Pankreatit, kronisk

Basfakta

Definition

• Kronisk inflammation och irreversibla förändringar i pankreas åtföljt av buksmärtor och/eller minskad pankreasfunktion.¹
• Varierande grad av kronisk inflammation, fibros, förträngning/dilatation av gångarna och utveckling av cystor ökar förlusten av endokrin och exokrin vävnad.

Förekomst

• Prevalens:
  • Cirka 120 per 100 000 personer i Europa²
• Incidens:
  • Cirka 5–10 per100 000 personår i Europa²
• Ålder:
  • Debuterar i vanliga fall i 50–80-årsåldern, men tillståndet förekommer också före 30-årsåldern
  • Genomsnittsåldern för debut är 35–55 år³

Etiologi och patogenes

Etiologi

• Cirka 20–30 % av fallen är idiopatiska.
• Alkohol:
  • Den viktigaste riskfaktorn för kronisk pankreatit med tillskriven andel "attributable fraction" på cirka 40 %
  • De flesta har konsumerat mer än 150 g alkohol per dag under sex till tolv år^4-5
  • Risken för kronisk pankreatit ökar med hur mycket alkohol som har konsumerats och hur länge missbruket har pågått.
• Rökning:
  • Rökning är en oberoende riskfaktor för utveckling av kronisk pankreatit⁶
  • Effekten av rökning på utveckling av kronisk pankreatit är dosberoende. En studie har visat en tröskelnivå på 20 paketår cigaretter för ökad risk för kronisk pankreatit⁷
• Striktur, sten eller tumör:
  • Kan leda till obstruktiv kronisk pankreatit
• Autoimmun pankreatit:
• Karakteriseras av autoimmun inflammation, lymfocytinfiltration, fibros och pankreasdysfunktion⁸
• Sällsynta orsaker:
  • Hyperparatyreoidism, hyperlipidemi, ärftliga sjukdomar och läkemedel är sällsynta orsaker
  • Manifest cystisk fibros eller heterozygota former av mutationer i CF-genen är sällsynta orsaker
• Övrigt:
  • I tropiska områden i Afrika och Asien är tropisk pankreatit vanligast vilket kan relateras till undernäring
  • Flera genmutationer har påvisats,^9-11 bland annat en typ med autosomalt dominant nedärvning med variabel penetrans har identifierats på kromosom 7:¹²
    • <5 % av patienterna uppvisar kända genetiska riskfaktorer¹

Patofysiologi

• Progressiv fibros och destruktion av befintlig körtelvävnad.
• Varierande grad av kronisk inflammation, fibros, kontraktion/dilatation av gångarna och utveckling av cystor leder till ökad förlust av endokrin och exokrin vävnad.^9-10,13-14
• Malabsorption sätter i vanliga fall in först när enzymutsöndringen från pankreas är mindre än 10 %.¹⁵
• Diabetes uppträder sent i förloppet hos 30–50 %.¹⁶

Predisponerande faktorer

• Rökning
• Högt alkoholintag

ICD-10

• K86 Andra sjukdomar i pankreas
  • K86.0 Kronisk pankreatit orsakad av alkohol
  • K86.1 Annan kronisk pankreatit

ICD-10 Primärvård

• K86- Annan sjukdom i pankreas

Diagnos

Diagnoskriterier

• Det saknas etablerade diagnoskriterier¹⁷
• Låga nivåer av amylas eller lipas i serum är specifikt för kroniskt pankreatit, normala värden utesluter dock inte diagnosen.
• Typiska fynd vid röntgen, endoskopiskt ultraljud eller MRCP.

Differentialdiagnoser

• Pankreascancer
• Autoimmun pankreatit:¹⁸
  • En ovanlig pankreassjukdom som bör uteslutas vid utredning av kronisk pankreatit
  • Den årliga incidensen uppskattades till 1,4 per 100 000 i en japansk studie och 0,29 per 100 000 i en tysk studie
  • Två typer:
    • Typ 1, eller IgG4-relaterad autoimmun pankreatit:
      • Kan även drabba gallvägar, spottkörtlar, njurar och lymfkörtlar
    • Typ 2:
      • Drabbar enbart pankreas
      • Verkar vara associerat till inflammatorisk tarmsjukdom
  • Symtom:
    • Orsakar inte alltid smärta vilket är mycket vanligt vid kronisk pankreatit
    • Tyst ikterus kan ibland vara debutsymptom och autoimmun pankreatit kan därför initialt förväxlas med pankreascancer
  • Utredning av autoimmun pankreatit utgörs av bilddiagnostik, analys av IgG4 och i vissa fall pankreasbiopsi via EUS
  • Förstahandsbehandling av autoimmun pankreatit utgörs av kortikosteroider, som även kan ges i form av en "provbehandling" för att bekräfta diagnostiken ¹⁹
• Tarmischemi:
  • Smärtexacerbationer på basis av kronisk pankreatit kan ge liknande svåra symptom

Anamnes

• Om tillståndet är orsakat av alkohol yttrar sig smärtorna oftast efter mer än tio års kraftigt alkoholbruk och det första anfallet följer ofta efter en period med särskilt högt alkoholintag.
• Smärta:
  • Recidiverande och delvis kraftiga buksmärtor, ofta utveckling med kortare intervall och en del får kriniska smärtor:
    • Smärtmönstet kan variera över tid hos samma patient; kroniska smärtor kan bli intermittenta och en del blir också smärtfria²⁰
  • En typisk beskrivning av smärtan är att den utlöses av måltid, är lokaliserad mitt i epigastriet, kan stråla ut till ryggen och lindras i vissa fall genom att man sitter framåtlutad
  • Om smärtorna utvecklas eller förvärras kan det vara en signal om att det finns komplikationer som pseudocystor eller strikturer i gallvägarna, duodenum eller kolon²¹
• Andra symtom:
  • Viktminskning och avmagring, illamående, kräkningar, förstoppning och flatulens
  • Eventuellt fettrik avföring och diarré
  • Diabetes?
• Cirka 10–20 % har exokrin svikt utan magsmärtor.⁵
• Långt fram i förloppet kan vissa patienter uppleva en spontan förbättring av smärtorna som ett resultat av organsvikt, som på svenska kallas ”utbränd pankreas” vilket motsvaras av engelskans ”pancreatic burnout''.²¹

Kliniska fynd

• Eventuellt fynd som överensstämmer med långvarigt högt alkoholintag:
• Ikterus, spindelnevus, palmarerytem, ökad venteckning på buken, dupuytrens kontraktur, gynekomasti, små testiklar och symtom på encefalopati som tremor och liknande
• Tecken på undernäring vid exokrin pankreassvikt.
• Återkommande anfall med akut pankreatit:
  • Består i huvudsak av ömhet i övre delen av buken, lätt rigiditet och paralytisk ileus
  • Anfallen pågår i allt från några timmar upp till flera veckor

Kompletterande undersökningar i primärvården

• P/S-amylas eller P/S-lipas:
  • Dessa enzymer kan vara förhöjda mer än tre gånger över det normala vid anfall av akut pankreatit^22-23.
  • Vid avancerad kronisk pankreatit kan enzymnivåerna vara låga
  • Normala värden utesluter inte diagnosen, särskilt inte i faser utan 
• F-elastas-1:
  • Test av exokrin pankreassvikt
  • Tillräcklig avföringsmängd 1–5 gram (feces ungefär av en ärtas storlek) från ett slumpmässigt område av avföringen.
  • Bäst diagnostiskt värde vid uttalad svikt, och sämre vid lindriga till måttliga fall

• Glukos:
  • Endokrin dysfunktion kommer i regel sent i sjukdomsutvecklingen
  • Glukosvärdet kan vara förhöjt och glukosuri kan förekomma
• P/S-ALP, P/S-bilirubin,P/S-ALAT:
  • Dessa kan vara förhöjda vid gallvägsobstruktion²²
• Provbehandling med tillförsel av pankreasenzymer som ger symtomatisk förbättring talar för diagnosen.

Andra undersökningar

• DT-undersökning:
  • Rekommenderas som förstahandsmetod i primärvård.
  • Sensitiviteten för kronisk pankreatit är 75–90 %
  • DT-undersökning är lämpligt för att påvisa fokal förstoring av pankreas, förekomst av tumör,  parenkymatös atrofi, förkalkningar, dilatation av pankreasgångar och pseudocystor^4,24
  • Kan också användas för att påvisa komplikationer som trombos i portaven och mjälten, gastriska varicer, mjältförstoring, vätskeansamlingar och gallvägsobstruktion
  • DT vs. abdominellt ultraljud:
    • DT har något högre sensitivitet:
      • Bättre förmåga att påvisa differentialdiagnoser
      • Sensitiviteten för bägge undersökningar är låg i tidigt stadium, men ökar ju svårare sjukdomen blir
      • Sensitiviteten för ultraljud är mer undersökarberoende än för DT
    • DT är något dyrare och mer tidskrävande
    • Stråldosen bör beaktas vid DT, framförallt om patienten genomgår flera röntgenundersökningar
• Abdominellt ultraljud:
  • Kan förutom förkalkningar även påvisa dilatation av gångarna samt cystor, men metoden är inte sensitiv tidigt i sjukdomsförloppet^24-27
  • Normala fynd utesluter inte kronisk pankreatit.
• Endoskopiskt ultraljud:
  • Ökar den diagnostiska säkerheten jämfört med abdominellt ultraljud.
  • Sensitiviteten och specificiteten för pankreasfibros är >80 %¹⁷
• MRT:
  • Intraduktala förkalkningar är det säkraste diagnostiska fyndet. MRT är en känsligare metod för diagnostik av detta, jämfört med abdominellt ultraljud och DT²⁸
• ERCP:
  • ERCP är inte någon primär diagnostisk metod, men kan väljas om någon terapeutisk åtgärd samtidigt behöver göras
  • ERCP har tidigare varit standard för diagnostik och stadieindelning, men har nu ersatts av andra icke invasiva bilddiagnostiska metoder²⁵
  • Nackdelen med ERCP är att det är ett invasivt ingrepp med åtföljande morbiditet (3–40 %) och mortalitet (0,1–1,0 %) och att den bland annat kan utlösa en akut pankreatit eller orsaka duodenal perforation
  • Metoden uppges ha en sensitivitet på 75–95 % och en specificitet på 90 % eller högre
• MRCP (MR-kolangiopankreatografi)
  • Med eller utan stimulering med sekretin är denna metod sannolikt den bästa undersökningstekniken vid misstänkt kronisk pankreatit
  • Sensitiviteten och specificiteten ligger på 80–90 %, men varierar delvis mycket beroende på skannertyp och undersökarens kompetens
  • Med olika viktning och med/utan kontrastmedel kan både gångsystem, peripankreatiska vätskeansamlingar och parenkym bedömas²⁹
• CT kolangiopankreatografi, CTCP:
  • CTCP är ett alternativ till MRCP
• Histologi:
  • Finnålsaspiration eller biopsi är bara indicerat vid misstanke om autoimmun pankreatit
  • Om det finns misstanke om tumör som är resektabel och om patienten är i skick för kirurgi bör transabdominell biopsi inte utföras på grund av risk för tumörspridning.
  • Om histologisk diagnos är av betydelse för den fortsatta handläggningen ska biospi utföras via endoskopiskt ultraljud.
• Fett i feces:
  • Kräver insamling av avföring under 3 dagar på standardiserad diet
  • Värden >7g/dag talar för steatorré
  • Testet är omständig och metoden används numera mycket sällan
• 13C-triglycerid-test:
  • Utandningstest
  • Kan användas vid misstanke om tidig exokrin pankreassvikt eller falskt positivt f-elastas-1
• Genetisk konsultation:¹
  • Om det finns hereditet för sjukdomen rekomemnderas genetisk konsultation
  • Särskilt viktigt för barn och ungdomar med idiopatisk recidiverande pankreatit

När remittera?

• Kronisk pankreatit bör hanteras av, eller i samråd med, en gastroenterolog eller kirurg specialiserad på övre GI/lever-pankreas-gallvägar:¹
  • Vid initial diagnos bör patienterna utredas av gastroenterolog
  • Uppföljning bör oftast ske i primärvården
• Information och uppföljning hos dietist om något talar för undernäring:
  • Detta gäller inter bara patienter med exokrin pankreassvikt, eftersom malnutrition också kan orsakas av andra orsaker, till exempel smärtor
• Remiss till diabetesmottagning vid eventuell diabetes.
• Remiss till endokrinolog vid osteoporos:
  • Den ökade risken för osteoporosfrakturer hos patienter med kronisk pankreatit orsakas förmodligen inte enbart av D-vitaminbrist
• Alkoholabstinens och rökstopp är väsentligt för behandlingen och remiss bör i förekommande fall utfärdas till beroendespecialist och/eller rökavvänjning.³⁰
• Patienter med kronisk pankreatit som debuterat med symptom före 20 års ålder och patienter med anamanes på hereditet för kronisk pankreatit eller pankreascancer bör remitteras för genetisk utredning.

Checklista vid remittering

Behandling

Mål för behandlingen

• Symtomatisk behandling.
• Fördröja progression.
• Kompensera för funktionssvikt.
• Behandling av eventuellt alkohol- eller rökberoende.

Behandlingen i korthet

• Behandlingsalternativen är medicinska, endoskopiska och kirurgiska.
• Smärtbehandling är en central del i behandlingen av kronisk pankreatit.
  
• Livsstilsförändringar:
  • Progressionen blir långsammare och mindre allvarlig om patienten upphör med eller kraftigt minskar intaget av alkohol samt undviker rökning

Egenbehandling

• Upphöra med, eller kraftigt minska intag av, alkohol.
• Sluta röka.
• Täta måltider med protein- och kolhydratrik kost samt något minskat fettintag, eventuellt "diabeteskost":
  • Dietistkontakt kan vara till bra hjälp

Läkemedelsbehandling

• Analgetika:
  • Paracetamol är förstahandsvalet, eventuellt i kombination med NSAID eller en mild opioid, till exempel tramadol
  • Vid behov av starkare analgetika bör smärtbehandlingen skötas på en enhet med inriktning på kronisk pankreatit där man också kan ta ställning till invasiv behandling:
  • Eventuellt tillägg av opioid/morfinpreparat (till exempel ketobemidon eller oxikodon)
  • Eventuellt neuroleptika (till exempel fentiazinderivat)
  • Eventuellt antiepileptika (pregabalin eller gabapentin):
    • Pregabalin medförde i en studie något mer smärtreduktion än placebo (36 % vs. 24 % minskning på VAS-skala) efter tre veckors behandling³¹
  • Eventuellt behov av opioid/morfinpreparat bör fortlöpande omprövas av behandlingsansvarig läkare
  • Nervblockad:
    • Har endast kortvarig effekt
    • Används i enstaka fall efter noggrann tvärprofessionell bedömning.
• Pankreasenzymer (amylas, lipas, proteas) ges vid exokrin pankreassvikt med malabsorption:
  • Minskar steatorré
  • Viktigt för att motverka malabsorption och undernäring
  • Tas under eller omedelbart efter måltid
  • Doseringen är individuell och den dos som ger bäst symtomlindring väljs
  • Dålig effekt kan bero på för låg dos eller påverkan av syra i ventrikeln:
    • Prova först med att öka dosen
    • Ge eventuellt tillägg med H2-blockerare eller protonpumpshämmare (PPI)³²
• Närings- och vitamintillskott:
• Tillskott av de fettlösliga vitaminerna A, D och E bör ges vid malabsorption av fett³³
• Diabetes:
  • Diabetes vid kronisk pankreatit behöver ofta behandlas med insulin
  • Behandlingen kan vara svårinställd och det finns ökad risk för hypoglykemi.

Annan behandling

Kirurgisk och endoskopisk behandling

• Indikationer:
  • Smärta som inte svarar på medicinsk behandling:
    • Förutsätter en anatomisk förändring som bedöms orsaka smärtan, till exempel fokal förstoring av pankreas eller patologi i pankreasgångar
    • Bäst resultat vid ingrepp relativt tidigt i förloppet, innan opioidberoende föreligger
  • Lokal komplikation:
    • Symtomgivande duodenalstenos
    • Gallgångsstenos med avflödeshinder
    • Kompression av vena porta eller mesenterica superior
    • Symtomgivande cysta eller pankreasfistel
  • Förändringar där malign tumör inte kan uteslutas:
    • Pankreasresektion krävs för säker diagnos
• Metoder:
  • Det finns flera olika kirurgiska behandlingar för kronisk pankreatit som bygger på resektion, dränage eller kombinationer av dessa:
    • Duodenumbevarande resektion av pankreashuvudet har varit den mest använda metoden det senaste decenniet på basen av singelcenterstudier som visat bättre korttidsresultat jämfört med pankreatikoduodenektomi:
      • En senare publicerad multicenterstudie visade dock ingen skillnad i livskvalitet mellan dessa två metoder vid två års uppföljning³⁴
    • Endoskopisk behandling kan bestå av dilatation av pankreasgången, inläggning av stent och extirpation av konkrement
    • Det råder fortfarande oklarhet kring den optimala tidpunkten för när kirurgisk eller endoskopisk behandling skall utföras

Kostrekommendationer

• Täta måltider, 5–6 gånger/dag.
• Protein- och kolhydratrik kost.
• Något minskat fettintag, max 50 gram fett/dygn.

Förlopp, komplikationer och prognos

Förlopp

• Kronisk pankreatit förlöper med episodiska och svårbehandlade buksmärtor och progressiv exokrin och endokrin pankreassvikt.
• Progressionshastigheten varierar.
• Buksmärtorna avtar ofta när pankreas är så skadad att det uppstår exokrin svikt (steatorré) och eventuellt endokrin svikt (diabetes), som regel efter fem till tio år när orsaken är alkohol²¹
• Malabsorption:
  • Malabsorption sätter i vanliga fall in först när enzymutsöndringen från pankreas är mindre än 10 %¹⁵
• Diabetes:
  • Diabetes uppträder sent i förloppet hos 30–50 %¹⁶

Komplikationer

• Pseudocystor:
  • Pseudocystor utvecklas hos cirka 25 %, men de flesta är symtomfria
  • Pseudocystor är lokaliserade ansamlingar av pankreasvätska som kan leda till trycksymtom, ruptur, infektion och intracystisk blödning²⁷
  • Det är ofta nödvändigt med dränage, i första hand internt via ERCP
• Episoder med akut pankreatit:
  • Kan leda till pankreatiska abscesser, nekros, sepsis och multiorgansvikt²³
• Pankreasstenar och strikturer.
• Gallvägsstrikturer.
• Duodenalstenos.
• Portahypertoni med varicer.
• Ökad risk för pankreascancer:
  • Risken att dö av cancer, särskilt pankreascancer, var i en dansk studie ungefär sju gånger högre än bland kontroller. Samtidigt fanns också en ökad förekomst av annan komorbiditet³⁵
  • Livstidsrisken för adenokarcinom i pankreas uppskattas till <5 %
  • Rutinmässig undersökning för pankreascancer är endast aktuellt bland högriskpatienter med hereditär pankreatit (25–49 % livstidsrisk)
• Fettmalabsorption.
• Osteoporos.
• Diabetes mellitus:
  • De flesta utvecklar diabetes som ofta yttrar sig cirka fem år efter att diagnosen kronisk pankreatit har ställts^5,13,36
  • Diabetes vid kronisk pankreatit behöver ofta behandlas med insulin
  • Behandlingen kan vara svårinställd och det finns ökad risk för hypoglykemi.
• Opioidberoende är vanligt.

Prognos

• Drygt hälften av patienterna utvecklar pankreassvikt.
• Tillståndet innebär minskad förväntad livslängd.
• Det är stor risk att patienten utvecklar opiatmissbruk.
• Patienter med alkoholutlöst kronisk pankreatit och fortsatt alkoholkonsumtion har en sjuårsöverlevnad på 50 %.³⁷
• Pankreascancer utvecklas hos 4 % av patienterna efter 20 år men förklaringen kan också tillskrivas en hög konsumtion av alkohol och tobak.³⁸

Uppföljning

• Uppföljningsbehovet beror på grad av symtom och näringsbrist.
• Kontroller hos allmänläkaren:
  • Patienterna kan ofta följas av en allmänläkare
  • Patienter med svåra symtom, ohanterlig näringsbrist, eller där man tror att endoskopisk eller kirurgiskt ingrepp kan vara till hjälp bör remitteras till specialiserad mottagning med möjlighet till tvärprofessionell diskussion/behandling
• Vid uppföljning:³⁰
  • Efterhör patientens aktuella besvär
  • Inventera rökvanor, alkoholkonsumtion och analgetikabruk
  • Kontrollera vikt
  • Smärtan bör mätas utifrån intensitet, mönster och påverkan på dagliga
    aktiviteter
  • Symtom talande för maldigestion bör specifikt efterfrågas hos såväl patienter med
    som utan känd exokrin pankreasinsufficiens, och terapi med pankreasenzymsubstitution bör
    inledas eller justeras vid behov
  • Endokrin pankreasfunktion utvärderas
  • I samband med återbesök rekommenderas kontroll av basala blodprover i syfte att detektera
    tecken till malnutrition och lokala komplikationer
• F-elastas-1:
  • Patienter med kronisk pankreatit utan påvisad exokrin pankreassvikt bör screenas årligen med F-elastas-1
• Vid exokrin pankreassvikt:
  • Patienter med pankreasenzymsubstitution följs avseende vikt, BMI, närvaro av steatorré, bentäthetsmätning och D-vitamin
  • Vid terapisvikt/ökande behov av pankreasenzymer kan fekalt fett eller 13C-triglycerid-test mätas
• Vid endokrin pankreassvikt:
  • Patienter som inte har diabetes bör mäta HbA1c minst en gång per år, vid prediabetes minst 2 gånger per år
  • Vid etablerad diabetes sekundärt till kronisk pankreatit ses samma förekomst av vaskulära komplikationer (retinopati, nefropati och neuropati) som vid annan diabetes. Dessa patienter ska följas upp som vanliga diabetespatienter med tanke på utveckling av komplikationer
• Osteoporosrisk:
  • Patienter med kronisk pankreatit kan utveckla vitamin D-brist till följd av exokrin pankreassvikt, men även på grund av andra faktorer, såsom till exempel undernäring till följd av smärta.
  • Vitamin D-brist är vanligt hos patienter med kronisk pankreatit, men nivåerna verkar inte skilja sig från friska kontroller.³⁹
  • Hos malnutrierade patienter med kronisk pankreatit kan man överväga mätning av D-vitamin och även bentäthet:
    • Vid låga nivåer av D-vitamin kan man ge tillskott av D-vitamin, även om det vetenskapliga stödet för nyttan av sådan behandling i denna grupp patienter är begränsat
  • Vid osteoporos rekommenderas remiss till endokrinolog. Den ökade risken för osteoporosfrakturer hos patienter med kronisk pankreatit orsakas förmodligen inte enbart av D-vitaminbrist.⁴⁰

Patientinformation

Skriftlig patientinformation

• Information om kronisk pankreatit
• Information om alkoholism