Celiaki

Introduktion

Celiaki är en kronisk inflammation som kännetecknas av villusatrofi i tunntarmen orsakad av prolin- och glutaminrika proteiner, i vete, korn och råg, hos en genetiskt predisponerad individ. Villusatrofi innebär en dramatisk minskning av tunntarmens absorptiva yta. Vissa gör liknelsen att den absorptiva ytan minskar från ytan av en tennisplan till ytan av ett frimärke. Konsekvensen blir bristande absorption av näringsämnen, inte bara fett, kolhydrater och proteiner utan även av vitaminer och mineraler. Den drabbade får således bristsymtom och symtom av att näringsämnen fermenteras i kolon. Exempel på det sistnämnda är diarré och flatulens. Symtomatologin vid celiaki har ändrats de senaste åren och det är inte ovanligt med förstoppning och övervikt när celiakidiagnosen ställs.

Historik

Den tidigaste beskrivningen av sjukdomen celiaki i sin klassiska form lär ha gjorts 250 e Kr av den grekiske läkaren Areteus av Kapadokien. Han beskrev en sjukdomsbild hos barn, uteslutande från agrara miljöer, kännetecknad av undernäring och koiliako´ s symtom. Gemensamt för dessa barn var att de hade en stor konsumtion av spannmål. Ordet ” koiliako´ s” kan översättas till ”abdominella”. Barnen han beskrev hade således förutom diarré andra buksymtom. Under 1800-talet anglifierades ordet koiliako´ s till det namn vi använder idag, celiac och sjukdomen fick namnet celiaki.

Samuel Gee, verksam vid sjukhuset Great Ormond Street for children i London skrev i en artikel 1888 följande: “to regulate the food is the main part of treatment. The allowance of farinaceous foods must be small, but if the patient can be cured at all, it must be by means of diet.”

Den holländske barnläkaren, Willem Karel Dicke, MD anses vara den förste, 1952, att påvisa sambandet mellan sjukdomen och konsumtion av veteprotein.

Vid den fullt utvecklade celiakin ses en atrofi av tunntarmens slemhinna, villusatrofi. Denna atrofi innebär en dramatisk minskning av tunntarmens absorptiva yta. Vissa gör liknelsen att den absorptiva ytan minskar från ytan av en tennisplan till ytan av ett frimärke. Konsekvensen blir bristande absorption av näringsämnen, inte bara fett, kolhydrater och proteiner utan även av vitaminer och mineraler. Den drabbade får således bristsymtom och symtom av att näringsämnen fermenteras i kolon. Exempel på det sistnämnda är diarré och flatulens.

Etiologi

Celiaki är en kronisk inflammatorisk sjukdom som hos en genetiskt predisponerad individ triggas av konsumtion av gluten.

Gluten är det protein som återstår efter att mjölets stärkelse lösts ut med vatten. Det är gluten som ger mjölet dess bakegenskaper, luftighet och elasticitet. Gluten i sin tur består av två grupper av polypeptider, prolaminer och gluteliner, de förstnämnda är lösliga och de sistnämnda olösliga i utspädd alkohol.

Termen prolamin grundar sig på ett stort innehåll av aminosyrorna prolin och glutamin. De olika spannmålens prolaminer skiljer sig något i struktur och de benämns gliadin i vete, sekalin i råg och hordein i korn. Även glutelinerna har artspecifika benämningar. De båda grupperna av proteiner finns även i andra mjölsorter (havre, majs, ris, bovete m.fl.), men benämns hos dessa inte gluten, och de är inte heller immunogena.

Det finns en tydlig ärftlighet vid celiaki. Medan prevalensen i befolkningen som helhet är cirka 1 procent är prevalensen hos förstagradssläktingar till en person med celiaki cirka tio gånger högre, 10 procent. Hos monocygota tvillingar är konkordansen 70-80 procent. Man har också påvisat en association till HLA haplotyp, alla som har celiaki har haplotypen DQ2 (90 procent) eller DQ8(10 procent). Det är i detta sammanhanget viktigt att komma ihåg att ungefär hälften av den svenska befolkningen är antingen DQ2 eller DQ8 positiva. Genetik är således inte den enda etiologiska faktorn, det finns ytterligare miljöfaktorer och/eller levnadsvanor som har betydelse för insjuknandet.

Patogenes och patofysiologi

Det som här sägs om gluten/gliadin är också giltigt för de prolaminer som förekommer i råg och korn, sekalin respektive hordein.

Prolaminer är resistenta mot nedbrytning av de enzymer som produceras i magsäcken och pancreas. Från tarmlumen tar sig, enligt hittills okända mekanismer, prolaminerna in i slemhinnan. I ett första steg deamideras prolaminerna av enzymet transglutaminas, härigenom ökas deras affinitet till HLA-recptorerna (DQ2 och DQ8) som uttrycks på de antigenpresenterande cellerna i slemhinnan. När de väl bundit till de antigenpresenterande cellerna sker en aktivering av CD+ T-celler, vilket i sin tur resulterar i utsöndring av proinflammatoriska cytokiner, de viktigaste är interferon-ϒ och interleukin-15. Nästa steg i kaskaden är aktivering av cytotoxiska T-celler och utsöndring av antikroppar från plasmaceller. De cytotoxiska T-cellerna i sin tur stimulerar fibroblaster att utsöndra vävnadsskadande enzymer, metalloproteaser. Vävnadsskadan, villusatrofin, orsakas alltså av vävnadsskadande enzymer och antikroppar.

Vid den fullt utvecklade celiakin ses en atrofi av tunntarmens slemhinna, villusatrofi. Denna atrofi innebär en dramatisk minskning av tunntarmens absorptiva yta. Vissa gör liknelsen att den absorptiva ytan minskar från ytan av en tennisplan till ytan av ett frimärke. Konsekvensen blir bristande absorption av näringsämnen, inte bara fett, kolhydrater och proteiner utan även av vitaminer och mineraler. Den drabbade får således bristsymtom och symtom av att näringsämnen fermenteras i kolon. Exempel på det sistnämnda är diarré och flatulens.

Symtom och klinisk bild

Celiaki kan yttra sig på olika sätt. Värt att notera är att det under de senaste decennierna skett en förskjutning i symtombilden i så motto att patienter vid diagnostillfället oftare har icke-klassiska besvär än klassiska besvär. Som exempel kan nämnas att vid diagnostillfället har idag bara hälften av patienterna diarré och en knapp tredjedel är överviktiga.

Nyligen, 2013, presenterades Oslo-klassifikationen för celiaki, i vilken man beskriver olika sjukdomsyttringar, en modifierad version av denna klassifikation presenteras nedan.

Klassiska symtom

Patienten har symtom/tecken på malabsorption

• Viktnedgång
• Tillväxthämning
• Diarré/Steatorré
• Trötthet, anemi
• Buksmärta
• Ödem, hypoalbuminemi

Icke-klassiska symtom

Hos dessa patienter saknas symtom och tecken på malabsorption, istället kan det röra sig om

• Buksmärta
• Förstoppning
• Transaminasstegring
• Neurologiska besvär

Hos många saknas dock symtom, sjukdomen är asymtomatisk, och sjukdomen upptäcks vid utredning av andra skäl eller i samband med screening av nära släktningar till patienter med Celiaki. I dessa fall talar man om subklinisk Celiaki. Gemensamt för patienter med sublinisk Celiaki är att de inte har några gastrointestinala symtom. Däremot kan de ha t ex olika avvikelser i blodprover och osteoporos.

Diagnostik

Nedanstående algoritm är hämtad från dokumentet ” Nationella riktlinjer för handläggning av celiaki hos vuxna, bakgrundsdokument” utgivet av Svensk Gastroenterologisk Förening, 2013.

Tunntarmsbiopsi är ”golden standard” vid diagnostik av celiaki. De histologiska förändringarna kan vara fläckvisa och därför rekommenderas att ta 4 – 6 biopsier från duodenum pars descendens och även biopsier från bulbus duodeni. En knapp tiondel av alla med celiaki har histologiska förändringar begränsade till bulben.

Positiva transglutaminasantikroppar har ett positivt prediktivt värde på cirka 70 procent. Negativa transglutaminasantikroppar har ett negativt prediktivt värde på drygt 95 procent. Konsekvensen blir att man vid positivt fynd av transglutaminasantikroppar bör gå vidare med biopsi, annars blir konsekvensen att ungefär 3 av 10 patienter kommer att ordineras glutenfri kost utan att ha celiaki.

Biopsi kan möjligen avstås om antikroppstitern är 10 ggr gränsvärdet i kombination med positivitet för HLADQ2 eller HLADQ8.

Differentialdiagnostik

Non-celiac gluten enteropati är ett begrepp som de senaste åren fått ökad uppmärksamhet. Tillståndet innebär att man upplever samma symtom som vid celiaki och besvärslindring med glutenfri kost. Dessa personer har dock inga objektiva tecken på celiaki, de saknar anitkroppar, tecken till malabsorption och histopatologiska förändringar.

Laktosintolerans och andra disackaridasbrister kan orsaka flatulens, magsmärta och lös avföring.

IBS, irritable bowel syndrome, oavsett om det är förstoppnings- eller diarré dominerad IBS.

Pankreasinsufficiens med steatorré och viktnedgång.

SIBO, bakteriell överväxt i tunntarmen. Motorikrubbningar i tunntarmen och tillstånd efter resektionskirurgi predisponerar.

Whipples sjukdom ovanlig (incidens i Europa ca 0,4 fall/miljon) infektionssjukdom, som ger långdragna besvär, ofta under flera år. Orsakas av bakterien Tropheryma whipplei. Viktnedgång, diarré/steatorré och buksmärtor är vanliga symtom.

Kollagen sprue kan debutera med samma symptom som celiaci och ge samma histopatologiska förändringar som vid celiaci men symtomen försvinner inte efter introduktion av glutenfri kost. Med tiden utvecklas ses uttalad kollageninlagring i lamina propria..

Associerade sjukdomar

En mängd sjukdomar ses i högre frekvens än förväntat tillsammans med celiaki. Exempel på sjukdomar som är associerade till celiaki är diabetes, thyroideasjukdomar, leversjukdomar (främst primär biliär cirrhos), bindvävssjukdomar (t ex Sjögrens syndrom), lymfocytkolit, IgA-brist och dermatitis herpetiformis. Vid kromosomavvikelser som Downs sydrom och Turners syndrom föreligger en ökad risk för Celiaki.

Behandling

Målet med behandlingen är att få patienten i remission, d v s uppnå besvärsfrihet, läka ut slemhinneskadan (villusatrofin) och att eventuella bristtillstånd normaliseras.

Kost

Behandlingen är strikt livslång glutenfri kost. Det innebär att man skall avstå allt som innehåller vete, korn och råg. För att märkas som glutenfritt krävs i EU-förordning 828/2014 att produkten innehåller maximalt 20 mg gluten per kg. Det finns ingen helt säker nedre gräns för riskfri konsumtion, därför är rekommendationen strikt glutenfri kost.

Om havre ingår i livsmedel som anges som "glutenfri" eller "mycket låg glutenhalt" så måste den vara särskilt framställd, beredd och/eller bearbetad för att undvika kontaminering med vete, råg, korn eller korsningar av dessa, även här gäller gränsvärdet 20 mg/kg.

Glutenfri kost kan innebära att det blir svårt att nå ett tillräckligt högt dagligt intag av kostfibrer, niacinekvivalenter, folsyra, vitamin B12, kalcium, fosfat samt zink. Den glutenfria kosten bör därför kompletteras med fibertillskott och B-vitaminer. Remiss till dietist för en grundlig genomgång av innebörden av glutenfri kost är absolut nödvändigt.

Uppföljning

Efter tre månader bör alla patienter erbjudas ny dietisktkontakt.

Hos en välmående patient är det dags för en första kontroll ett år efter påbörjad glutenfri kost. Kontrollen bör omfatta läkarbedömning med vikt, laborativ kontroll av tidigare avvikande prov (inkl, Hb, järn, järnmättnad, B12-folat, PTH), antikroppar samt ny biopsi och dietistbedömning. Om allt är bra kan fortsatta kontroller ske hos allmänläkare med fokus på allmäntillstånd och blodprover.

Om det inte föreligger tillräcklig histologisk förbättring bör man, förutom ytterligare dietistbedömning, göra en ny biopsi efter ytterligare två år på glutenfri kost.

Den vanligaste orsaken till terapisvikt, persisterande symtom, o/e brister o/e otillräcklig histopatologisk förbättring är kostslarv, medvetet eller omedvetet. Studier har visat att följsamhet till strikt glutenfri kost varierar mellan dryga 40 och 80 procent.

Framtida behandlingsmöjligheter

Som ett alternativ till glutenfri kost forskas det kring läkemedel som kan undanröja behovet av glutenfri kost. En annan möjlig väg är växtförädling med syfte att reducera glutens toxicitet utan att dess övriga egenskaper går förlorade.

Till dags dato finns data från fas I- och fas II-studier tillgängliga. Ännu har inga fas III-studier startats. De bäst dokumenterade alternativa behandlingsmöjligheterna är att reducera immunogeniciteten hos gluten eller att reducera upptaget av glutenderiverade peptider i slemhinnan. Ett exempel på det förstnämnda är substansen ALV003, bestående av två olika enzymer, cystein endoprotease B och prolyl endopeptidas, som bryter ned gluten till mindre, mindre immunogena peptider. Larazotidacetat är ett exempel på det sistnämnda, substansen minskar genomsläppligheten i tunntarmslemhinnans tight junctions vilket försvårar för glutenpeptider att tränga in i slemhinnan.

Ytterligare alternativ är olika immunterapier med syfte att återställa immunförsvarets tolerans för gluten, t ex sustansen Nexvax som modifierar T-cellssvaret vid exponering för gluten.

En tredje möjlighet som nu är föremål för studier, särskilt vid svåra former av Celiaki, är antogonister mot kemokinreceptorn CCR9 och interleukin-15.

Komplikationer

Refraktär celiaki

Knappt 5 procent av patienterna går inte i remission, man talar då om refraktär celiaki. Innan den diagnosen ställs är det återigen viktigt att försäkra sig om att det inte sker/skett någon avvikelse från den glutenfria kosten eller att det inte är fråga om någon annan diagnos. I dessa fall krävs inflammationshämmande läkemedel, livslång behandling med kortisonpreparat, budesonid eller predniolon per os och/eller immunomodulerarna azathioprin eller 6-mercaptopurin.

Vid obehandlad celiaki liksom vid refraktär celiaki som inte svarar på behandling ses en ökad risk för tunntarmslymfom och adenocarcinom i tunntarmen.