Alfa-1-antitrypsinbrist

Bakgrund

• Ett ärftligt tillstånd med brist på proteinet alfa-1-antitrypsin (AAT) och sjukdomsframkallande mutationer i SERPINA1-genen. Det finns >100 olika genetiska varianter av AAT.
• Vid AAT-brist försämras skyddet i lungparenkymet mot nedbrytande enzymer (proteaser), vilket kan leda till KOL/emfysem.
• Vid genotyp PiZZ ackumuleras det muterade AAT i levern (bildar polymerer), vilket kan leda till neonatal kolestas hos nyfödda samt levercirros och hepatocellulär cancer hos vuxna.

Epidemiologi

• En dansk registerstudie har påvisat en prevalens av diagnostiserad alfa-1-antitrypsinbrist på 13/100 000 personer. Åldersfördelningen hade två toppar – vid åldrarna ≤12 och ≥45 år.
• Skandinavisk population:
  • ZZ-genotyp (homozygot) finns hos cirka 1/1500 och ger 10–30 % av normal alfa-1-antitrypsin-koncentration i plasma
  • MZ-genotyp (heterozygot) finns hos cirka 1/22 och ger cirka 60–70 % av normal alfa-1-antitrypsin-koncentration i plasma
  • SZ-genotyp finns hos cirka 1/1600 och ger cirka 40–60 % av normal alfa-1-antitrypsin-koncentration i plasma

Etiologi och patogenes

• Lungsjukdom:
  • AAT-brist minskar lungornas förmåga att skydda sig mot elastolytisk skada, som orsakas av neutrofil elastas
  • Det ökar risken för allvarligt och tidigt debuterande emfysem, något som accelereras vid rökning
• Leversjukdom omfattar:
  • Kolestatisk ikterus i neonatalperioden (neonatal hepatit) som kan förbättras spontant
  • Kronisk hepatit och cirros hos vuxna
  • Hepatocellulär cancer hos vuxna

ICD-10

• E88.0 Alfa-1-antitrypsinbrist, symtomatisk

Kliniska manifestationer

• Den främsta kliniska manifestationen vid svår AAT-brist är tidigt debuterande emfysem:
  • Praktiskt taget alla med PiZZ (svår AAT-brist) som röker utvecklar KOL/emfysem, vilket ofta debuterar i ung ålder (<45 år)
  • Risken är också ökad hos rökare med måttlig (PiSZ) och lätt (PiMZ) AAT-brist
  • Även PiZZ aldrig-rökare kan utveckla KOL/emfysem och bronkiektasier, men det är oklart hur många som blir sjuka
• Levermanifestationerna är ovanligare:
  • Majoriteten av vuxna med svår AAT-brist (PiZZ) uppvisar varken kliniska eller laboratoriemässiga tecken på leversjukdom under sin levnad
  • Hos dem som diagnostiseras med leversjukdom sker upptäckten ofta sent vid manifest sjukdom
• Andra sjukdomar som är relaterade till AAT-brist är:
  • Vaskulit
  • Pannikulit
  • Tromboemboliska sjukdomar
• Samband med flera sjukdomstillstånd har misstänkts men inte verifierats:
  • Inflammatoriska tarmsjukdomar, glomerulonefriter, celiaki, lungcancer, kolorektalcancer, blåscancer, intrakraniella och intraabdominella aneurysm, fibromuskulär dysplasi och pankreatit

Utredning av alfa-1-antitrypsinbrist

• Alfa-1-antitrypsin (ingår i proteinfraktioner):
  • Låga värden (<1 g/L) indikerar Pi-fenotypning
• Fenotypning och genotypning:
  • Fenotypning och genotypning utförs vid Klinisk kemi, Labmedicin Skåne i Malmö. Lokalt laboratorium kan dock förmedla provtransporten
  • Pi-fenotypning:
    • Visar de viktigaste fenotyperna M, S och Z
    • Fenotypning kan inte skilja heterozygoti med 0 genotyp (ingen mätbar AAT i plasma)
  • Genotypning (DNA gensekvensering):
    • Identifiering av alla, även ovanliga, genotyperna av AAT
• Spirometri:
  • Kan påvisa obstruktiv lungfunktionsnedsättning med kvoten FEV1/FVC <0,70
• Leverprover:
  • ASAT, ALAT, gamma-GT, ALP, albumin, bilirubin
• Ultraljud lever.

Vem bör testas för AAT-brist?

• Tidig debut av emfysem.
• Emfysem utan uppenbara riskfaktorer och emfysem i de nedre loberna.
• Oförklarliga bronkiektasier.
• Refraktär astma (astma som inte är fullt reversibel).
• Vid KOL:
  • I första hand hos dem <45–50 år, men enligt vissa rekommendationer hos alla med KOL-diagnos
  • Patienter med KOL som inte förbättras med bronkdilaterande behandling
  • Om många i familjen har KOL
  • KOL hos icke-rökare
• Oförklarlig leversjukdom.
• Oklar leversjukdom eller derangerade leverprover.
• Nekrotiserande pannikulit.
• c-ANCA-positiv vaskulit.
• Hereditet för AAT-brist.

Differentialdiagnoser

• Andra orsaker till levercirros och lungsjukdom.

Behandling av alfa1-antitrypsinbrist

• Behandling av KOL/emfysem och levercirros som följd av AAT-brist ska följa de allmänna behandlingsrekommendationerna för dessa sjukdomar.
• Ersättningsbehandling med alfa-1-antitrypsin?
  • Ersättningsbehandling med alfa-1-antitrypsin, "augmentation therapy", används i många länder vid KOL/emfysem vid svår AAT-brist (PiZZ)
  • Två preparat är registrerade i Sverige, men de ingår inte i läkemedelsförmånen
  • Ordination av behandlingen kräver bedömning hos en lungspecialist, varför remiss till en lungmottagning måste skickas
  • De svenska rekommendationerna för behandlingen finns på Svensk Lungmedicinsk Förenings (SLMF) hemsida
• Vid svår lungsjukdom finns behandling med:
  • Kontinuerlig syrgas vid kronisk hypoxi
  • Endobronkiella ventiler/emfysemkirurgi (hos enstaka patienter)
  • Lungtransplantation vid slutstadium av KOL
• Ungefär 15 % av vuxna som utvecklar AAT-brist-relaterad leversjukdom behöver levertransplantation.

Förebyggande åtgärder

• Diskussion med patienten med AAT-brist om barn och syskon ska screenas för AAT-brist.
• Att helt avstå från rökning är den viktigaste åtgärden för att hindra utveckling av lungsjukdom, men har ingen betydelse för leversjukdomen (enligt nuvarande kunskapsläge).
• Alla patienter med AAT-associerad leversjukdom bör vaccineras mot hepatit A och B.

Komplikationer vid svår AAT-brist (PiZZ)

• KOL och emfysem.
• Levercirros och hepatocellulär cancer.
• Vaskulit och pannikulit.
• Tromboemboliska sjukdomar.

Prognos

• Den vanligaste dödsorsaken för patienter med AAT-brist är andningssvikt, följt av hjärt-kärlsjukdomar och leversvikt.
• Dödligheten är något högre för personer med diagnostiserad AAT-brist än för den allmänna befolkningen, relativ risk 4,7.
• I en svensk registerstudie observerades samma medellivslängd för icke-rökare med genotypen ZZ, som var identifierade vid screening som för icke-rökare i bakgrundsbefolkningen.
• Vid levertransplantation är femårsöverlevnaden 80 %.

Källor

• Strnad P, McElvaney NG, Lomas DA. Alpha1-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med. 2020;382(15):1443-1455. PMID: 32268028
• Nationellt vårdprogram för alfa-1-antitrypsinbrist. SLMF 2022. Hämtad 2024-03-25
• Acquavella J, Vágó E, Sorensen HT, Horváth-Puhó E, Hess GP. Registry-based cohort study of alpha-1 antitrypsin deficiency prevalence, incidence and mortality in Denmark 2000-2018. BMJ Open Respir Res. 2022 Dec;9(1):e001281. doi: 10.1136/bmjresp-2022-001281. PMID: 36549785
• Stoller JK. Clinical manifestations, diagnosis, and natural history of alpha-1 antitrypsin deficiency. UpToDate, last updated Sep 13, 2022.