlsjukdom innan dialysbehov uppstår.

Diagnostik och utredning

Diabetisk njurskada/diabetesnefropati utvecklas smygande och screening varje år av mikroalbuminuri är därför viktigt för tidig upptäckt. Mikroalbuminuri är det första kliniska tecknet på njurskada.

Mikroalbuminuri definieras som en ökad utsöndring av albumin i urinen i minst två av tre på varandra följande urinprov.

För screening av mikroalbuminuri rekommenderas undersökning varje år med stickprov på morgonurin. Urinen är då som regel koncentrerad, samtidigt som man undviker effekten av fysisk aktivitet. För att undvika inverkan av urinens spädningsgrad kan man mäta koncentrationen av både albumin och kreatinin. Spädningen är densamma för båda ämnena och kvoten mellan koncentrationerna är då oberoende av spädningen. Kreatininutsöndringen är dock beroende av kön, muskelmassa och kost.

Mikroalbuminuri och makroalbuminuri, definitioner

Definition	U-alb mg/l	Tidssamling µg/min	U-alb/krea g alb/mol krea
Mikroalbuminuri	20-300	20-200	3,0-30,0
Makroalbuminuri	mer än 300	mer än 200	mer än 30

Behandling

Mikroalbuminuri (incipient diabetesnefropati)

Fynd av mikroalbuminuri innebär en ökad risk för fortsatt utveckling av manifest diabetisk njurskada och hjärt-kärlsjukdom och ska behandlas. Följande generella behandlingsmål eftersträvas:

• Tillfredsställande metabol kontroll (HbA1c <60mmol/mol eller lägre)
• Stabil eller helst minskande albuminuri
• Stabil njurfunktion
• Blodtryck 120-130/75-80 mm Hg eller "bästa möjliga"
• Kolesterol under 4,5 och LDL under 2,5 mmol/L
• Rökfrihet

Behandlingsintensiteten måste vägas mot ålder och allmäntillstånd.

Handläggning

• Uteslut andra orsaker till njurpåverkan.

• I första hand ska den metabola kontrollen förbättras.
• Blodtrycket skall mätas vid varje besök och blodtrycksbehandlingen ska bedrivas systematiskt med upprepade besök var tredje till sjätte vecka tills optimal kontroll uppnåtts (130/80 mm Hg eller lägre).
• Om patienten har mikroalbuminuri ska behandling med ACE-hämmare, A2-blockerare eller ARB påbörjas - även vid normalt blodtryck (gäller vid både typ 1- och typ 2-diabetes). Efter insättning av sådan behandling ska S-K och S-kreatinin liksom blodtryck kontrolleras efter sju till tio dagar, då det finns risk för förhöjda värden på kalium och kreatinin.
• Kombinationsbehandling med både ACE-hämmare och A2-blockerare rekommenderas inte enligt Socialstyrelsen, då det finns stor risk för njurpåverkan med farligt högt S-K och kreatinin.
• Ortostatism kan försvåra behandling med ACE-hämmare eller A2-blockerare. Vid misstanke om ortostatism mäts blodtrycket i både liggande och stående, och små doser användas vid initiering av behandlingen. Dosen höjs successivt varje eller varannan månad  tills målblodtrycket nåtts.
• Förhöjda lipider (totalkolesterol >4,5 mmol/L eller LDL-kolesterol >2,5 mmol/L) skall behandlas aktivt med dietistkontakt och, i första hand, statiner (till exempel simvastatin 20-40 mg x 1 - vid kvarstående höga LDL-nivåer byts till atorvastatin 20-40 mg x 1 eller rosuvastatin 20 mg x 1). Vid diabetes och etablerad hjärtkärlsjukdom som hjärtinfarkt, angina, stroke eller TIA eftersträvas LDL under 1,8 mmol/L.
• Sätt in lågdos ASA (Trombyl), 75 mg x 1, vid samtidig hjärt-kärlsjukdom.

Manifest nefropati, klinisk nefropati (makroalbuminuri, hypertoni och minskande njurfunktion)

Behandlingsmålen är desamma som vid mikroalbuminuri, men blodtrycksbehandlingen ska intensifieras; målblodtrycket är 120/80 mmHg vid manifest njurpåverkan och makroalbuminuri. Blodtrycksbehandlingen blir ofta mer komplicerad allt eftersom njurfunktionen försämras. Som regel kombineras RAAS-blockad (se nedan) med loop-diuretika för att uppnå tillfredsställande blodtryckskontroll och effekt på albuminurin (om i synnerhet om njurfunktionen är nedsatt fungerar inte behandling med tiaziddiuretika).

Blodtrycksbehandling och läkemedel som påverkar/blockerar renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Läkemedel som påverkar/blockerar renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS-blockad) innefattar:

• ACE-hämmare, till exempel enalapril 5 mg x 1 upp till 20 mg x 1
• A2-blockerare (ARB), till exempel losartan 50-100 mg x 1
• Aldosteronantagonister, till exempel spironoloakton - börja med 25 mg x 1

ACE-hämmare är förstahandspreparat. Beakta lägre maxdoser (både vid insättning och vid underhållsbehandling) vid njursvikt på grund av renal elimination. Kontroller inom två veckor efter påbörjad behandling och vid dosökning:

• S-kreatinin
• S-kalium
• Blodtryck i sittande/stående

Kontrollerna är viktigare ju sämre njurfunktionen är samt om det finns misstanke om njurartärstenos (diabetes typ 2 och generell ateroskleros). Observera att vid insättning av ACE-hämmare eller A2-blockerare skall S-K, S-kreatinin och blodtryck kontrolleras efter sju till tio dagar.

Om patienten får biverkningar av ACE-hämmare (10-15 procent får rethosta), byt till exempelvis losartan 50-100 mg x 1. Observera att vid all effektiv blodtryckssänkning hos dessa patienter sker en initial kreatininstegring - upp till 20-30 procents stegring kan anses vara normalt.

Minskning av albuminurin är viktig för att förhindra progress av njurskadan och risk för utveckling av terminal njursvikt. För att åstadkomma en ytterligare minskning av albuminurin kan det krävas att man går upp i höga doser av ARB eller kombinationsbehandling med både ACE-hämmare och ARB (så kallad dubbelblockad).

Vid GFR >40 ml/min kan tillägg av aldosteronhämmare (börja med spironolakton 25 mg x 1) bli aktuell. En viktig och fruktad biverkan är hyperkalemi. Detta kan delvis förebyggas/undvikas med utvidgad behandling med loop-diuretika.

För att nå en adekvat blodtryckskontroll behövs ofta tilläggsmedicinering, såsom:

• Kalciumblockerare, till exempel felodipin 5-10 mg x 1 eller amlodipin 5-10 mg x 1
• Selektiva betablockerare (vid samtidig hjärtsjukdom), börja med depottablett metoprolol 50-100 mg x 1
• Utvidgad diuretikabehandling, börja med furosemid retard 30-60 mg x 1
• Alfablockerare, till exempel doxazosin (Alfadil) 4 mg x 1

De flesta patienter har tre till fyra blodtryckssänkande preparat.

Övriga synpunkter på behandling

• Renal anemi på grund av erytropoietinbrist ses ofta tidigare i sjukdomsförloppet vid diabetesnefropati än vid andra njursjukdomar. Kraftfull RAAS-blockad kan bidra till detta. Bedömning av eventuellt behov av behandling med erytropoietin görs i första hand av nefrolog som bör kontaktas vid Hb-nivå

• Samtidig behandling med acetylsalicylsyra (ASA, Trombyl) i lågdos (75-160 mg) och ACE-hämmare eller ARB verkar inte påverka njurfunktionen negativt, men behandling med NSAID ska generellt undvikas hos patienter med måttlig till svår njurfunktionsnedsättning (beräknat GFR
• Vid typ 2-diabetes är njurartärstenos inte ovanligt och diagnosen bör övervägas vid svårbehandlad hypertoni, oklar njurfunktionsförsämring och kraftig S-kreatininstegring (>20-30 procent) vid insättning av RAAS-blockad.
• Vid långvarig diabetessjukdom har patienten ofta autonom neuropati som kan leda till blåstömningssvårigheter och urinretention, vilket i sin tur kan försämra njurfunktionen. Vid nedsatt njurfunktion bör ultraljudsundersökning av njurar och urinblåsa (residualurin) göras för att utesluta avflödeshinder eller annan behandlingsbar orsak.
• Särskild försiktighet ska iakttas vid radiologiska kontrastundersökningar (såsom urografi och datortomografi) om S-kreatinin är förhöjt - 110-130 µmol/L eller beräknat GFR SFBFM om jodkontrastmedel).

Uppföljning och behandling av diabetespatienter med måttlig till avancerad njursvikt följer samma riktlinjer som gäller för patienter med icke-diabetisk njursjukdom. Det är värdefullt om dessa patienter kan skötas gemensamt av diabetes- och njurmedicinska specialister på sjukhusnivå.

De behandlingsalternativ som står till buds för en diabetespatient med terminal njursvikt är desamma som för andra patienter med njursjukdom, det vill säga hemodialys, peritonealdialys (CAPD) och njurtransplantation. Bedömningen av lämplig behandlingsmetod måste göras individuellt för varje patient efter noggrann utredning av och med hänsynstagande till extrarenala diabeteskomplikationer och andra samtidiga sjukdomar.

Uppföljning

Allmänläkarens insats är helt avgörande för den långsiktiga prognosen vid typ 2-diabetes genom regelbundna kontroller, screening och tidig diagnostik av diabeteskomplikationer och behandling.

Remiss till eller diskussion med diabetolog eller njurmedicinare bör ske senast när S-kreatinin överstiger 200 µmol/L, vilket motsvarar ett GFR på 30-40 ml/min/1,73 m2.

Vid misstanke om annan samtidig njursjukdom remitteras patienten till njurmedicinare för vidare utredning och bedömning.

Kontroller

Det är individuellt hur ofta kontroller ska göras men en riktlinje är:

• Två till tre läkarbesök per år vid mikroalbuminuri
• Fyra läkarbesök per år vid manifest njursjukdom

Kom ihåg

• Tidigt insatt behandling är enkel och mycket kostnadseffektiv. Sent insatt behandling är mer komplicerad, ger oftare biverkningar, är kontrollkrävande och försämrar livskvaliteten samt kan ofta inte förhindra utveckling av uremi och terminal njursvikt.
• Diabetisk nefropati är en undvikbar diabeteskomplikation. Diabetesvården har en nollvision; patienter med nefropati ska upptäckas tidigare och få tidigare insatt behandling. Dialysbehandling kostar 600 000 SEK per år och försämrar livskvaliteteten (QUALY, kvalitetsjusterade år) med 70 procent.

Prognos

Om behandling med ACE-hämmare eller A2-antagonister insätts och blodtryck förbättras-normaliseras, kan mikroalbuminuri försvinna och vid proteinuri eller kreatininstegring kan denna åtminstone minska eller stanna upp i sin progressutveckling och progresshastighet.

Komplikationer

Se rubrikerna Indelning samt Klinisk bild ovan, där förloppet vid obehandlad diabetesnefropati eller om behandling insätts sent i förloppet visas.

Vidare information

Se Nationella riktlinjer från Socialstyrelsen från år 2010.

ICD-10

Glomerulära sjukdomstillstånd vid diabetes: N08.3

Diabetes mellitus typ 1 med icke specificerade komplikationer: E10.8

Diabetes mellitus typ 2 med icke specificerade komplikationer: E11.8

Kronisk njursjukdom utan funktionsnedsättning, stadium 1: N18.1

Kronisk njursvikt, stadium 2: N18.2

Kronisk njursvikt, stadium 3: N18.3

Kronisk njursvikt, stadium 4: N18.4

Kronisk njursvikt, stadium 5: N18.5

Referenser

1. Socialstyrelsen nationella riktlinjer för diabetesvården 2010
2. Behandlingsriktlinjer vid omhändertagande av patienter med njursjukdom (Svensk Njurmedicinsk Förening).
3. Agardh CD, Berne C, Zethelius B (red). Diabetesboken. Studentlitteratur, Lund, 2009.
4. Aurell M, Samuelsson O (red). Njurmedicinboken. Studentlitteratur, Lund, 2009.
5. Nyberg G, Jönsson A (red). Njursjukvård. Studentlitteratur, Lund, 2004.
6. Johnsson C, Tufveson G (red). Transplantation. Studentlitteratur, Lund, 2001.