Intresseområden sparade.
Tack, din epostadress är nu registrerad.
Medicinsk översikt | Gastroenterologi

Alfa1-antitrypsinbrist


Uppdaterad den: 2020-10-20
Publicerad av: Mats Halldin, ST-läkare allmänmedicin och med. dr., medicinsk chef, Netdoktor

Annons

Basfakta

Definition

  • En autosomal recessivt ärftlig sjukdom med brist på enzymet alfa1-antitrypsin. Det finns flera genotyper.
  • Sjukdomen kan öka bindvävsbildning i lungor och/eller lever och leda till KOL och emfysem och/eller levercirros.1
  • Ett underdiagnostiserat tillstånd som för många innebär många år med oförklarade symtom och många läkarbesök.2-4
  • Tillståndet beskrevs första gången 1963 av Laurell och Eriksson.5-6

Förekomst

  • Skandinavisk population:7
    • ZZ-genotyp (homozygot) finns hos cirka 1/1500 och ger 10–15 % av normal alfa1-antitrypsin-koncentration i plasma
    • ZM-genotyp (heterozygot) finns hos cirka 1/22 och ger cirka 50 % av normal alfa1-antitrypsin-koncentration i plasma
    • SZ-genotyp finns hos cirka 1/625 och ger cirka 40 % av normal alfa1-antitrypsin-koncentration i plasma
  • Den onormala alfa1-antitrypsinallelen som är förbunden med leversjukdom (Z-allelen) finns hos 2,5 % av befolkningen, men klinisk sjukdom är ändå sällsynt:
    • Enligt en metaanalys (2018) drabbas ungefär 10% av alla individer med alfa1-antitrypsinbrist av leversjukdom, främst män8

Etiologi och patogenes

  • Tillståndet beror på brist på eller onormalt alfa1-antitrypsin.
  • Enzymet alfa1-antitrypsin är en proteashämmare som bildas i levern och som motverkar effekterna av trypsin och neutrofil elastas:
    • alfa1-antitrypsin skyddar de nedre luftvägarna mot skador som orsakas av det proteolytiska enzymet elastas

Genetik

  • Tillståndet ärvs autosomalt recessivt.
  • Genen för enzymet sitter på kromosom 14 (SERPINA 1-genen).
  • M är den normala allelen, Z – som utgör 95 % av dem med klinisk manifest alfa1-antitrypsinbrist – och S är de vanligaste onormala, men man har identifierat över 100 olika alleler.9
  • ZZ-genotyp (homozygot), MZ-genotyp (heterozygot) och SZ (heterozygot) är relaterade till leversjukdom.

Alfa1-antitrypsinets normala funktion

  • Enzymet är en serinproteasehämmare (serpin) som har en central roll i att inaktivera neutrofil elastas och andra proteaser som upprätthåller balansen mellan proteas och antiproteas.10
  • Enzymet har också viktiga antiinflammatoriska egenskaper.11
  • Alfa1-antitrypsin produceras i levern och når lungorna via diffusion från cirkulationen och vid lokal produktion i makrofager och bronkiala epitelceller.12
  • Alfa1-antitrypsin utgör en väsentlig försvarsmekanism mot den elastolytiska belastningen på de nedre luftvägarna orsakat av neutrofil elastas som produceras av neutrofiler i de nedre luftvägarna.

Patologi

  • Vid alfa1-antitrypsinbrist bildas aggregat av alfa1-antitrypsin-polymerer i endoplasmatisk retikulum av levercellerna som bildar Perjodsyra-Schiff-positiva inklusionskroppar, vilka är typiska för alfa1-antitrypsinbrist-leversjukdom. Levercellsskada beror på stress av endoplasmatisk retikulum, mitokondrial dysfunktion och ökad autofagi.13
  • Lungsjukdom:
    • Alfa1-antitrypsinbrist minskar lungornas förmåga att skydda sig mot elastolytisk skada14
    • Det ökar risken för allvarligt och tidigt debuterande emfysem, något som accelereras vid rökning
  • Leversjukdom omfattar:
    • Kolestatisk ikterus i neonatalperioden (neonatal hepatit) som kan förbättras spontant
    • Kronisk hepatit och cirros hos vuxna
    • På sikt utveckling av hepatocellulärt karcinom

Predisponerande faktorer

  • Ärftlig sjukdom

ICD-10

  • E88.0 Alfa-1-antitrypsinbrist, symtomatisk
  • J43 Lungemfysem
  • J44 Kroniskt obstruktiv lungsjukdom [KOL]
  • K74.6 Annan och icke specificerad levercirros

ICD-10 Primärvård

  • J43 Lungemfysem
  • J44 Kroniskt obstruktiv lungsjukdom [KOL]
  • K76-P Annan leversjukdom

Diagnos

Diagnoskriterier

  • Påvisande av nedsatt nivå av alfa1-antitrypsin i blod och genotyperna ZZ eller MZ.
  • Utveckling av emfysem i ung ålder (<45 år) eller anhopning av KOL i familjen bör väcka misstanke.15
  • Leverbiopsi med karakteristiska histologiska fynd, men det är inte nödvändigt för att ställa diagnosen.

Differentialdiagnoser

  • Andra orsaker till levercirros och lungsjukdom.

Kliniska manifestationer

  • Den främsta kliniska manifestationen vid alfa1-antitrypsinbrist är tidigt debuterande emfysem:7
    • Cirka 85 % av personer med ZZ-genotyp uppges ha tecken till KOL, vilken ofta debuterar i ung ålder (<45 år)
  • Levermanifestationerna är ovanligare:
    • Majoriteten av vuxna med alfa1-antitrypsinbris uppvisar varken kliniska eller laboratoriemässiga tecken till leversjukdom under sin levnad.
    • Hos dem som diagnostiseras med leversjukdom sker upptäckten ofta vid provtagning i samband med utredning av lungsjukdom.
    • Risken för en vuxen person med ZZ-genotyp att utveckla levercirros är cirka 35 % (vanligen män)7
  • Andra sjukdomar som man tror är relaterade till alfa1-antitrypsinbrist är glomerulonefriter, celiaki, lungcancer, kolorektal/blåscancer, intrakraniella och intraabdominala aneurysmer, fibromuskulär dysplasi och pankreatit.1

Lungsjukdom

  • Utveckling av emfysem i ung ålder (<45 år) eller anhopning av KOL i familjen bör väcka misstanke.15
  • Panacinärt emfysem, det vill säga emfysem som främst drabbar de nedre loberna, men många saknar också dessa förändringar.1,16
  • Andfåddhet och återkommande luftvägsinfektioner som symtom på KOL.
  • Associationen till bronkiektasier är mer osäker.1,17

Leversjukdom

  • Leversjukdom som omfattar hepatit, cirros och hepatocellulärt karcinom kan vara en klinisk manifestation av alfa1-antitrypsinbrist:7-8
    • Ungefär en tredjedel av alla med ZZ-genotypen utvecklar cirros, vanligen män
  • Alfa1-antitrypsin, som ingår i P/S-proteinelektrofores, ingår i utredning och uppföljning av nästa samtliga kroniska leversjukdomar17
  • Bland de som har leverdysfunktion som nyfödda är risken för senare utveckling av cirros cirka 50 %.18

Andra sjukdomar

  • Pannikulit:
    • Mycket sällsynt – förekommer hos 1 av 1 000 med alfa1-antitrypsinbrist
    • Tillståndet karakteriseras av smärtande kutana knutor på en traumautsatt plats hos en tredjedel
  • Vaskulit:
    • Ökad förekomst av c-ANCA-positiva vaskuliter

Kompletterande undersökningar i primärvården

  • Leverprover:
    • ALAT, gamma-GT, ALP, albumin
  • Alfa1-antitrypsin:
    • Låga värden (<1 g/L) indikerar genotypundersökning.
  • Genotypundersökning:
    • Visar genotyperna ZZ eller ZM
    • Serumprover sänds till SUS Malmö, klinkem
  • Spirometri 

Vem bör testas för alfa1-antitrypsinbrist?19

  • Tidig debut av emfysem.
  • Emfysem utan uppenbara riskfaktorer och emfysem i de nedre loberna.
  • Oförklarlig leversjukdom.
  • Nekrotiserande pannikulit.
  • c-ANCA-positiv vaskulit.
  • Hereditet för alfa1-antitrypsinbrist.
  • Oförklarlig bronkiektasi.
  • Patienter med KOL som inte förbättras med bronkdilaterande behandling.

Andra undersökningar

  • Leverbiopsi påvisar cirros:
    • Globuli som innehåller alfa1-antitrypsin kan påvisas i levern, men det är inte nödvändigt för att ställa diagnosen

När remittera?

  • Alfa1-antitrypsin under referensvärde:
    • Genotypering via sjukhusbaserad klinik7
    • Om spirometri visar lungpåverkan skickas remiss till lungmedicin
    • Vid normal spirometri och avviknade leverprover (<20% av alla med alfa1-antitrypsinbrist) remiss till hepatolog

Behandling

Behandlingsmål

  • Minskad progression och symtomlindring vid eventuell KOL/emfysem och levercirros.
  • I nuläget finns ingen botande behandling.

Behandlingen i korthet

  • Behandling av KOL/emfysem och levercirros som följd av alfa1-antitrypsinbrist ska följa de allmänna behandlingsrekommendationerna för dessa sjukdomar.
  • Rökstopp och restriktiv alkoholkonsumtion är viktigt.

Läkemedelsbehandling

  • Ersättningsbehandling med alfa1-antitrypsin?
    • Ersättningsbehandling med alfa1-antitrypsin, "augmentation therapy", används i vissa länder vid lungmanifestationer av alfa1-antitrypsinbrist, men enligt en Cochranerapport (2016) kan sådan behandling inte rekommenderas då dokumentationen är för svag20
    • Socialstyrelsen konkluderar att det vetenskapliga underlaget för att bedöma effekten av ersättningsbehandling med alfa1-antitrypsin på KOL-relaterade effektmått är otillräckligt, men att åtgärden har en positiv effekt på lungdensitet21

Egen behandling

  • Alla patienter med alfa1-antitrypsinbrist bör sluta röka och undvika luftföroreningar för att hindra progression av respiratoriska manifestationer19
  • Alkoholkonsumtion hos personer med alfa1-antitrypsinbrist kan öka risken för levermanifestasioner, särskilt hos patienter med ZZ-genotyp:17
    • Patienter bör rekommenderas att vara mycket restriktiva med alkohol

Annan behandling

  • I enstaka svåra fall med emfysem vid alfa-1-antitrypsinbrist genomförs lungtransplantation, vilket leder åtgärden till minskad dödlighet.21
  • Ungefär 15 % av vuxna som utvecklar alfa1-antitrypsinbrist-relaterad leversjukdom behöver en levertransplantation:8
    • På lämpliga patienter kan levertransplantation utföras.

Förebyggande åtgärder

  • Barn och syskon till patienter bör undersökas för att fastställa om de har gendefekten.
  • Rökstopp är viktigt för att hindra utveckling av lungsjukdom, men har ingen betydelse för leversjukdomen.
  • Patienter bör vara restriktiva med alkohol.
  • Alla patienter med alfa1-antitrypsinbrist-associerad leversjukdom bör vaccineras mot hepatit A och B.17
Annons
Annons

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

  • Patienter med symtom har ofta haft ikterus i tidiga barnaår.
  • Sjukdomen uppvisar ofta inga symtom upp till cirka 40-50-årsåldern.

Komplikationer

  • KOL och emfysem.
  • Levercirros och portahypertension.
  • Leversvikt.
  • Ökad risk för hepatocellulärt karcinom:
    • Risken är cirka 15 % för de med ZZ-genotypen

Prognos

  • Den vanligaste dödsorsaken för patienter med alfa1-antitrypsinbrist är respirationssvikt (50–72 %) följt av levercirros (10 %).8,22-23
  • Den observerade årliga mortalitetsandelen är 1,7–3,5 %.
  • Vid levertransplantation är femårsöverlevnaden 80 %8

Uppföljning

  • Patienter med lungsjukdom behöver uppföljning hos lungläkare vid exacerbationer, och årlig uppföljning av lungfunktionen (spirometri) rekommenderas.
  • Patienter med leversjukdom behöver regelbundna kontroller med mätning av leverfunktion, oavsett om de är symtomatiska eller asymtomatiska.17

Patientinformation

Vad du bör informera patienten om

  • Han/hon bör inte röka och vara mycket restriktiv med alkohol.

Skriftlig patientinformation

Källor

Annons
Annons
Vill du lära dig mer? Prenumerera på våra utskick

Du kan avsäga dig våra utskick när som helst genom att klicka på en länk som finns i alla utskick. Läs mer om NetdoktorPros personuppgiftspolicy här .


Annons
Annons
Annons

Du har valt bort en eller flera kakor vilket kan påverka viss utökad funktionalitet på siten.

Annons