Ulcerös kolit, UC
I Sverige har idag cirka 33 000 Ulcerös kolit (UC), vilket ingår i inflammatoriska tarmsjukdomar. Den sammanlagda prevalensen för IBD närmar sig en procent, som en följd av låg insjuknandeålder och minskad mortalitet.
Definition av ulcerös kolit (UC)
Ulcerös kolit (UC) ingår i sjukdomsgruppen inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD, en förkortning av engelskans Inflammatory Bowel Diseases) som också inbegriper den närbesläktade Crohns sjukdom (CD) som också kan drabba kolon och rektum. Till IBD räknas även obestämbar colit (IC) och de två sjukdomar som med ett samlingsnamn benämns mikroskopisk kolit, kollagen kolit och lymfocytär kolit.
Bakgrund och epidemiologi till ulcerös kolit
Efter andra världskriget har incidensen för ulcerös kolit i Nordamerika, Storbritannien och Skandinavien ökat markant. I Sverige steg incidensen för ulcerös kolit fram till 1990 och har därefter stabiliserats på cirka 17 nya fall/100 000 invånare och år. Incidenstoppen ligger i åldergruppen 20–30 år. I Sverige har cirka 33 000 personer ulcerös kolit. Den sammanlagda prevalensen för IBD närmar sig en procent, som en följd av låg insjuknandeålder och minskad mortalitet.
I UC-gruppen som helhet föreligger idag ingen överdödlighet jämfört med befolkningen i övrigt. Patienter med utbredd kolit löper en ökad risk att drabbas oav kolorektal cancer. Det lilla fåtal patienter som har primär skleroserande kolangit löper en ökad risk för leversvikt samt hepatobilär cancer.
Etiologi och patogenes
Orsaken bakom den kraftiga ökningen av ulcerös kolit är oklar och de utlösande och vidmakthållande faktorerna till det patologiska inflammationssvaret i tarmen är fortfarande okända.
En förklaringsmodell är att vissa dietära förändringar, förekomst av tillsats- eller färgämnen och till exempel transfetter i livsmedel, intag av vissa läkemedel (var för sig eller samverkande), leder till påverkan av tarmens mikroflora (bakterier, virus och svamp). En ogynnsam interaktion med tarmepitelet uppstår vilken leder till akut och senare fortsatt kronisk inflammation hos vissa predisponerade individer. För denna teori talar epidemiologiska data till exempel i Japan, där ökningen av ulcerös kolit de senaste 25 åren associeras med en förändring i matvanor mot en mer västerländsk kost (snabbmat, ökat intag av kött, fett, socker med mera) bland unga japaner.
Vissa gener, bland annat av inflammationsreglerande typ, har de senaste åren visats vara kopplade till en ökad risk för UC. Även tvilling- och ärftlighetsstudier pekar på att det hos vissa patienter med UC finns en bakomliggande genetisk komponent.
Även yttre störningar, som till exempel akuta gastroenteriter, och vissa läkemedel som NSAID och antibiotika, kan trigga skov av ulcerös kolit.
Två svårtolkade skyddande faktorer för utveckling av ulcerös kolit som påvisats är dels rökning (ex-rökare och icke-rökare löper större risk att insjukna i UC), och dels appendektomi. Appendix och appendicitens exakta roll i detta sammanhang är dock oklar. Appendektomi efter att sjukdomen debuterat har dock ingen skyddande effekt.
Ett ökat inflöde av inflammatoriskt aktiva leukocyter i mukosan, initialt endast i dess yttre lager men vid mer uttalad inflammation allt djupare i tarmväggen, ger upphov till de påtagliga skadorna på vävnaden med lymfocytinfiltration och basal plasmocytos. Senare ses granulocytinfiltration av krypt- och ytepitel, formation av kryptabscesser (vilka endoskopiskt motsvaras av de karakteristiska, minimala punktformiga vit-gula beläggningarna i slemhinnan), och efterföljande vävnadsdestruktion. Exsudat, fibrinutfällning, strukturella skador med fibros, samt dehaustrering kännetecknar svårare kolit och vid mycket svårt skov förekommer även djupa ulcerationer.
Symtom på ulcerös kolit
Kardinalsymtom (Tabell 1 nedan) vid UC är tunna, slem- och/eller blodtillblandade samt frekventa tarmtömningar med duration under flera veckor. Initialt ses ofta endast ringa mängd blod. Tömningarna kan vara små med bara blod, slem och var. Smärtsamma kramper i vänster fossa (tenesmer) med imperiösa trängningar som lättar efter defekation hör till bilden. I uttalade fall kan analinkontinens förekomma.
Nattliga tömningar och kvarstående buksmärta är tecken på allvarligare och mer utbredd sjukdom. I svårare fall ses allmänpåverkan med feber, takykardi och generell och/eller svår buksmärta. Stora mängder blod i varje tarmtömning är ett allvarligt tecken.
Elektrolytrubbningar, dehydrering och malnutrition kan ses i fulminanta fall, men är numera sällsynt. Vid proktit domineras symtombilden vanligen av blod/slem per rektum och fast avföring eller t o m obstipation.
Tabell 1: Symtom vid ulcerös kolit
Tarmsymtom:
-
Lös avföring med blod- och ibland slemtillblandning
-
Ibland bara frekvent retning till tömning av blod och slem
-
Imperiösa trängningar
-
Ökad avföringsfrekvens
-
Nattliga tömningar
Vid proktit:
-
Fast avföring/obstipation med blod-/slemtillblandning
Buksymtom:
-
Smärta i vänster fossa som lättar efter defekation (så kallade tenesmer)
-
Generell eller akut svår buksmärta förekommer vid svårt skov
Systempåverkan:
-
Viktnedgång
-
Subfebrilitet (ovanligt)
-
Feber (ovanligt, signalerar svårt/fulminant skov)
-
Allmänpåverkan, takykardi (signalerar svårt/fulminant skov)
-
Anemi (blödning, kronisk inflammation)
Pediatriska komplikationer:
-
Tillväxthämning
-
Försenad pubertet
-
Amenorré
Extraintestinala manifestationer
Vid UC förekommer besvär från andra organ än tarmen. De så kallade extraintestinala manifestationerna (EIM) är vanligen beroende av kolitaktiviteten men kan ibland även förekomma när koliten befinner sig i ett lugnt skede. Exempel på det senare är de Bechterewliknande besvären vid pelvospondylit/sakroiliit. EIM ses främst vid extensiv UC (70 procent), mindre ofta vid vänstersidig UC (30 procent) och sällan vid enbart proktit.
Aktivitetsrelaterade tillstånd
-
Erytema nodosum och pyoderma gangrenosum
-
Artralgi, artrit
-
Episklerit, irit, uveit
-
Tromboemboliska komplikationer
Associerade tillstånd
-
Pelvospondylit och sakroiliit. MR ger säkrast diagnos
-
Primär skleroserande kolangit (PSC).
PSC förekommer framför allt hos manliga patienter med UC och ska misstänkas vid ASAT-/ALAT- och ALP-förhöjning. Ultraljud visar sällan patologiska fynd men MRCP (magnetisk resonans kolangiografi) kan visa de typiska förträngningarna och kaliberväxlingarna av de intra-/extrahepatiska gallgångarna. Flertalet patienter med PSC har ett subkliniskt förlopp, men hos cirka 30 procent ses progress till cirros. Behandling ges med ursodeoxycholsyra (Ursofalk®) men vid cirros och progredierande leversvikt är levertransplantation enda kurativa
behandlingsmöjligheten. UC-patienter med PSC har en starkt ökad risk för såväl kolangiocarcinom som för kolorektal cancer. Patienter med PSC bör skötas av specialintresserad hepatolog/gastroenterolog.
Förlopp vid ulcerös kolit
Ulcerös kolit går oftast i perioder med försämringsattacker (skov) med mellanliggande asymtomatiska perioder (remission), så kallat kroniskt intermittent form (cirka 70–80 procent av fallen). Vid kroniskt kontinuerligt förlopp blir patienterna aldrig helt symtomfria (cirka 10–15 procent). Ett enda skov av sjukdomen förekommer hos cirka tio procent.
Skoven börjar typiskt smygande och ger tilltagande besvär under en tid av veckor till månader. Akut insjuknande förekommer hos en mindre del och skovet är då oftast mer aggressivt.
En del av de patienter som debuterar med proktit/distal kolit riskerar att utbredningen progredierar i framtiden. Omvänt kan patienter med tidigare total kolit få recidiv bara i rektum. Snabbt insatt antiinflammatorisk behandling häver skovet hos 70–100 procent beroende på svårighetsgrad och utbredning. Utan underhållsbehandling recidiverar mer än hälften av patienterna inom ett års tid. Sjukdomen kan följa olika förlopp där det vanligaste är hög sjukdomsaktiviteten i störst de först åren för att sedan avta under en tioårsperiod.
Utbredning av ulcerös kolit
En fjärdedel av patienterna har proktit vid diagnos, 55 procent har distal kolit (proktosigmoidit och vänstersidig kolit) och 20 procent har extensiv eller total kolit. Inflammationen engagerar per definition alltid rektum och en varierande del av kolon i oral riktning. Vid pankolit kan även distala ileum vara påverkad – så kallad bask-wash ileit.
Diagnostik och utredning av ulcerös kolit
Blodig diarré och övriga symtom enligt Tabell 1 ska väcka misstanke om ulcerös kolit. Smygande debut, långvariga besvär eller fluktuerande förlopp i kombination med extraintestinala manifestationer (EIM) talar för UC men mot infektion.
Hereditet för UC/CD, rökvanor, tidigare oklara diarré- och ledbesvär samt tidigare appendektomi kan vara viktiga pusselbitar i anamnesen vid ulcerös kolit. Ett förhöjt F-Kalprotektin talar för mukosaskada i GI-kanalen och är typiskt vid skov. F-Kalprotektin är dock ospecifikt och kan orsakas av annat än IBD som infektion, läkemedelspåverkan, divertikulit eller neoplasi. Patienten med misstanke om ulcerös kolit bör utredas vid, eller i nära samarbete med, gastroenterologisk specialistenhet.
Initial utredning av ulcerös kolit:
-
Allmän blodprovstagning av Hb, TPK, LPK, känslig CRP samt albumin och leverprover.
-
Fecesprov: Allmän F-odling, C. difficile cytotoxin B, mikroskopi för påvisande av cystor och maskägg, Kalprotektin
-
Endoskopi med multipla biopsier
Diagnosen av UC baseras på anamnes/klinik, slemhinnebild vid endoskopi, histopatologi (PAD) av multipla biopsier, samt uteslutande av infektion.
Endoskopi
Flexibel sigmoideoskopi ger jämfört med stel rektoskopi en överlägset bättre bildkvalitet och överblick, samt även möjlighet till seriell biopsitagning. Vid akut ulcerös kolit kan då diagnos, svårighetsgrad samt i vissa fall utbredning bestämmas direkt. Den inflammatoriska aktiviteten vid UC är kontinuerlig och oftast mest uttalad distalt och avtar i proximal riktning. Inget hindrar att en fullständig ileokoloskopi görs så tidigt som möjligt i sjukdomsförloppet. . Endoskopiska fynd vid akut UC listas i Tabell 2.
OBS! På grund av perforationsrisken vid svåra skov av UC ska koloskopi göras med stor försiktighet.
Tabell 2: Endoskopiska fynd vid aktiv ulcerös kolit
Endoskopisk bild (i stigande svårighetsgradering):
-
Icke-segmentell (kontinuerlig) utbredning av inflammationen
-
Utsuddad kärlteckning
-
Granulering
-
Diffust erytem
-
Kontaktblödningar
-
Petechier och blödningar
-
Minimala punktformiga ulcera
-
Fibrin, exsudat och pus
-
Större, utflytande, delvis konfluerande men ytliga fibrinbelagda ulcerationer
-
Spontan blödning
-
Djupa, utstansade, longitudinellt arrangerade ulcerationer, eroderad, uppdriven slemhinna.
Ulcerös kolit, måttligt eroderad slemhinna
Normal slemhinna i kolon transversum
Ulcerös kolit, kraftigt eroderad slemhinna
Ulcerös kolit eller Crohns sjukdom?
PAD kan differentiera mellan ulcerös kolit och självlimiterande kolit (infektion). Fynd av granulom/diskontinuerlig inflammation peka mot Crohns sjukdom. Vid akut kolit kan det dock vara svårt att avgöra exakt vilken typ av IBD det är frågan om. I det akuta skedet spelar det dock mycket liten roll vilken den exakta diagnosen är eftersom behandlingen vid akut svår sjudkom i stort sett är densamma vid de båda sjukdomarna. Vid lindrigare sjukdomsaktivitet och vid underhållsbehandling skiljer sig dock läkemedelsbehandlingen åt mellan ulcerös kolit och Crohns sjukdom.
Aktivitetsbedömning vid ulcerös kolit
Vid distal UC kan den endoskopiska bilden vara uttalad men patienten är oftast opåverkad och labprover är normala. Vid extensiv/total kolit kan bilden tvärtom vara mindre ilsken men patientens allmäntillstånd och labprover är påverkade till följd av att hela kolon är sjuk.
Med hjälp av enkla skattningsindex (Tabell 3) kan svårighetsgraden vid ett skov enkelt avgöras baserat på symtom, endoskopisk bild och enkla laboratorieparametrar som Hb och CRP. Aktivitets- och utbredningsbestämning ska göras vid varje skov. Skovets svårighetsgrad är avgörande för val av behandling.skyndsamt vid misstanke om svårt skov eftersom snabbt insatt behandling är avgörande för prognosen.
Tabell 3: Aktivitetsgradering vid akut ulcerös kolit
A. "Mayo-score"
Enkelt aktivitetsindex som bygger på symtom, endoskopisk samt övergripande värdering.
-
Antal avföringar mer än normalt (0–3)
-
Förekomst av blod (0–3)
-
Endoskopisk bild (0–3)
-
Global bedömning (0–3)
Varje punkt poängsätts från 0 till max 3 poäng. Max poäng är 12 vilket definitionsmässigt innebär ett svårt skov. 6–11 innebär måttligt skov, 2–5 lätt skov, och 0–1 är liktydigt med remission.
B. "Modifierat Truelove & Witt's score"
Enkelt aktivitetsindex som bygger på symtom, kliniska och laboratoriemässiga fynd.
Indelning av skovens svårighetsgrad (Truelove & Witts)
Lätt |
Måttlig svårt |
Svårt |
|
Avföringsfrekvens |
< 4 |
4–6 |
> 6 |
Blod i avföringen |
+/- |
+ |
++ |
Kroppstemp |
Normal |
Normal |
> 37,8 |
Hjärtfrekvens |
Normal |
Normal |
> 90/min |
Hemoglobin |
Normal |
Normal |
Anemi |
SR/CPR |
Normala |
+/- |
Förhöjda |
Differentialdiagnoser
-
Infektiösa koliter/enteriter:
-
Vanligen akut insjuknande, (>10 diarréer/dygn),
-
Feber
-
Ev positiv epidemiologi (utlandsresa, anhöriga eller andra närkontakter med infektion).
-
Hög CRP men frånvaro av trombocytos kan tala för infektion.
-
Akut vattnig diarré: Matförgiftning (Staph. aureus toxin), enterotoxinbildande E. coli (ETEC), rotavirus, tidig Salmonella.
-
Blodig diarré: Invasiva patogener som Shigella, Salmonella, Campylobacter jejuni, Yersina, Entamöba histolytica, enteroinvasiva E. coli (EIEC).
-
Ovanligare agens som förutom diarré kan gå med sårbildning: Herpes simplex, Lymfo granuloma venerum, Chlamydia, CMV, Syfilis, Gonorré, Entamöba histolytca, TBC.
-
Antibiotikabehandling +/- gulvita membraner på slemhinnan vid endoskopi: Clostridium difficile-associerad pseudomembranös colit.
-
Crohns sjukdom i kolon/rektum: Kan vara svår att särskilja från UC, men går ofta med perianala lesioner som hudförändringar, flikar, fissur eller fistel.
-
Colon irritabile med diarré (IBS-D): Enbart besvär med diarré kan förekomma, men sällan viktnedgång, feber, nattliga tarmtömningar och aldrig blod i avföringen.
-
Mikroskopisk kolit: Kollagen eller lymfocyt kolit. Oftast helt normal slemhinna vid koloskopi men multipla biopsier ger diagnosen. Vanligen medelålders kvinnor med oblodig, vattentunn och imperiös diarré utan större viktnedgång. Ofta mångåriga besvär.
-
Divertikulos/-it: Låg vänstersidig buksmärta, feber, förstoppning och/eller diarré, blodtillblandning kan förekomma vid aktiv divertikulit.
-
Celiaki, laktosintolerans: Lös avföring, ej svår, aldrig blod, aldrig feber.
-
Strålskadad tarm: Terminala ileum eller rektum kan vara påverkade efter strålbehandling av gynekologisk cancer eller prostatacancer.
-
Hemorrojder: Inspektion per rektum + endoskopi!
-
Solitärt ulkus: Benignt sår i rektum. Ofta långvarig obstipation och därav följande krystningar. Endoskopi + biopsier ger diagnosen.
-
Rektal prolaps: Manifesteras vid tarmtömning och i gående blödning, defekationssvårigheter och inkontinens. Vanligast hos kvinnor.
-
Laxantiamissbruk: Ofta svår diagnos, vanligen hos kvinnor. Melanos i kolon. Aldrig blod i avföringen.
-
Vaskulit: Mycket ovanligt.
-
Ischemisk kolit: Äldre patienter med arteroscleros. Segmentell tarmskada,vanligtvis vänstersidig kolit.
-
Cancer i kolon/rektum: Vanligare än IBD!
Behandling av ulcerös kolit
Medicinsk behandling
Den akuta medicinska behandlingen av ulcerös kolit syftar till att uppnå såväl klinisk som endoskopisk remission och att därefter bibehålla långsiktig remission. Den moderna medicinska UC-behandlingen är evidensbaserad med ett stort antal bakomliggande kontrollerade studier (RCT) och metaanalyser. Behandlingsarsenalen utgörs av läkemedel innehållande 5-aminosalicylsyra (5-ASA, mesalazin), kortison (glukokortikosteroider GCS), immunomodulerare, biologiska läkemedel och läkemedelsgruppen små molekyler. De två förstnämnda läkemedelsgrupperna kan ges både systemiskt och lokalt (topikalt).
Behandlingsprincipen vid ulcerös kolit är ett vanligtvis ett "step-up"-förfarande där första linjens behandling utgörs av 5-ASA (inklusive det drygt 70 år gamla sulfasalazin, Salazopyrin®), i olika typer av preparationer. 5-ASA preparat finns som suppositorier, rektalsuspension/skum, samt i ett stort antal olika orala formuleringar.
Många patienter med milda och måttliga skov svarar mycket väl på denna form av terapi, och kan senare fortsätta med medlet i lägre dos som långtidsterapi. Vid behandlingssvikt, eller vid svårare skov, är nästa steg kortsion rektalt, oralt eller intravenöst. Vid kortisonberoende eller -refraktära tillstånd används immunomodulerande medel, biologiska läkemedel
Med kortisonberoende avses att symtomrecidiv under pågående nedtrappning eller kort efter avslutad behandling med kortison. Med kortisonrefraktär avses att kortison inte hjälper överhuvudtaget.
Proktit och distal ulcerös kolit
Förstahandsval vid skov av proktit och distal ulcerös kolit är rektala beredningar av 5-ASA. Suppositorier (Asacol® och Mesasal®500 mg, Pentasa ®1 g, 1–2/dygn) är standardterapin vid proktit, medan rektalsuspension (Asacol® och Pentasa® 1 g) eller skumbehandling (Mesasal®, SaloFalk® 1–2 g) med fördel kan användas vid proktosigmoidit. Vid problem med följsamheten kan ibland en skumberedning vara att föredra. Behandlingen ges 1–2 gånger/dag i 4–8 veckor. Kombinationsbehandling med både peroral och rektal 5-ASA-terapi leder till bättre utläkning.
Vid terapisvikt med 5-ASA görs tillägg med eller byte till topikal kortison-beredning som prednisolonsuppositorier (10 eller 20 mg) eller rektalsuspension med prednisolon eller budesonid) eller skum med hydrokortison (Colifoam.
Alternativ vid proktit/proktosigmoidit kan vara gel Xylocain® (2 procent steril endosspruta 10 ml 1–3 gånger/dygn, 1 x 2–4) kan ha mycket god effekt på tenesmer och har även en visad anti-inflammatorisk effekt eller topikalt tacrolimus.
Behandlingsalgoritm vid vänstersidig och extensiv UC
Lätt skov
Behandling initieras med peroralt 5-ASA-preparat (Asacol®, Colazid®, Dipentum®, Mezavant®, Pentasa® eller SaloFalk®). De sulfafria 5-ASA-preparaten har en fördel i att de endast absorberas till en mycket ringa del och ger färre biverkningar i jämförelse med sulfasalazin. Dessutom kan flera av dessa preparat ges i en enda hög dos på upp till 4,8 g/dag (Mezavant®, Pentasa® eller SaloFalk®). Vissa typer av biverkningar förkommer dock och vanligen då av allergisk beskedligare natur, som till exempel hudutslag. Nefrit av interstitiell typ kan förekomma men är en ovanlig komplikation. Räcker inte enbart oral salicylatbehandling är nästa steg tillägg med 5-ASA eller kortison i rektalsuspension till natten.
Behandling med peroral kortison-kur (oralt prednisolon 20–45 mg/dygn) kan behövas redan vid lätta skov om utbredningen går proximalt om vänster flexur. Efter tydligt kliniskt svar följer nedtrappning över 4–9 veckor.
Vid steroidberoende eller steroidrefraktär sjukdom är immunomodulerande behandling med tiopuriner (azatioprin eller 6-merkaptopurin), ensamt eller tillsammans med infliximab i.v., adalimumab s.c., golimumab s.c., vedolizumab i.v. eller s.c. eller ustekinumab (se vidare nedan) tänkbara behandlingsalternativ.Andra alternativ är de s.k. JAK-hämmarna tofacitinib, filgotinib och upadacitinib.
Medelsvårt skov
Starta med peroralt kortisonpreparat (prednisolon 40–60 mg/dygn) med successiv nedtrappning beroende på svar och planera för 6–12 veckors behandlingstid. Lägg till orala salicylater om inte patienten redan står på sådant preparat, alternativt höj dosen till 4,8 g/dag.
Överväg även att ge rektalsuspension (GCS/5-ASA, 1–2 gånger per dag).
Om bristande svar eller relaps av symtom under nedtrappningsfasen av kortison, finns klar indikation för behandling med tiopuriner, ensamt eller tillsammans med infliximab, adalimumab, golimumab,vedolizumab eller ustekinumab. Andra alternativ är de s.k. JAK-hämmarna tofacitinib, filgotinib och upadacitinib I detta skede kan man överväga inläggning för intensifierad terapi som vid svårt skov enligt nedan
Svårt skov
Cirka 10–15 procent av patienterna med ulcerös kolit riskerar att någon gång drabbas av ett svårt skov – oftast är det debutskovet. Vid misstanke om svårt skov av ulcerös kolit är patienten alltid fall för sluten vård med intensiv övervakning och gemensam bedömning av medicinsk gastroenterolog och kolorektalkirurg. Beredskap för akut kolektomi måste finnas om patienten inte förbättrats inom 5–7 dagar. Ett svårt skov av ulcerös kolit är ett potentiellt farligt tillstånd med hög mortalitetsrisk om inte handläggningen sker korrekt.
Ett svårt kolitskov innebär i de flesta fall att utbredningen är extensiv eller total. Ofta föreligger även viss allmänpåverkan som takykardi och subfebrilitet. CRP-stegring, anemi, trombocytos och hypalbuminemi hör också till bilden.
Patienten ska ges hög dos kortison, helst parenteralt, till exempel betametason (Betapred®) i.v. 4–8 mg x 2. Dehydrering och elektrolytbalansstörning gör att i.v. vätskekorrigering kan behövas. Transfusion av erytrocytkoncentrat kan behövas vid uttalad anemi. Total parenteral nutrition (TPN) har ej visat sig vara av ytterligare nytta till redan given kortisonbehandling, men ges vanligen vid ett svårt skov för att optimera patientens nutritionsstatus inför en eventuell kolektomi. Antibiotika ges om misstanke på infektion. Om ej illamående kan 5-ASA ges oralt. Även kompletterande behandling med klysma (GCS eller 5-ASA) kan övervägas om patienten kan tolerera detta. Trombosprofylax, lågmolekylärt heparin i sedvanlig profylaxdos är viktig eftersom det finns en stor risk för tromboembolisk sjukdom vid svårt skov, särskilt vid inläggning och viss immobilisering.
Förutom den medicinska behandlingen krävs noggrann övervakning och registrering av vitalparametrar såsom puls, blodtryck, temperatur, bukpalpation liksom daglig provtagning för analys av åtminstone Hb och CRP. Koloskopi måste utföras med största försiktighet vid ett svårt skov men behöver och ska inte heller göras med ambitionen att nå till cekum. Vid patologiskt bukstatus görs röntgen (buköversikt, slätröntgen eller DT) på vid indikation med buköversikter för att utesluta toxisk dilatation eller i värsta fall perforation.
Med högdos kortisonbehandling kan man förvänta sig att 60 – 70% av patienterna är betydligt förbättrade eller i remission inom fem dygn. Den parenterala kortisonbehandlingen avslutas och man går över till behandliing per oralt kortison, vanligtvis prednisolon i nedtrappande doser.
20 – 30% svarar inte på behandlingen och 10% förbättras men uppnår inte remission. För de som inte uppnår remission eller en mycket tydlig förbättring ges rescuebehandling med infliximab. Resucuebehandlingen är effektivt hos ungefär två tredjedelar. Ett kliniskt svar på infliximabbehandling, med kraftigt förbättrat allmäntillstånd och normaliserad avföringsfrekvens, kan i gynnsamma fall ses redan efter cirka tre dygn, men kan också dröja längre. Vid långsamt svar, och efter att man bestämt sig för att kolektomi inte är nödvändigt, kan man ge ytterligare två infusioner med kortare intervall enligt ovan. Om god effekt kan kortison sedan trappas ut, och underhållsbehandling med med inflixmimab ensamt eller med tillägg av tiopurinpreparat fortsättas (se nedan).
Rescuebehandling förutsätter att man uteslutiyt latent tuberkulos (anamnes, lungröntgen och Quantiferontest/PPD) och bärarskap av hepatit-B. Eftersom såväl PPD som Quantiferontest kan bli svårtolkat efter påbörjad kortisonbehandling kan det vara klokt att ta något av dessa prov, i regel Quantiferon, innan kortisonbehandling påbörjas vid svårt skov.
Vid uteblivet svar även på infliximab vid ett svårt UC-skov blir kolektomi sannolikt nödvändig (se under kirurgi). Att ge annan immunosuppressiv behandling som till exempel ciklosporin har inte fått genomslag i i Sverige, i synnerhet inte efter terapisvikt på infliximab, framför allt med tanke på risken för opportunistiska infektioner.
Behandling med immunomodulerande och biologiska läkemedel
Tiopuriner
De immunomodulerande och inflammationsdämpande medlen azatioprin och 6-merkaptopurin (6-MP) är antimetaboliter som interfererar med produktionen av bland annat vita blodkroppar. Azatioprin, (Imurel®) är en så kallad prodrug till 6-merkaptopurin, 6-MP (Purinethol®). Båda preparaten används i Sverige och har visat sig vara effektiva preparat framför allt vid kortisonberoende eller vid kortisonrefraktär sjukdom.
Preparaten insätts oftast i samband med en kortisonkur eftersom tiden till optimal behandlingseffekt kan dröja ett tre till fyra månader. Idag görs oftast en bestämning av enzymet TPMT före insättning, för att bedöma patientens förmåga att bryta ned läkemedlet, detta för att undvika en svår benmärgsdepression. Vid normal TPMT-aktivitet kan tiopurinterapi introduceras med successiv dosökning. Normal startdos föra azatioprin kan vara 25 mg/dag med upptrappning till en måldos av cirka 100–200 mg/dag (cirka 1,5–2,5 mg/kg kroppsvikt). Om TPMT-aktiviteten är intermediär skall måldosen halveras.Vid avsaknad av TPMT-aktivitet skall tiopuriner inte användas alls.
Dosupptrappning kan ske veckovis under kontroll av Hb, LPK och TPK. Dosen kan sedan finjusteras dosen med ledning av koncentrationen av metaboliterna TGN och MMP eller utfall av vissa surrogatmarkörer som LPK (bör ligga relativt lågt för optimal effekt).
Risken för allmän intolerans med illamående, ibland feber eller (oftast mild, biokemisk) pankreatit är cirka 10–15 procent. I enstaka fall kan förhöjning av transaminaser ses och är ofta dosberoende. Vid intolerans mot azatioprin kan 6-MP vara ett alternativ och ges i halva dosen jämfört med azatioprin).
Efter uppnådd måldos är blodprovskontroller var annan till var tredje månad tillräcklig.
Biologisk terapi
Anti TNF-terapi
Infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®) och golimumab (Simponi®) är antikroppar riktade mot den proinflammatoriska cytokinen TNF-α. Behandling är indicerad i fall av måttligt till svår aktiv ulcerös kolit, där 5-ASA, kortison eller tiopuriner inte förmått stoppa inflammationen.
Ett problem med infliximab och adalimumab är risken för att antikroppar mot preparatet bildas, vilket kan leda till infusionsreaktioner men även till minskad effekt av preparatet över tid.
Antikroppar mot α4β7-integrin
Vedolizumab (Entyvio®) är en antrikropp riktad mot α4β7-integrin. Det är en humaniserad monoklonal antikropp som binder specifikt till α4β7-integrinet, som främst uttrycks på tarmsökande T-hjälparlymfocyter. Genom att binda till α4β7 på dessa lymfocyter hämmar vedolizumab dessa cellers adhesion till adhesionsmolekylen MAdCAM 1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1). MAdCAM 1 uttrycks framförallt på endotelceller i tarmen och spelar en avgörande roll för T-lymfocyternas målsökning mot vävnaden i mag-tarmkanalen.
Vedolizumab minskar inflammationen i mag-tarmkanalen hos patienter med ulcerös kolit.Vedolizumab kan ges både intravenöst och subcutant.
Antikroppar mot Interleukin 12 och Interleukin 23
Läkemedlet Ustekinumab (Stelara®) är en antikropp som som binder specifikt till p40-subenheten hos IL-12 samt IL-23. Därigenom hämmas vidare signalering via IL12/IL23 som är av central betydelse vid IBD.
JAK-hämmare
I denna läkemedelsgrupp finns läkemedlen tofacitinib (Xeljanz®), filgotinib (Jyseleca®) och upadacitinib (Rinvoq®) som alla är godkända för behandling av ulcerös kolit. Preparaten är nya på marknaden och erfarenheterna ännu så länge inte lika väldokumenterade som för de biologiska läkemedlen. Dessa preparat är inte biologiska läkemedel utan räknas till ”small molcules” men tas ändå upp i detta sammanhang.
Preparaten subventioneras endast när behandling med TNF-hämmare gett otillräcklig effekt eller inte är lämplig.och de är föremål för utökad övervakning.
SLP1-receptorantagonist
Läkemedlet ozanimod (Zeposia®) är ytterligare ett läkemedel i gruppen små molekyler. Verkningsmekanismen är att förhindra rektryteringen av lymfocyter till inflammamerad vävnad genom att ”låsa in” lymfocyterna i lymfkörtlarna. Man kan säga att preparatet verkar på samma axel som vedolizumab.
Leukocytaferesbehandling vid ulcerös colit
Ett icke-farmakologiskt behandlingsalternativ vid lindriga till medelsvåra skov av UC är aferes med leukocytavskiljande filter (Adacolumn®). Metoden går ut på att en del av patientens blod passerar filtret under en timmes behandling, men de exakta verkningsmekanismerna är oklara. Behandlingen ges polikliniskt och upprepas 5–10 gånger under några veckors tid.
Behandlingsresultaten är inte lika bra som för steroider men risken för biverkningar är mycket låg. Det vetenskapliga stödet för denna behandling vilar på observationsstudier. Det har gjorts endast en randomiserad, placebokontrollerad och dubbelblindad studie och den utföll negativt.
Underhållsbehandling vid ulcerös kolit
UC har en hög recidivfrekvens efter akutbehandling av ett skov och cirka 70 procent återfaller inom ett år. Återfallsrisken kan dock minskas till endast cirka 20 procent med 5-ASA i doser på 1,6–2 g/dag.
Underhållsbehandling bör erbjudas patienterna oavsett utbredning och är i princip att betrakta som livslång. 5-ASA i suppositorieform fungerar bra som remissionsbevarande behandling givet varannan till var tredje dag vid proktit. Patienter som med hög recidivbenägenhet kan behöva ta antingen högre underhållsdos av oralt 5-ASA eller en kombination av både oral och rektal terapi. Förutom recidivförebyggande effekt är långtidsbehandling med 5-ASA förenat med minskad risk för utveckling av CRC.
De flesta patienter som sätts in på tiopuriner tolererar dessa mycket väl och går erfarenhetsmässigt i långvarig remission när väl rätt dos har titrerats fram. Behandlingen bör pågå i minst fem år, sannolikt längre. I svårare fall där inte 5-ASA eller tiopuriner är tillräckliga är behandling under lång tid med infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab, ustekinumab,tofacitinib, upadacitinib eller filgotinib lämpliga alternativ.
Fertilitet och graviditet
Kvinnor med ulcerös kolit har minskad fertilitet vid aktiv ulcerös kolit och vid graviditetsönskan är det därför extra viktigt att uppnå och bibehålla remission. Sulfasalazin (tänk på folacintillskott) och de olika 5-ASA/beredningarna är säkra preparat att ge under graviditet liksom även prednisolon i fall av akuta skov. Behandling med azatioprin eller 6-MP bör bibehållas under graviditet om indikationen är stark. Vad gäller de biologiska läkemedlen TNF-hämmare är erfarenheten nu så omfattande att de kan användas fram till graviditetsvecka 24-32, eller i vissa fall under hela graviditeten om det bedöms nödvändigt.
Tofacitinib, upadacitinib och filgotinib är kontraindicerade under graviditet och amning.
Vedolizumab och ustekinumab ska endast användas under graviditet om nyttan är klart större än de eventuella riskerna för både modern och fostret.
Sulfadelen i sulfasalazin kan vara orsak till manlig infertilitet på grund av menlig inverkan på spermiebildningen.
Kirurgi vid ulcerös kolit
Akuta indikationer
Indikationerna för akut operation vid ett svårt skov av ulcerös kolit är toxisk dilatation med allmänpåverkan, intraktabel blödning eller perforation. Normalt görs då en subtotal kolektomi, tunntarmen läggs fram i en ileostomi och kvarvarande rektum försluts. Patienterna återhämtar sig ofta dramatiskt snabbt efter en akut kolektomi. Restorativ kirurgi kan göras i lugnt skede, men en mindre andel av de akutopererade patienterna väljer att behålla sin stomi.
Elektiv kirurgi
Operation är ofta ett "spöke" för patienter med ulcerös kolit, men det är idag endast ett mindre antal patienter som blir aktuella för kirurgi. Med de restorativa kirurgiska metoder som utvecklats och förfinats de senaste 30 åren är kirurgi ett mycket bra alternativ för de patienter som inte kan nå ett tillfredställande behandlingsresultat med medicinsk behandling.
Kroniskt kontinuerlig, behandlingsrefraktär ulcerös kolit och fynd av dysplasi eller cancer vid koloskopisk långtidsövervakning är de främsta indikationerna för elektiv kolektomi. Mindre vanliga indikationer idag är tillväxthämning hos barn eller att patienten själv väljer kirurgi som långtidslösning. Ytterligare en indikationsgrupp är de patienter som genomgått akut akut kolektomi och som i ett senare skede önskar en slutlig restorativ operation.
För slutlig kirurgi vid ulcerös kolit finns tre huvudalternativ. Ileorektal anastomos (IRA) kan vara en möjlighet förutsatt att rektum är endast minimalt inflammerad. En IRA-lösning innebär att finns risk för recidiv av inflammation, och även en kvarstående risk för dysplasi. Standardingrepp idag, den så kallade bäckenreservoiren, innebär att en "neorektum" konstrueras av tunntarmslyngor och anastomoseras nära linea dentata. I vissa lägen kan detta ingrepp göras laparoskopiskt.
Med en bäckenreservoir får patienterna ofta tömma tarmen sex till åtta gånger per dygn och avföringen är lös till halvfast. På sikt finns viss risk för analt läckage och även tömningssvårigheter på grund av förträngning i analkanalen. Inflammation som uppstår i tunntarmsslemhinnan i reservoiren, så kallad pouchit, kan drabba upp till hälften av de opererade patienterna och betraktas som en subgrupp av IBD. Den är oftast övergående och lätt behandla med oralt metronidazol. Proktokolektomi med konventionell ileostomi är fortfarande ett alternativ, framför allt hos äldre patienter. Kontinent ileostomin, så kallad “Kock reservoir”, är numera ett ovanligt ingrepp.
Risk för kolorektal cancer
Patienter med extensiv/total UC löper en signifikant ökad risk för kolorektal cancer (KRC). I den största sammanställningen som gjorts på området, en meta-analys av 116 studier, angavs cancerrisken vid ospecifik UC till 18 procent vid 30 års sjukdomsduration eller cirka sex gånger ökad jämfört med den förväntade. Vid vänstersidig UC finns en viss överrisk, som ökar med längre duration. Vid proktit föreligger dock ingen ökad risk för rektalcancer. De patienter som bör ägnas särskild uppmärksamhet är de som har debut av ulcerös kolit före 20 års ålder, har samtidig förekomst av PSC och/eller släkthistoria med KRC. Vid extensiv/total UC med PSC är CRC-risken signifikant ökad, cirka 30 procent efter 25 års sjukdomsduration.
Koloskopisk övervakning vid ulcerös kolit
Tidigare rekommendation om profylaktisk kolektomi efter tio år för alla UC-patienter är nu historia. I de nationella riktlinjer som utarbetats av Svensk Gastroenterologisk Förening rekommenderas idag istället regelbundna koloskopikontroller med multipel biopsitagning för att hitta patienter som utvecklar otvetydiga neoplastiska cellförändringar (dysplasi) i slemhinnan.
Hur denna övervakning skall ske uppdateras återkommande av Svensk Gastroenterologisk förening, var god se senast uppdaterade rekommendationer på föreningens hemsida.
Prognos vid ulcerös kolit
Mortaliteten vid svåra skov är med dagens behandlingsprinciper nära noll. Den ökade risken för kolorektal cancer har nämnts ovan. I övrigt finns ingen ökad mortalitetsrisk vid ulcerös kolit.
ICD-10
K51.0 – Total ulcerös (kroniskt) kolit
K51.2 – Ulcerös proktit
K51.3 – Ulcerös proktosigmoidit
K51.5 – Vänstersidig kolit
K51.8 – Annan specificerad ulcerös kolit
K51.9 – Ulcerös kolit, ospecificerad
Mer info om ulcerös kolit
Informera gärna patienten om:
RMT – Riksförbundet för Mag- och Tarmsjuka
RMT:s rikskansli, Box 20054, 104 60 Stockholm. Tel. 08-642 42 00
ILCO – Riksförbundet för stomi- och reservoaropererade
ILCO Förbundets kansli, Box 8135, 700 08 Örebro. Tel. 019-17 00 50, 17 00 51
Vidare information
Svensk Gastroenterologisk Förenings hemsida – här finns flera riktlinjer och dokument för behandling och uppföljning vid UC
European Chrons and Colitis Organisation. Behandlingsriktlinjer och web-utbildning.
Ulcerative Colitis på eMedicine
Referenser
-
Inflammatory Bowel Disease, Russel D Cohen (Ed) 2017, ISBN 9783319537610