Komjölksallergi, mjölkproteinallergi

Basfakta

Definition

• Komjölksallergi kallas också komjölksproteinallergi, mjölkproteinallergi och mjölkallergi.
• Innebär objektiva och reproducerbara symtom eller kliniska fynd efter intag av komjölksprotein i doser som normalt tolereras hos friska.
• Proteiner i mjölken förorsakar en hypersensitivitetsreaktion som initieras av immunologiska mekanismer:¹
  
  • Allergin kan vara IgE-medierad eller icke-IgE-medierad:²
    • IgE-medierad, typ 1 allergisk reaktion
    • Icke-IgE-medierad, troligtvis cellmedierad
• Kan medföra relativt allvarliga symtom med dålig tillväxt hos små barn.
• Komjölksallergi ska inte förväxlas med mjölkintoleranser såsom laktosintolerans och galaktosemi, vilka är icke-allergiska reaktioner som kommer av enzymbrist:
  • Läs om skillnaden på födoämnesallergier och icke-allergisk födoämnesöverkänslighet.

Förekomst

• Komjölksallergi är en av de vanligaste matallergierna bland de yngsta barnen.²
• Det finns en stor skillnad mellan antalet självrapporterade fall och antalet bekräftade reaktioner på mjölk (och andra livsmedel):³
  • I en studie hade 6 % rapporterat sig vara allergiska mot mjölk, medan provokationstestet i samma material var positivt hos 0,6 %⁴
• I en svensk kohortstudie (BAMSE) rapporterade 11 % födoämnesreaktioner hos fyraåringar, 34 % av dessa var sensibiliserade (IgE>0,35 kU/L) mot något födoämne, vanligast jordnöt, mjölk och ägg.
• Sensibilisering och positivt provokationstest verkar nå sin högsta nivå för 4-åringar, och sjunker därefter:⁵
  • De flesta småbarn med komjölksallergi blir toleranta innan sitt tredje levnadsår och 85–90 % växer ifrån allergin före skolåldern
• Hos vuxna är prevalensen av matallergi i sin helhet rapporterad till 1–2 %⁵ och prevalensen av komjölksallergi är estimerad till 0,1–0,3 %.
• Siffror från andra länder:
  • Storbritannien:
    • 2–3 % av barn mellan 1–3 års ålder hade bekräftad komjölksallergi i en studie⁶
  • Israel:
    • I ett israeliskt material såg man IgE-medierad komjölksallergi hos 0,5 % av spädbarnen. Av dessa hade 73 % positiv anamnes och provokationstest⁷
  • Japan:
    • I ett material sågs 0,21 % av nyfödda och 0,35 % hos prematura <1000 gram⁸
• Diagnosen ställs sällan och det finns troligtvis ett mörkertal på grund av att det är svårt att koppla symtomen till intag av komjölk.
• Då mjölk ingår i de många livsmedel händer det också att mjölk felaktigt beskylls för att orsaka diffusa och kroniska besvär hos barn.

Etiologi och patogenes

• Sannolikt bristfällig toleransutveckling.
• Nedsatt funktion i tarmbarriären har observerats hos barn med atopi.
• Tidig introduktion:
• Resultaten är spretande rörande huruvida tidig introduktionen av komjölksprotein har skyddande effekt mot senare allergi mot komjölk
• • Eventuellt ger det en positiv effekt med tidig introduktion:^7,9
    • Studierna spretar kring detta, men det verkar inte vara skadligt iallafall
    • En studie visade att 0,05 % av spädbarn som gavs komjölksbaserad modersmjölkersättning innan 14 dagars ålder utvecklade IgE-medierad komjölksallergi, jämfört med 1,75% av de som gavs komjölksbaserad ersättning mellan 105–194 dagars ålder⁷
    • En annan studie visade ingen signifikant minskning av förekomsten av komjölksallergi vid tidig introduktion (från 3 månaders ålder) av komjölksbaserad yoghurt⁹

Allergener i mjölk

• Huvudallergenerna i mjölk är uppdelade mellan vassle och kasein.¹
• Allergener i vassle:
  • Alfa-laktalbumin – kontroversiell roll, 0–80 % reagerar
  • Beta-laktoglobulin – det dominerande vassleproteinet i komjölk. Förekommer inte i bröstmjölk, 13–76 % av komjölksallergikerna reagerar på det här proteinet
  • Bovint serumalbumin, 0–88 % utslag i IgE-tester (sensibilisering)
  • Bovina immunglobuliner misstänks sällan för kliniskt betydelsefulla symtom
• Kasein:
  • Fyra olika proteiner där man ofta finner sensibilisering för alla fyra (alfa_s1, alfa_s2, beta och kappa)
  • Sensibilisering vanligtvis för alfa (100 %) och kappa (92 %)
• Korsreagerande antigener i mjölk från boskapsdjur:
  • Störst överensstämmelse mellan ko, får och get
  • Mjölk från gris, häst, åsna, kamel och dromedar innehåller färre sådana antigener:
    • Kamel- och dromedarmjölk innehåller inte beta-laktoglobulin, precis som bröstmjölk från människa

Patogenes vid IgE-medierad komjölksallergi

• IgE-medierade reaktioner (typ I-allergi):⁵
  • Aktivering av mjölkspecifika typ 2 T-hjälparceller medför produktion av mjölk-specifikt IgE
  • Symtomen kommer ofta snabbt, från ett par minuter till en timme, efter matintag:
    • Typiska symtom är urtikaria, luftvägsstridor och kräkningar
• Icke-IgE-medierad reaktioner (troligen typ IV-allergi, cellmedierad):
  • Oftast långsammare utveckling
  • Typiska symtom är atopi/eksem och magbesvär
• Det är inte ovanligt med överlappande symtom.

Patogenes vid icke-IgE-medierad komjölksallergi

• Inte helt känt vilken roll IgE spelar.
• Proteiner från mjölken aktiverar T-celler med frisättning av proinflammatoriska cytokiner som i sin tur medför lokal inflammation i tarmen med ökad tarmpermeabilitet.¹⁰
• Symtomen ses efter en timme  till flera dagar.
• Som regel ses symtom från GI-kanalen.
• Kan i efterhand medföra flera olika syndrom, däribland:
  • Livsmedelsinducerat enterokolit – Food protein-induced enterocolitis syndrome (FPIES)
  • Proteininducerat proktit

Blandad IgE-medierad/icke-IgE-medierad allergi

• Kan presentera sig som:
  • Atopisk dermatit
  • Eosinofil esofagit
  • Eosinofil gastroenterit

Opreparerad mjölk jämfört med preparerad mjölk

• Mjölkallergener kännetecknas av att de bevarar sin biologiska aktivitet efter vanlig beredning (värmebehandling, pastörisering):¹
  • Värmebehandling ändrar mjölkens förmåga att framkalla allergiska reaktioner i någon grad
• Som huvudregel tolereras inga produkter med mjölkprotein.
• Hydrolyserade produkter som efterbehandlas tycks tolereras bra av barn med komjölksallergi.
• En stor systematisk översikt fann inga hållpunkter för att hydrolyserad ersättning till barn med hög risk för allergi hade beskyddande effekt jämfört med komjölksbaserade produkter.¹¹

Konsekvenser av mjölkfri kost

• Hos små barn måste särskilda mjölkersättningar väljas vars sammansättning skiljer sig en del från bröstmjölk:¹²
  • Fettsammansättningen ser annorlunda ut med mindre mängd linolensyra
  • Mängden kolhydrater är högre
  • Mindre mängd järn
• Diskussion har också setts kring probiotikatillsättning i ersättning, eftersom det vid amningen sker visst utbyte.
• Det råder ingen konsensus kring vad eventuella långtidseffekter skulle vara av att sammansättningen är annorlunda, men man behöver iakkta större försiktighet gällande näringsbrist.¹³

Predisponerande faktorer³

• Atopisk dermatit är en riskfaktor för IgE-medierade födoämnesallergier.
• Dåligt kontrollerad astma.
• Eventuellt är atopi hos föräldrarna en riskfaktor, men det är inte helt säkert. 

ICD-10

• K52 Annan icke infektiös inflammation i magsäcken och tarmen
  • K52.2 Allergisk och kostbetingad gastroenterit och kolit
• T78 Ogynnsamma effekter som ej klassificeras annorstädes
  • T78.1 Andra ogynnsamma reaktioner mot födoämne som ej klassificeras annorstädes
  • T78.4 Allergi, ospecificerad
  • T78.8 Andra specificerade ogynnsamma effekter som ej klassificeras annorstädes

ICD-10 Primärvård

• K52-P Icke infektiös inflammation i magsäck och tarm UNS
• T784 Allergi UNS

Diagnos

Diagnoskriterier

• Misstanke om diagnosen ska byggas på en noggrann anamnes och allmän klinisk undersökning:
  • Pricktest och/eller specifikt IgE kan vara till hjälp för att stärka eller försvaga misstanken om IgE-medierad allergi
  • Vid provtagning ska man alltid ha i åtanke att sensibilisering utan kliniska symtom också förekommer, så provtagning ska endast ske grundat på anamnestisk misstanke, ej som screening
  • Ofta räcker inte provtagning då anamnesen vid mjölkexponering inte alltid blir tydlig, då barnet ofta får i sig dessa proteiner kontinuerligt. I dessa fall är elimination och eventuell provokation nödvändigt för att säkert ställa diagnosen
• Hos barn under två år med diarré, atopibelastning, symtom från även andra organ och negativt pricktest/RAST bör man misstänka mjölkproteinallergi och inte laktosintolerans.
• Toleransutvecklingen sker hos nästa alla barn med tiden:
  • Man bör därför göra nya utvärderingar ofta under småbarnsåren, till exempel en gång per halvår eller en gång per år
• Diagnosen kan ställas i primärvård och på barnmottagning, beroende på region. I många regioner sker initial provtagning inom primärvården, och vid positiva utfall remiss till barnläkare. 

Differentialdiagnoser

• Laktosintolerans:
  • Diagnosen laktosintolerans är ingen "slutgiltig diagnos" om inte barnet blir helt friskt när det äter laktosfri kost
• Celiaki.
• Andra födoämnesintoleranser:
  • Episodiska födoämnesreaktioner hos barn
  • Kroniska födoämnesreaktioner hos barn utan misstänkt födoämne
  • Kroniska födoämnesreaktioner hos barn med misstänkt födoämne
  • Födoämnesreaktioner hos vuxna
• Spädbarnskolik.
• Idiopatisk urtikaria.
• Kronisk ospecifik småbarnsdiarré.
• Andra matintoleranser.

Anamnes

• Tidig symtomdebut:
  • Vanligtvis före 1 månads ålder
  • Ofta ses symtomen inom loppet av en vecka efter introduktion av modersmjölksersättning med komjölksprotein eller introduktion av fast föda
• Om föräldrarnas upplysningar om vilka produkter barnet tål eller inte tål saknar en logisk förklaring, kan en förklaring vara att svagare reaktioner inte läggs märke till.

IgE-medierad komjölksallergi

• IgE-medierad komjölksallergi innebär en typ 1 allergisk reaktion.
• Symtomen uppstår ofta en kort tid efter intag av födoämnet, i regel inom ett par minuter till en timme.
• Symtom kan ses från hud, orofarynx, luftvägarna, GI-kanalen och/eller hjärta-kärl.
• Reaktionerna varierar från milda till livshotande anafylaxi.
• De flesta har två eller fler symtom från två eller fler organsystem⁵
  
  • Magsmärta 50 %
  • Gastrointestinala symtom 32–60 %:
    • Uppkastningar hos 24 %
    • Diarré hos 33 %
  • Luftvägssymtom hos 15–50 %
  • Hudsymtom hos 50–60 %:
    • Atopiskt eksem 4,5 %–90 %
    • Urtikaria hos 46–52 %
    • Makulopapulöst utslag och angioödem kan också förekomma
  • Anafylaxi ses hos 0,8–9 % av alla personer med komjölksallergi av typ I:
    • Bland rapporterade anafylaxiepisoder är mjölk örmodad utlösande orsak i mellan 11–28 % av fallen
    • Mjölk är den tredje vanligaste orsaken till anafylaxi (efter jordnötter och trädnötter)

Icke-IgE-medierad komjölksallergi 

• Mekanismerna är dåligt kartlagda, troligtvis är den en cellmedierad allergi typ IV.
• Symtomen uppträder oftast subakut, är kroniska och relaterade till GI-kanalen:
  • Symtomen uppkommer 1 timme till flera dagar efter intag
  • Kan uppstå hos barn som helammas, men oftast uppträder symtomen efter introduktion av fast föda
  • Det är vanligast med symtom från mag-tarmkanalen:
    • Refluxliknande besvär, enterokolit, gastroenterit, proktokolit, obstipation, allergisk eosinofil esofagit
    • Illamående, uppblåsthet, magsmärtor och diarré kan förväxlas med symtom på laktosintolerans
• Anafylaxi förekommer inte vid denna typ av reaktion.
• Är associerat med flera besvär och syndrom som beskrivs nedan.

Svårt att identifiera mjölk som orsak till besvär

• Ett dagligt intag av livsmedel som mjölk orsakar ofta symtom med en jämn kronisk karaktär:
  • Detta kan göra det svårt att upptäcka om mjölk ger oönskade reaktioner och det är mycket sannolikt att mjölk är den vanligaste oupptäckta orsaken till kroniska symtom hos små barn
• I och med att mjölk intas dagligen är det dock lätt att misstänka den. Därför är mjölk det livsmedel som oftast blir felaktigt misstänkt som orsak till besvär.
• Ofta kan föräldrarna inte ange hur lång tid det går mellan mjölkintaget och symtomen, men misstanken kan till exempel uppstå genom att barnets tillstånd förvärras under perioder med mycket mjölk.
• Det är svårt för föräldrarna att genomföra konsekventa dietförsök eftersom mjölk finns i så många produkter som används dagligen. 

Laktosintolerans eller komjölksproteinallergi?

• Anamnesen kan ge vissa signaler.
• Laktosintoleranta barn:
  • Får i regel kraftig diarré och uppblåst mage kort tid efter mjölkintag
  • Tål vanligtvis låglaktosprodukter bra: hårdost kan ätas i obegränsad mängd, yoghurt och laktosreducerad mjölk tolereras bättre än vanlig mjölk, medan laktosrika produkter ger symtom
  • Det är också typiskt för barn med primär laktosintolerans att de utan behandling kan ha uttalad diarré under en tid men ändå verka nöjda och friska i övrigt utan tecken på näringsbrist
• Barn med komjölksproteinallergi:
  • Dessa barn har också diarré som symtom men de har vanligtvis inte lika frekventa och inte lika tunna avföringar – dock verkar de inte lika tillfreds
  • Utan behandling har de vanligtvis allmänsymtom som dålig sömn, irritabilitet och ökad infektionsbenägenhet samt ofta tecken på näringsbrist med dålig längd- och viktökning
  • De har även ofta samtidiga symtom från andra organ, till exempel huden
  • De kan ha spädbarnskolik

Kliniska fynd

• De kliniska fynden är oftast normala.
• Kontrollera om det finns tecken på undernäring, avmagring, dystrofi, tillväxthämning och försenad pubertet.
• Vikt-/längdmätningar är alltid av stor betydelse och måste ses i ett sammanhang med tidigare mätningar (egna eller från vårdcentralen):
  • Percentilkurvor bör föras över alla barn med födoämnesallergi/-intolerans
• Atopiska eksem kan bero på mjölkallergi.

Kompletterande undersökningar inom primärvården

• Provtagning:
  • Specifikt IgE (RAST/ImmunoCap)
  • Pricktest
  • Specifikt IgE och positivt pricktest betyder att det föreligger en sensibilisering mot ämnet, men inte nödvändigtvis en klinisk sjukdom
  • Oftast räcker därför inte provtagning utan elimination och eventuellt provokation måste utföras (se "Andra undersökningar" längre ner i dokumentet
  • Negativt pricktest/specifikt IgE betyder med över 90 % sannolikhet att det inte föreligger en IgE-medierad allergi.
• Allergiprover ger vanligtvis lite information när det gäller barn med kroniska symtom, men laboratorieprover kan förstärka misstanken om en immunologisk orsak.

Blodprover för differentialdiagnostik

• Hb, SR, CRP, vita.
• Blodsocker
• ALP, GT, bilirubin, amylas – vid magsmärtor, gallsten?
• T4, TSH – vid viktnedgång.
• Folat i erytrocyter, s-folsyra:
  • Ofta lågt vid celiaki
• Vitamin B₁₂, ferritin, serumjärn, TIBC, MCV, MCHC, Ca, Mg, Zn, P, albumin:
  • Kan vara låga vid malabsorption
• Immunglobuliner – ibland ses IgA-brist.
• Glutenantikroppar:
  • Vid misstanke om celiaki bör patienten testas för glutenantikroppar:
    • Mål IgA-TG2 och anti-DGP hos barn under 2 år
    • Oftast utförs dock även biopsi vid utredning
    • Testen kan ge både falskt negativa och falskt positiva resultat.
    • Man måste dock bortse från antikroppar mot ägg och mjölk som besvaras genom detta blodprov:
      • De fyller ingen funktion när man misstänker diagnosen födoämnesintolerans

Andra undersökningar

Elimination och reintroduktion

• Eliminering av komjölk i upp till 4 veckor.
• Om eliminationen ger en betydande symtomlindring ska matvarorna reintroduceras en och en med exempelvis 2–4 dagars mellanrum tills eventuella symtom kommer tillbaka. 
• När patienten inte får väsentlig symtomlindring på eliminationsdiet har maten som regel ingen betydelse för symtomen och maten ska återinföras i kosten igen.

Provokation

• Bör utföras vid:¹⁶
  • Osäkerhet på diagnosen
  • Pricktest och IgE är negativt trots stark klinisk misstanke/tydlig anamnes
• Man bör börja med en liten dos och öka dosen tre till fyra gånger inom loppet av en dag innan man når en rimlig dagsdos.
• Nästkommande dag bör fortsätta med vanliga doser av matvaran. Man bör också prova att ge mat som bearbetas i ren form (mjölk).
• Provokationer kan utföras poliklinisk med observation för snabba reaktioner i 3–4 timmar efter den sista dosen av matvaran. Man kan avtala ett återbesök av föräldrarna nästkommande dag för att uppdaga möjliga senreaktioner.
• Barnallergisektionens schema går att hitta här.

Vilka kan genomgå provokation?

• Alla med negativt pricktest och specifikt IgE <0,35 kUa/L kan med trygghet provokationstestas.¹⁵
• Personer som tålt små mängder av matvaran (exempelvis oförutsett intag) (då tolerans med stor sannolikhet inträtt).
• Barn med sensibilisering av vete och/eller soja som aldrig reagerat på vete eller sojaprodukter.
• De flesta med reaktioner på matvaror än de 8–9 som vanligast ger allvarliga reaktioner, men var uppmärksam på nya allergier som lupin. Alla typer av korsallergier som följd av allergi mot latex och gråbo kan ge allvarliga reaktioner.

Vilka bör inte provoceras?

• Barn med anafylaxi i förbindelse med den aktuella matvaran de senaste 1–2 åren.
• Barn med mycket höga IgE-nivåer som inte har aktivt atopiskt eksem (vad som är mycket förhöjt varierar med olika allergener).
• Barn med dåligt behandlad astma.
• Barn med aktivt atopiskt eksem.
• Barn med annan allvarlig sjukdom.

Falskt positiva antikroppar

• IgG- och IgA-antikroppar mot vissa livsmedelsingredienser testas vid en del laboratorier och har främst utvecklats för diagnostik av celiaki.
• Vid obehandlad celiaki ses ofta en ökad mängd antikroppar mot komjölksprotein och ofta även mot äggalbumin:
  • Detta är ett sekundärfenomen som beror på att den skadade tarmslemhinnan har fått ökad permeabilitet för makromolekyler
  • Följden blir en ökad resorption av matantigen via en patologisk tarmslemhinna som framkallar ett immunologiskt svar
• Samma mekanismer gör att man genom obehandlad allergi mot komjölksprotein kan se en ökad mängd antikroppar mot gluten utan klinisk betydelse.
• Antikroppsnivån normaliseras när patienten ätit lämplig kost ett tid.
• Betydelsen av en ökad mängd IgG-/IgA-antikroppar mot andra separata livsmedelsingredienser, som kasein, är inte känd.

När remittera?

• Barn under 1 år.
• Vid stark misstanke och positiva laboratorietest kan remiss till barnmottagning skickas.
• Vid behov av mer avancerad diagnostik som till exempel provokationsförsök.
• Vid behov av kostvägledning bör remiss utgå till dietist.

Behandling

Behandlingsmål

• Symtomfrihet.
• Undvika allvarliga allergiska reaktioner.

Behandlingen i korthet

• Dietbehandling.
• Försiktighet kan behöva iakttas med mediciner och injektioner som innehåller laktos då spår av mjölkproteiner kan följa med.

Kostbehandling

Mjölkfri kost

• Man måste se till att barnet verkligen följer dieten.
• När diagnosen har ställts och man ska börja med mjölkfri kost är det särskilt viktigt med vägledning från en dietist.
• Erfarenheter visar att barn som äter mjölkfri kost är särskilt utsatta för att drabbas av näringsbrist.
• Mjölkersättning bör användas om barnet är i småbarnsåldern eller om det finns andra faktorer som talar för det.
• Kalciumtabletter kan behövas om barnet inte får i sig tillräckligt med kalcium via mjölkersättningen, eller om en ammande mamma utesluter mjölkprotein i mer än två veckor.¹⁶
• Sojaprotein tycks vara en dålig ersättning för att förebygga födoämnesintolerans och -allergi¹⁴ på grund av en ökande förekomst av sojaallergi.

Förebyggande behandling

• En systematisk översikt fann inte att hydrolyserad modersmjölkersättning hade någon beskyddande effekt mot atopiska tillstånd eller diabetes typ 1, framför komjölksbaserad modersmjölkersättning.¹⁷
• Angående tidig introduktion av mjölkprotein, var god se stycke under Etiologi och patogenes samt texten om Förebygga allergier.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Toleransutveckling sker hos nästan alla barn och de kommer tåla mjölkprotein i framtiden. Det går snabbare för mjölk än andra livsmedel såsom ägg.
• De flesta småbarn med komjölksallergi blir toleranta före tre års ålder.
• Man bör därför göra nya utvärderingar (provokationer) ofta under småbarnsåren, till exempel en gång per halvår eller en gång per år.¹⁶
• Ett schemaexempel på hur man kan trappa upp mjölkproteininnehåll finns att finna här (från Barnallergisektionen, en del av Barnläkarföreningen).

Komplikationer

• Tillväxthämning?
  • Barn med mjölkallergi kan ha sämre tillväxt än barn utan allergi¹
  • Barn som äter mjölkreducerad kost har ett lägre intag av kalcium, riboflavin och protein¹²

Prognos

• Hos den absoluta majoriteten, runt 85–90 % av barnen, så växer allergin bort före skolåldern.⁵
• Endast cirka 0,5 % av vuxna har mjölkproteinallergi.

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Noggrann instruktion angående eliminationsdiet.

Skriftlig patientinformation

• Mjölkallergi/mjölkproteinallergi
• Laktosintolerans
• Födoämnesintolerans och födoämnesallergi

Checklista och dagbok

• Checklista för barn med födoämnesallergi/-intolerans
• Dagbok över kost och symtom