Addisons sjukdom

Definition

Primär binjurebarksinsufficiens. 

Bakgrund och epidemiologi

Addisons sjukdom är namngivit efter den engelska läkaren Thomas Addison, som 1855 var den första att beskriva sjukdomen. Sjukdomen kallas också primär binjurebarksinsufficiens, eftersom den orsakas av nedsatt eller upphört funktion av binjurebarken. 

I binjurebarken bildas hormonerna kortisol, aldosteron och könshormon. Kortisol är ett stresshormon med ett flertal viktiga funktioner, bland annat påverkar det metabolismen och har en antiinflammatorisk effekt. Aldosteron är ett mineralokortikoid med stor betydelse för kroppens salt och vätskebalans. Mängden av könshormon som bildas i binjurerena är mycket mindre än mängden som bildas i normalt fungerande könsorgan.

Prevalensen för Addisons sjukdom är cirka 15/100.000 invånare

Incidensen är cirka 5/miljon invånare och år

Ålder vid sjudomsdebut vanligvis i 20-50 års ålder 

Mortalitet: Standardized Mortality Rate (SMR) är dubbel så hög hos patienter med Addisons sjudom, jämfört med normal befolkningen

Etiologi och patogenes

Den helt domminerande etiologin till Addisons sjukdom i Sverige är autoimmun destruktion av binjurebarken som ses i cirka 90%. Autoimmuniteten kan vara isolerad eller del i autoimmun polyglandulär sjukdom. 

Övrig etiologi kan vara:

• Infektion (mycobakterier, meningokokker, svamp, virus (HIV, Herpes simplex, cytomegalovirus)
• Blödning (antikoagulantia, diseminerad intravaskulär koagulation, infarkt)
• Operation (adrenalectomi, nefrektomi, tumör kirurgi)
• Genetisk (congenental adrenerg hyperplasi, adrenoleukodystrofi, ACTH resistens)
• Infiltrativa sjukdomar (amyloidos, hemokromatos, metastaser, lymfom)
• Medicin (ketokonazol, metyrapon, mitotan, etomidat)

Sjukdomar i hypofys-hypothalamus kan också medföra kortisolinsufficiens, men kallas då sekundär binjurebarksinsufficiens. 

Klinik

De första symptomen vid Addisons sjukdom är ganska allmänna och ospecifika. Allteftersom destruktionen av binjurarna tilltar ökar symptomens svårighet. 

Vanligaste symptom är:

• kronisk trötthet, svaghet och muskelsmärtor
• aptitlöshet, illamående, buksmärtor och viktnedgång
• lågt blodtryck och yrsel
• hyperpigmentering
• saltsug (lågt natrium)
• högt kalium
• Hypoglykemi
• Hypercalcemi
• ökat TSH

Vid polyglandulär sjukdom förkommer rubbningar i andra endokrina organ, så som diabetes mellitus typ 1, hypo eller hypertyreoidism, hypogonadism samt perniciös anemi. 

Addisons sjukdom kan debutera som en akut, livshotande Addison kris, som kräver snabb behandling. Patienten är då allmänpåverkat med lågt blodtryck, buksmärtor, kräkningar och feber. Obehandlad kan chock och medvetslöshet utvecklas. Addison kris kan uppstå i samband med svår fysisk stress, som till exempel en allvarlig infektion.  

Diagnostik och undersökning

Addisons sjukdom är ovanlig och de flesta symptom ospecifika. Den största utfordringen är därför att misstänka sjukdomen. 

Diagnosen sker i två steg, först bestäms binjurebarksfunktionen därefter etologin. 

Basal utredning

blodstatus, CRP, Na (hyponatremi förkommer hos 90%), K (hyperkalemi förkommer hos 50%), Kreatinin, ASAT, ALAT, ALP, bilirubin, P-glukos, HbA1C, Calcium, albumin, ioniserad calcium (hypercalcemi förkommer hos 10-20%), TSH (ofta inom området 4-10 IU/L), fritt T4, B12/folsyra

Specifik utredning

S-kortisol tas alltid och oberoende av tid på dygnet men S-kortisol tagit kl 8.00-9.00 är lättast att bedöma. S-Kortisol < 100 nmol/L talar för binjurebarksinsufficiens, 100-400 nmol/L kan inte utesluta kortisolinsufficiens, medan värden > 400 nmol/L talar emot kortisolbrist.

Saliv kortisol kan användas i stället för s-kortisol om man har tillgång till denna metod.

P-ACTH tas alltid och oberoende av tid på dygnet. Nivån på ACTH används för att skilja mellan primär och sekundär binjurebarksinsufficiens. 

Aldosteron och renin

Antikroppar mot 21-hydroxylas 

Snabbt Synachten (tetrakosaktid)-test med 250 µg intravenöst: Normalt svar, S-kortisol > 500 nmol/L efter 30 eller 60 minuter, utesluter primär binjurebarksdefekt.

Otillräckligt svar ses också vid sekundär kortisolinsufficiens, vid långvarigt steroid behandling samt vid annan svår sjukdom.

Övrig utredning, till exempel CT binjurer beroende på misstänkt etiologi/underliggande sjukdom. 

Differentialdiagnoser

• astrointestinell sjudom, akut buk, gastroenterit
• Diabetes mellitus
• Svår infektion
• Tyreoidea sjukdom
• Malignitet
• Depression

Behandling

Addison kris/Akut behandling

Start behandling redan vid misstanke innan diagnosen bekräftats biokemiskt.

• Standard behandling Hydrokortison (SoluCortef) 100 mg i.v., därefter 100 mg var 6-8 timme i dropp eller intermittenta intravenösa/intramuskulära injektioner tills förbättring. En vanlig dos det första dygnet är 300 mg SoluCortef, men det kliniska respons bestämmer dosen samt hur fort dosen kan minskas. 
• Isoton (0,9%) NaCl i.v. Ofta är det behov för 3-4L det första dygnet. De följande dygn ges iv vätska beroende på hemodynamisk status
• Behandla den utlösande/underliggande sjukdom (oftast infektion).
• Följ frekvent vitala parametre, Na, K och kreatinin
• Ovanstående behandling används också till patienter med redan känd Addison samt patienter med sekundär binjurebarkssvikt, som insjuknat akut med t ex gastroenterit eller annan akut åkomma.

Underhållsbehandling

Hydrokortison substitutionen är livslång och doseringen individuell. Man strävar efter lägst möjliga dos för att minska risken för negativa långtidseffekter av hyperkortisolism.

Hydrokortison tabletter i två styrkor ingår i högkostnadsskyddet (2016): Tablett Hydrokortison Nycomed 20 mg och Tablett Hydrokortison Orion 10 mg. De flesta patienter klarar sig med 15-25 (-30) mg dagligen, gärna fördelat på flera doser under dagen, men vanligtvis med en högre dos på morgonen och en lägre dos på kvällen. Ibland kan kvälls tabletten orsaka sömnproblem och den kan då i stället tas sent på eftermiddagen.

Tablett Plenadren är godkänt inom EU för behandling av binjureinsufficiens. Detta är en ny beredningsform av hydrokortison med dels en snabb och dels en fördröjd frisättning, vilket möjliggör dosering en gång per dag samt en mindre varierande plasmaprofil av kortisol jämfört med kortverkande hydrokortison. Plenadren ingår inte i högkostnadsskyddet (2016). 

De flesta patienter med primär binjurebarksinsufficiens behöver tillägg av mineralkortikoid tablett Florinef (fludrokortison) 0,1 mg 0,5-1 tablett dagligen. Tabletten kan någon enstaka gång till exempel i samband med uttalad svettning behöva ökas. Vid sekundär binjurebarksinsufficiens är Florinef inte nödvändigt då binjurarna vid dessa tillstånd fortfarande producerar aldosteron. 

Behandling med dehydroepiandrosteron (DHEA) till kvinnor med binjurebarkssvikt kan övervägas, men evidensen för effekt är inte stark. Några studier har dock visat positiva effekter på libido och livskvalitet. Hudbiverkningar så som fet hy och acne är vanliga. Doseringen är 10-25 mg per dag. DHEAS och nivån av androgener bör hållas inom normalområdet och behandlingen utvärderas efter 6 månader. DHEA är inte indicerad till män med Addison, då testiklarna producerar tillräckligt andogen.

Doserings förslag vid kirurgiska ingrepp

Patienter med binjurebarkinsufficiens behöver extra hydrokortison vid kirurgiska ingrepp.

Doserna måste anpassas individuellt. Se förslag till dosering i tabell.

Prognos

En välbehandlad patient kan leva ett normalt och aktivt liv.

Komplikationer

Varje Addison kris är ett akut, komplicerad och riskfylld tillstånd, som skall undvikas.  I ett längre perspektiv är risken för komplikationer relaterat till hydrokortisondosen. En långvarig överdosering-även om den är liten- kan öka risken för ogynnsam kroppssammansättning, psykiska problem, diabetes, hyperlipidemi samt öka risken för hjärt-kärlsjukdomar. Det är viktigt att hitta en balans mellan under- och över substitution. 

Särskilda och/eller förebyggande råd

Noggrann muntlig och skriftlig information till patienten angående sjukdomen och behandlingen av den är helt avgörande. 

Patienten måste utrustas med “kortisonkort” som anger patientens diagnos och behov av hydrokortison substitution i samband med akut insjuknande!

Vid infektioner, feber och akut sjukdom är hydrokortison behovet ökat. 

Patienten skall instrueras i att öka hydrokortison dosen 2 (-3 gånger). 

Når det akuta förloppet är över kan dosen trappas ned till vanliga underhållsdosen med 5-10 mg per dag. 

Vid illamående, kräkningar eller diare kan patienten instrueras i att själv ta inj SoluCortef 50-100 mg men bör sedan ta kontakt med sjukvården/söka akut. 

Övrigt

Patienter med Addisons sjukdom bör ha kontakt med och följas av specialist i endokrinologi. Graviditet är inte kontraindicerad för kvinnor med Addisons sjukdom, men täta kontroller under graviditet är nödvändig och om möjligt bör den gravida följas på specialist mödravården. 

Behovet av hydrokortison och florinef kan öka i 3:e trimester och vid förlossningen måste man oftast ge SoluCortef. De flesta kvinnor md Addisons sjudom förlösas med kejsarsnitt. 

ICD-10

Diagnoskoder

Primär binjurebarksinsufficiens E27.1

Referenser

1. Grinspoon SK & Biller BMK. Laboratory assessment of adrenal insufficiency - Clinical Review 62, JCEM 1994;79:923-931
2. Artl W & Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003;361:1881-1893
3. Løvås K, Husebye ES. Replacement therapy for Addison's disease: recent developments Expert Opin Investig Drugs. 2008. 
4. Johannsson G, Skrtic S, Lennernäs H, Quinkler M, Stewart PM. Improving outcome in patients with adrenal insufficiency: a review of current and future treatments. Curr Med Res Opin 2014;9:1-15. 
5. Husebye ES, Allolio B, Artl W, Badenhoop K, Bensing S, Betterle C, Falorni A, Gan EH, Hulting AL, Kasperlik-Zaluska A, Kämpe O, Lövås K, Meyer G, Pearce SH. Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med. 2014 Feb;275(2):104-15. doi: 10.1111/joim.12162. Epub 2013 Dec 16.
6. Bornstein SR, Allolio B, Artl W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammar GD, Husebye ES, Merke DP, Murad MH, Stratakis CA, Torpy DJ. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.  J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):364-89. doi: 10.1210/jc.2015-1710. Epub 2016 Jan 13.