Alfa1-antitrypsinbrist
Basfakta
Definition
- En autosomal recessivt ärftlig sjukdom med brist på enzymet alfa1-antitrypsin. Det finns flera genotyper.
- Sjukdomen kan öka bindvävsbildning i lungor och/eller lever och leda till KOL och emfysem och/eller levercirros.1
- Ett underdiagnostiserat tillstånd som för många innebär många år med oförklarade symtom och många läkarbesök.2-4
- Tillståndet beskrevs första gången 1963 av Laurell och Eriksson.5-6
Förekomst
- Skandinavisk population:7
- ZZ-genotyp (homozygot) finns hos cirka 1/1500 och ger 10–15 % av normal alfa1-antitrypsin-koncentration i plasma
- ZM-genotyp (heterozygot) finns hos cirka 1/22 och ger cirka 50 % av normal alfa1-antitrypsin-koncentration i plasma
- SZ-genotyp finns hos cirka 1/625 och ger cirka 40 % av normal alfa1-antitrypsin-koncentration i plasma
- Den onormala alfa1-antitrypsinallelen som är förbunden med leversjukdom (Z-allelen) finns hos 2,5 % av befolkningen, men klinisk sjukdom är ändå sällsynt:
- Enligt en metaanalys (2018) drabbas ungefär 10% av alla individer med alfa1-antitrypsinbrist av leversjukdom, främst män8
Etiologi och patogenes
- Tillståndet beror på brist på eller onormalt alfa1-antitrypsin.
- Enzymet alfa1-antitrypsin är en proteashämmare som bildas i levern och som motverkar effekterna av trypsin och neutrofil elastas:
- alfa1-antitrypsin skyddar de nedre luftvägarna mot skador som orsakas av det proteolytiska enzymet elastas
Genetik
- Tillståndet ärvs autosomalt recessivt.
- Genen för enzymet sitter på kromosom 14 (SERPINA 1-genen).
- M är den normala allelen, Z – som utgör 95 % av dem med klinisk manifest alfa1-antitrypsinbrist – och S är de vanligaste onormala, men man har identifierat över 100 olika alleler.9
- ZZ-genotyp (homozygot), MZ-genotyp (heterozygot) och SZ (heterozygot) är relaterade till leversjukdom.
Alfa1-antitrypsinets normala funktion
- Enzymet är en serinproteasehämmare (serpin) som har en central roll i att inaktivera neutrofil elastas och andra proteaser som upprätthåller balansen mellan proteas och antiproteas.10
- Enzymet har också viktiga antiinflammatoriska egenskaper.11
- Alfa1-antitrypsin produceras i levern och når lungorna via diffusion från cirkulationen och vid lokal produktion i makrofager och bronkiala epitelceller.12
- Alfa1-antitrypsin utgör en väsentlig försvarsmekanism mot den elastolytiska belastningen på de nedre luftvägarna orsakat av neutrofil elastas som produceras av neutrofiler i de nedre luftvägarna.
Patologi
- Vid alfa1-antitrypsinbrist bildas aggregat av alfa1-antitrypsin-polymerer i endoplasmatisk retikulum av levercellerna som bildar Perjodsyra-Schiff-positiva inklusionskroppar, vilka är typiska för alfa1-antitrypsinbrist-leversjukdom. Levercellsskada beror på stress av endoplasmatisk retikulum, mitokondrial dysfunktion och ökad autofagi.13
- Lungsjukdom:
- Alfa1-antitrypsinbrist minskar lungornas förmåga att skydda sig mot elastolytisk skada14
- Det ökar risken för allvarligt och tidigt debuterande emfysem, något som accelereras vid rökning
- Leversjukdom omfattar:
- Kolestatisk ikterus i neonatalperioden (neonatal hepatit) som kan förbättras spontant
- Kronisk hepatit och cirros hos vuxna
- På sikt utveckling av hepatocellulärt karcinom
Predisponerande faktorer
- Ärftlig sjukdom
ICD-10
- E88.0 Alfa-1-antitrypsinbrist, symtomatisk
- J43 Lungemfysem
- J44 Kroniskt obstruktiv lungsjukdom [KOL]
- K74.6 Annan och icke specificerad levercirros
ICD-10 Primärvård
- J43 Lungemfysem
- J44 Kroniskt obstruktiv lungsjukdom [KOL]
- K76-P Annan leversjukdom
Diagnos
Diagnoskriterier
- Påvisande av nedsatt nivå av alfa1-antitrypsin i blod och genotyperna ZZ eller MZ.
- Utveckling av emfysem i ung ålder (<45 år) eller anhopning av KOL i familjen bör väcka misstanke.15
- Leverbiopsi med karakteristiska histologiska fynd, men det är inte nödvändigt för att ställa diagnosen.
Differentialdiagnoser
- Andra orsaker till levercirros och lungsjukdom.
Kliniska manifestationer
- Den främsta kliniska manifestationen vid alfa1-antitrypsinbrist är tidigt debuterande emfysem:7
- Cirka 85 % av personer med ZZ-genotyp uppges ha tecken till KOL, vilken ofta debuterar i ung ålder (<45 år)
- Levermanifestationerna är ovanligare:
- Majoriteten av vuxna med alfa1-antitrypsinbris uppvisar varken kliniska eller laboratoriemässiga tecken till leversjukdom under sin levnad.
- Hos dem som diagnostiseras med leversjukdom sker upptäckten ofta vid provtagning i samband med utredning av lungsjukdom.
- Risken för en vuxen person med ZZ-genotyp att utveckla levercirros är cirka 35 % (vanligen män)7
- Andra sjukdomar som man tror är relaterade till alfa1-antitrypsinbrist är glomerulonefriter, celiaki, lungcancer, kolorektal/blåscancer, intrakraniella och intraabdominala aneurysmer, fibromuskulär dysplasi och pankreatit.1
Lungsjukdom
- Utveckling av emfysem i ung ålder (<45 år) eller anhopning av KOL i familjen bör väcka misstanke.15
- Panacinärt emfysem, det vill säga emfysem som främst drabbar de nedre loberna, men många saknar också dessa förändringar.1,16
- Andfåddhet och återkommande luftvägsinfektioner som symtom på KOL.
- Associationen till bronkiektasier är mer osäker.1,17
Leversjukdom
- Leversjukdom som omfattar hepatit, cirros och hepatocellulärt karcinom kan vara en klinisk manifestation av alfa1-antitrypsinbrist:7-8
- Ungefär en tredjedel av alla med ZZ-genotypen utvecklar cirros, vanligen män
- Alfa1-antitrypsin, som ingår i P/S-proteinelektrofores, ingår i utredning och uppföljning av nästa samtliga kroniska leversjukdomar17
- Bland de som har leverdysfunktion som nyfödda är risken för senare utveckling av cirros cirka 50 %.18
Andra sjukdomar
- Pannikulit:
- Mycket sällsynt – förekommer hos 1 av 1 000 med alfa1-antitrypsinbrist
- Tillståndet karakteriseras av smärtande kutana knutor på en traumautsatt plats hos en tredjedel
- Vaskulit:
- Ökad förekomst av c-ANCA-positiva vaskuliter
Kompletterande undersökningar i primärvården
- Leverprover:
- ALAT, gamma-GT, ALP, albumin
- Alfa1-antitrypsin:
- Låga värden (<1 g/L) indikerar genotypundersökning.
- Genotypundersökning:
- Visar genotyperna ZZ eller ZM
- Serumprover sänds till SUS Malmö, klinkem
- Spirometri
Vem bör testas för alfa1-antitrypsinbrist?19
- Tidig debut av emfysem.
- Emfysem utan uppenbara riskfaktorer och emfysem i de nedre loberna.
- Oförklarlig leversjukdom.
- Nekrotiserande pannikulit.
- c-ANCA-positiv vaskulit.
- Hereditet för alfa1-antitrypsinbrist.
- Oförklarlig bronkiektasi.
- Patienter med KOL som inte förbättras med bronkdilaterande behandling.
Andra undersökningar
- Leverbiopsi påvisar cirros:
- Globuli som innehåller alfa1-antitrypsin kan påvisas i levern, men det är inte nödvändigt för att ställa diagnosen
När remittera?
- Alfa1-antitrypsin under referensvärde:
- Genotypering via sjukhusbaserad klinik7
- Om spirometri visar lungpåverkan skickas remiss till lungmedicin
- Vid normal spirometri och avviknade leverprover (<20% av alla med alfa1-antitrypsinbrist) remiss till hepatolog
Behandling
Behandlingsmål
- Minskad progression och symtomlindring vid eventuell KOL/emfysem och levercirros.
- I nuläget finns ingen botande behandling.
Behandlingen i korthet
- Behandling av KOL/emfysem och levercirros som följd av alfa1-antitrypsinbrist ska följa de allmänna behandlingsrekommendationerna för dessa sjukdomar.
- Rökstopp och restriktiv alkoholkonsumtion är viktigt.
Läkemedelsbehandling
- Ersättningsbehandling med alfa1-antitrypsin?
- Ersättningsbehandling med alfa1-antitrypsin, "augmentation therapy", används i vissa länder vid lungmanifestationer av alfa1-antitrypsinbrist, men enligt en Cochranerapport (2016) kan sådan behandling inte rekommenderas då dokumentationen är för svag20
- Socialstyrelsen konkluderar att det vetenskapliga underlaget för att bedöma effekten av ersättningsbehandling med alfa1-antitrypsin på KOL-relaterade effektmått är otillräckligt, men att åtgärden har en positiv effekt på lungdensitet21
Egen behandling
- Alla patienter med alfa1-antitrypsinbrist bör sluta röka och undvika luftföroreningar för att hindra progression av respiratoriska manifestationer19
- Alkoholkonsumtion hos personer med alfa1-antitrypsinbrist kan öka risken för levermanifestasioner, särskilt hos patienter med ZZ-genotyp:17
- Patienter bör rekommenderas att vara mycket restriktiva med alkohol
Annan behandling
- I enstaka svåra fall med emfysem vid alfa-1-antitrypsinbrist genomförs lungtransplantation, vilket leder åtgärden till minskad dödlighet.21
- Ungefär 15 % av vuxna som utvecklar alfa1-antitrypsinbrist-relaterad leversjukdom behöver en levertransplantation:8
- På lämpliga patienter kan levertransplantation utföras.
Förebyggande åtgärder
- Barn och syskon till patienter bör undersökas för att fastställa om de har gendefekten.
- Rökstopp är viktigt för att hindra utveckling av lungsjukdom, men har ingen betydelse för leversjukdomen.
- Patienter bör vara restriktiva med alkohol.
- Alla patienter med alfa1-antitrypsinbrist-associerad leversjukdom bör vaccineras mot hepatit A och B.17
Förlopp, komplikationer och prognos
Förlopp
- Patienter med symtom har ofta haft ikterus i tidiga barnaår.
- Sjukdomen uppvisar ofta inga symtom upp till cirka 40-50-årsåldern.
Komplikationer
- KOL och emfysem.
- Levercirros och portahypertension.
- Leversvikt.
- Ökad risk för hepatocellulärt karcinom:
- Risken är cirka 15 % för de med ZZ-genotypen
Prognos
- Den vanligaste dödsorsaken för patienter med alfa1-antitrypsinbrist är respirationssvikt (50–72 %) följt av levercirros (10 %).8,22-23
- Den observerade årliga mortalitetsandelen är 1,7–3,5 %.
- Vid levertransplantation är femårsöverlevnaden 80 %8
Uppföljning
- Patienter med lungsjukdom behöver uppföljning hos lungläkare vid exacerbationer, och årlig uppföljning av lungfunktionen (spirometri) rekommenderas.
- Patienter med leversjukdom behöver regelbundna kontroller med mätning av leverfunktion, oavsett om de är symtomatiska eller asymtomatiska.17
Behandling med IV järn i högdosinfusion
Önskar du ge behandling med IV järn upp till 20 mg/kg vid ett infusionstillfälle utan krav på fosfatmätningar?
58-SE-11-2022
Patientinformation
Vad du bör informera patienten om
- Han/hon bör inte röka och vara mycket restriktiv med alkohol.
Skriftlig patientinformation
Källor
Flera riskfaktorer avgör hypotermi vid operation
Lär dig mer om perioperativ hypotermi genom NetdoktorPros webbaserade utbildning.
-
Ulcerös kolit, UC
I Sverige har idag cirka 33 000 Ulcerös kolit (UC), vilket ingår i inflammatoriska tarmsjukdomar. Den sammanlagda prevalensen för IBD närmar sig en procent, som en följd av låg insjuknandeålder och minskad mortalitet.
-
Mikroskopisk kolit
En inflammatorisk tarmsjukdom som leder till kroniska, icke blodiga diarréer och indelas i två subgrupper: kollagen kolit och lymfocytär kolit.
-
Crohns sjukdom
Crohns sjukdom kan angripa hela magtarmkanalen, från munhålan till analkanalen. Detta är en viktig skillnad gentemot ulcerös colit som enbart angriper tjock- och ändtarm.
-
3 oväntade levercancerpatienter
Det finns viktiga undantag att observera där den vårdsökande går ifrån den stereotypa bilden av patienten med levercancer.
-
ASCO: största nyheterna om kolorektalcancer
Immunterapi överlägset standardbehandling hos cancerpatienter med MSI-high-mutation. Nya rekommendationer för preoperativ behandling vid avancerad rektalcancer. Det är några av nyheterna från världens största cancerkongress.