Alfa1-antitrypsinbrist

Basfakta

Definition

• En autosomal recessivt ärftlig sjukdom med brist på enzymet alfa1-antitrypsin. Det finns flera genotyper.
• Sjukdomen kan öka bindvävsbildning i lungor och/eller lever och leda till KOL och emfysem och/eller levercirros.¹
• Ett underdiagnostiserat tillstånd som för många innebär många år med oförklarade symtom och många läkarbesök.^2-4
• Tillståndet beskrevs första gången 1963 av Laurell och Eriksson.^5-6

Förekomst

• Skandinavisk population:⁷
  • ZZ-genotyp (homozygot) finns hos cirka 1/1500 och ger 10–15 % av normal alfa1-antitrypsin-koncentration i plasma
  • ZM-genotyp (heterozygot) finns hos cirka 1/22 och ger cirka 50 % av normal alfa1-antitrypsin-koncentration i plasma
  • SZ-genotyp finns hos cirka 1/625 och ger cirka 40 % av normal alfa1-antitrypsin-koncentration i plasma
• Den onormala alfa1-antitrypsinallelen som är förbunden med leversjukdom (Z-allelen) finns hos 2,5 % av befolkningen, men klinisk sjukdom är ändå sällsynt:
  • Enligt en metaanalys (2018) drabbas ungefär 10% av alla individer med alfa1-antitrypsinbrist av leversjukdom, främst män⁸

Etiologi och patogenes

• Tillståndet beror på brist på eller onormalt alfa1-antitrypsin.
• Enzymet alfa1-antitrypsin är en proteashämmare som bildas i levern och som motverkar effekterna av trypsin och neutrofil elastas:
  • alfa1-antitrypsin skyddar de nedre luftvägarna mot skador som orsakas av det proteolytiska enzymet elastas

Genetik

• Tillståndet ärvs autosomalt recessivt.
• Genen för enzymet sitter på kromosom 14 (SERPINA 1-genen).
• M är den normala allelen, Z – som utgör 95 % av dem med klinisk manifest alfa1-antitrypsinbrist – och S är de vanligaste onormala, men man har identifierat över 100 olika alleler.⁹
• ZZ-genotyp (homozygot), MZ-genotyp (heterozygot) och SZ (heterozygot) är relaterade till leversjukdom.

Alfa1-antitrypsinets normala funktion

• Enzymet är en serinproteasehämmare (serpin) som har en central roll i att inaktivera neutrofil elastas och andra proteaser som upprätthåller balansen mellan proteas och antiproteas.¹⁰
• Enzymet har också viktiga antiinflammatoriska egenskaper.¹¹
• Alfa1-antitrypsin produceras i levern och når lungorna via diffusion från cirkulationen och vid lokal produktion i makrofager och bronkiala epitelceller.¹²
• Alfa1-antitrypsin utgör en väsentlig försvarsmekanism mot den elastolytiska belastningen på de nedre luftvägarna orsakat av neutrofil elastas som produceras av neutrofiler i de nedre luftvägarna.

Patologi

• Vid alfa1-antitrypsinbrist bildas aggregat av alfa1-antitrypsin-polymerer i endoplasmatisk retikulum av levercellerna som bildar Perjodsyra-Schiff-positiva inklusionskroppar, vilka är typiska för alfa1-antitrypsinbrist-leversjukdom. Levercellsskada beror på stress av endoplasmatisk retikulum, mitokondrial dysfunktion och ökad autofagi.¹³
• Lungsjukdom:
  • Alfa1-antitrypsinbrist minskar lungornas förmåga att skydda sig mot elastolytisk skada¹⁴
  • Det ökar risken för allvarligt och tidigt debuterande emfysem, något som accelereras vid rökning
• Leversjukdom omfattar:
  • Kolestatisk ikterus i neonatalperioden (neonatal hepatit) som kan förbättras spontant
  • Kronisk hepatit och cirros hos vuxna
  • På sikt utveckling av hepatocellulärt karcinom

Predisponerande faktorer

• Ärftlig sjukdom

ICD-10

• E88.0 Alfa-1-antitrypsinbrist, symtomatisk
• J43 Lungemfysem
• J44 Kroniskt obstruktiv lungsjukdom [KOL]
• K74.6 Annan och icke specificerad levercirros

ICD-10 Primärvård

• J43 Lungemfysem
• J44 Kroniskt obstruktiv lungsjukdom [KOL]
• K76-P Annan leversjukdom

Diagnos

Diagnoskriterier

• Påvisande av nedsatt nivå av alfa1-antitrypsin i blod och genotyperna ZZ eller MZ.
• Utveckling av emfysem i ung ålder (<45 år) eller anhopning av KOL i familjen bör väcka misstanke.¹⁵
• Leverbiopsi med karakteristiska histologiska fynd, men det är inte nödvändigt för att ställa diagnosen.

Differentialdiagnoser

• Andra orsaker till levercirros och lungsjukdom.

Kliniska manifestationer

• Den främsta kliniska manifestationen vid alfa1-antitrypsinbrist är tidigt debuterande emfysem:⁷
  • Cirka 85 % av personer med ZZ-genotyp uppges ha tecken till KOL, vilken ofta debuterar i ung ålder (<45 år)
• Levermanifestationerna är ovanligare:
  • Majoriteten av vuxna med alfa1-antitrypsinbris uppvisar varken kliniska eller laboratoriemässiga tecken till leversjukdom under sin levnad.
  • Hos dem som diagnostiseras med leversjukdom sker upptäckten ofta vid provtagning i samband med utredning av lungsjukdom.
  • Risken för en vuxen person med ZZ-genotyp att utveckla levercirros är cirka 35 % (vanligen män)⁷
• Andra sjukdomar som man tror är relaterade till alfa1-antitrypsinbrist är glomerulonefriter, celiaki, lungcancer, kolorektal/blåscancer, intrakraniella och intraabdominala aneurysmer, fibromuskulär dysplasi och pankreatit.¹

Lungsjukdom

• Utveckling av emfysem i ung ålder (<45 år) eller anhopning av KOL i familjen bör väcka misstanke.¹⁵
• Panacinärt emfysem, det vill säga emfysem som främst drabbar de nedre loberna, men många saknar också dessa förändringar.^1,16
• Andfåddhet och återkommande luftvägsinfektioner som symtom på KOL.
• Associationen till bronkiektasier är mer osäker.^1,17

Leversjukdom

• Leversjukdom som omfattar hepatit, cirros och hepatocellulärt karcinom kan vara en klinisk manifestation av alfa1-antitrypsinbrist:^7-8
  • Ungefär en tredjedel av alla med ZZ-genotypen utvecklar cirros, vanligen män
• Alfa1-antitrypsin, som ingår i P/S-proteinelektrofores, ingår i utredning och uppföljning av nästa samtliga kroniska leversjukdomar¹⁷
• Bland de som har leverdysfunktion som nyfödda är risken för senare utveckling av cirros cirka 50 %.¹⁸

Andra sjukdomar

• Pannikulit:
  • Mycket sällsynt – förekommer hos 1 av 1 000 med alfa1-antitrypsinbrist
  • Tillståndet karakteriseras av smärtande kutana knutor på en traumautsatt plats hos en tredjedel
• Vaskulit:
  • Ökad förekomst av c-ANCA-positiva vaskuliter

Kompletterande undersökningar i primärvården

• Leverprover:
  • ALAT, gamma-GT, ALP, albumin
• Alfa1-antitrypsin:
  • Låga värden (<1 g/L) indikerar genotypundersökning.
• Genotypundersökning:
  • Visar genotyperna ZZ eller ZM
  • Serumprover sänds till SUS Malmö, klinkem
• Spirometri 

Vem bör testas för alfa1-antitrypsinbrist?¹⁹

• Tidig debut av emfysem.
• Emfysem utan uppenbara riskfaktorer och emfysem i de nedre loberna.
• Oförklarlig leversjukdom.
• Nekrotiserande pannikulit.
• c-ANCA-positiv vaskulit.
• Hereditet för alfa1-antitrypsinbrist.
• Oförklarlig bronkiektasi.
• Patienter med KOL som inte förbättras med bronkdilaterande behandling.

Andra undersökningar

• Leverbiopsi påvisar cirros:
  • Globuli som innehåller alfa1-antitrypsin kan påvisas i levern, men det är inte nödvändigt för att ställa diagnosen

När remittera?

• Alfa1-antitrypsin under referensvärde:
  • Genotypering via sjukhusbaserad klinik⁷
  • Om spirometri visar lungpåverkan skickas remiss till lungmedicin
  • Vid normal spirometri och avviknade leverprover (<20% av alla med alfa1-antitrypsinbrist) remiss till hepatolog

Behandling

Behandlingsmål

• Minskad progression och symtomlindring vid eventuell KOL/emfysem och levercirros.
• I nuläget finns ingen botande behandling.

Behandlingen i korthet

• Behandling av KOL/emfysem och levercirros som följd av alfa1-antitrypsinbrist ska följa de allmänna behandlingsrekommendationerna för dessa sjukdomar.
• Rökstopp och restriktiv alkoholkonsumtion är viktigt.

Läkemedelsbehandling

• Ersättningsbehandling med alfa1-antitrypsin?
  • Ersättningsbehandling med alfa1-antitrypsin, "augmentation therapy", används i vissa länder vid lungmanifestationer av alfa1-antitrypsinbrist, men enligt en Cochranerapport (2016) kan sådan behandling inte rekommenderas då dokumentationen är för svag²⁰
  • Socialstyrelsen konkluderar att det vetenskapliga underlaget för att bedöma effekten av ersättningsbehandling med alfa1-antitrypsin på KOL-relaterade effektmått är otillräckligt, men att åtgärden har en positiv effekt på lungdensitet²¹

Egen behandling

• Alla patienter med alfa1-antitrypsinbrist bör sluta röka och undvika luftföroreningar för att hindra progression av respiratoriska manifestationer¹⁹
• Alkoholkonsumtion hos personer med alfa1-antitrypsinbrist kan öka risken för levermanifestasioner, särskilt hos patienter med ZZ-genotyp:¹⁷
• Patienter bör rekommenderas att vara mycket restriktiva med alkohol

Annan behandling

• I enstaka svåra fall med emfysem vid alfa-1-antitrypsinbrist genomförs lungtransplantation, vilket leder åtgärden till minskad dödlighet.²¹
• Ungefär 15 % av vuxna som utvecklar alfa1-antitrypsinbrist-relaterad leversjukdom behöver en levertransplantation:⁸
  • På lämpliga patienter kan levertransplantation utföras.

Förebyggande åtgärder

• Barn och syskon till patienter bör undersökas för att fastställa om de har gendefekten.
• Rökstopp är viktigt för att hindra utveckling av lungsjukdom, men har ingen betydelse för leversjukdomen.
• Patienter bör vara restriktiva med alkohol.
• Alla patienter med alfa1-antitrypsinbrist-associerad leversjukdom bör vaccineras mot hepatit A och B.¹⁷

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Patienter med symtom har ofta haft ikterus i tidiga barnaår.
• Sjukdomen uppvisar ofta inga symtom upp till cirka 40-50-årsåldern.

Komplikationer

• KOL och emfysem.
• Levercirros och portahypertension.
• Leversvikt.
• Ökad risk för hepatocellulärt karcinom:
  • Risken är cirka 15 % för de med ZZ-genotypen

Prognos

• Den vanligaste dödsorsaken för patienter med alfa1-antitrypsinbrist är respirationssvikt (50–72 %) följt av levercirros (10 %).^8,22-23
• Den observerade årliga mortalitetsandelen är 1,7–3,5 %.
• Vid levertransplantation är femårsöverlevnaden 80 %⁸

Uppföljning

• Patienter med lungsjukdom behöver uppföljning hos lungläkare vid exacerbationer, och årlig uppföljning av lungfunktionen (spirometri) rekommenderas.
• Patienter med leversjukdom behöver regelbundna kontroller med mätning av leverfunktion, oavsett om de är symtomatiska eller asymtomatiska.¹⁷

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

• Han/hon bör inte röka och vara mycket restriktiv med alkohol.

Skriftlig patientinformation

• Alfa1-antitrypsinbrist